KR20080114771A - 카복실산 클로라이드 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 카복실산 화합물을 화학식 II의 우레아 화합물의 존재하에 산 클로라이드화제와 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 III의 카복실산 클로라이드 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 당해 방법은 높은 반응 속도에서 고순도 또는 고수율로 카복실산 클로라이드 화합물을 제조할 수 있다. 당해 방법으로 제조된 카복실산 클로라이드 화합물은 당뇨병 치료약으로서 사용되는 D-페닐알라닌 유도체의 제조를 위한 중간체로서 유용하다.
화학식 I
Figure 112008068151665-PCT00019
화학식 II
Figure 112008068151665-PCT00020
화학식 III
Figure 112008068151665-PCT00021
위의 화학식 I, II 및 III에서,
환 A는 사이클로헥산 환 또는 벤젠 환이고,
R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이고,
R2 내지 R6은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹이고, R5와 R6은 서로 결합할 수도 있으며 이 경우 -R5-R6-은 에틸렌 그룹 등이다
카복실산 클로라이드, 트랜스-4-이소프로필사이클로헥산카보닐 클로라이드, ICCC

Description

카복실산 클로라이드 화합물의 제조방법 {Process for production of carboxylic acid chloride compound}
본 발명은 혈당 강하 작용을 갖고 당뇨병 치료약으로서 사용되는 D-페닐알라닌 유도체의 제조를 위한 중간체로서 유용한 카복실산 클로라이드 화합물의 제조방법, 및 당해 카복실산 클로라이드 화합물을 사용한 D-페닐알라닌 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐)-D-페닐알라닌(나테글리니드)을 포함하는 D-페닐알라닌 유도체가 혈당 강하 작용을 갖고 당뇨병 치료약으로서 유용한 것은 이미 특허문헌 1에 기재되어 있다.
또한, 특허문헌 2에는, 트랜스-4-이소프로필사이클로헥산카보닐 클로라이드(이하, ICCC)와 페닐알라닌(Phe)을 반응시키는 쇼텐 바우만(Schotten-Baumann)법을 포함하는, 페닐알라닌 유도체의 합성방법이 개시되어 있으며, 나테글리니드는 다음과 같이 합성할 수 있다.
Figure 112008068151665-PCT00001
즉, ICCC을 포함하는 카복실산 클로라이드는 당뇨병 치료약으로서 유용한 D-페닐알라닌 유도체의 제조 중간체로서 유용하다.
상기 나테글리니드의 합성 원료로서 사용되고 있는 트랜스-4-이소프로필사이클로헥산카보닐 클로라이드(ICCC)의 합성방법은 여러가지 알려져 있지만, 특허문헌 3에는 대응하는 카복실산인 트랜스-4-이소프로필사이클로헥산카복실산(이하, ICC)에 대해 오염화인 및 삼염화인 등과 같은 인염화물 또는 티오닐 클로라이드를 작용시키는 하기에 제시하는 방법을 들 수 있다.
Figure 112008068151665-PCT00002
그러나, 보다 우수한, 예를 들면 반응 속도가 빠르고, 생산물의 순도가 높거나 수율이 높은, ICCC를 포함하는 카복실산 클로라이드 화합물의 제조방법이 여전히 요망되고 있다.
특허문헌 1: 일본 특허공보 제(평)4-15221호
특허문헌 2: 국제 공개공보 제WO 02/32853호
특허문헌 3: 일본 공개특허공보 제(평)7-17899호
본 발명은 높은 반응 속도에서 고순도 또는 고수율로 카복실산 클로라이드 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 카복실산 클로라이드 화합물의 제조방법을 거치는, 나테글리니드 등의 D-페닐알라닌 유도체의 효율적인 제조방법을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해서 예의 연구한 결과, 티오닐 클로라이드 등의 산 클로라이드화제와 카복실산 화합물의 반응을 특정한 우레아 구조를 갖는 화합물의 존재하에 수행하면, 당해 우레아 구조를 갖는 화합물이 산 클로라이드화의 촉매로서 작용하여, 상기 과제를 해결할 수 있다는 지견에 기초하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 화학식 I의 카복실산 화합물을 화학식 II의 우레아 화합물의 존재하에 산 클로라이드화제와 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 III의 카복실산 클로라이드 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure 112008068151665-PCT00003
Figure 112008068151665-PCT00004
Figure 112008068151665-PCT00005
위의 화학식 I, II 및 III에서,
환 A는 사이클로헥산 환 또는 벤젠 환이고,
R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이고,
R2, R3, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹이고, R5와 R6은 결합할 수 있으며, 이 경우 -R5-R6-은 에틸렌 그룹, 트리메틸렌 그룹 또는 테트라메틸렌 그룹이다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의해, 화학식 III의 카복실산 클로라이드 화합물을 제조한 후, 여기에 화학식 IV의 D-페닐알라닌 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 V의 D-페닐알라닌 유도체의 제조방법을 제공한다.
화학식 III
Figure 112008068151665-PCT00006
Figure 112008068151665-PCT00007
Figure 112008068151665-PCT00008
위의 화학식 III, IV 및 V에서,
환 A는 사이클로헥산 환 또는 벤젠 환이고,
R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이고,
R4는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이다.
본 발명에 의해, 특정한 우레아 화합물을 사용함으로써 반응이 급속하에 진행되기 때문에, 목적물인 산 클로라이드 화합물을 빠르게 수득할 수 있다.
또한, 본 발명의 바람직한 양태에 의하면, 카복실산 화합물이 고체인 경우에도, 반응 개시 후 빠르게 액상이 되어 교반 조작 등이 용이해지므로 반응을 제어하기 쉽다는 이점이 있다. 또한, 산 클로라이드화제로서 티오닐 클로라이드를 사용하는 경우, 사용량을 소량으로 억제할 수 있어, 경제적이면서도 환경에도 양호한 동시에, 티오닐 클로라이드 증류 제거의 부하가 작은 이점이 있다. 또한, 본 발명에 의해 수득되는 산 클로라이드 화합물은 기하이성체 등의 불순물도 적다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
본 발명에서 사되는 화학식 I의 카복실산 화합물에서, 식 중, 환 A는 사이클로헥산 환 또는 벤젠 환이지만, 사이클로헥산 환이 바람직하다. R1은 직쇄 또는 측쇄 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 바람직하게는 탄소수 2 내지 5의 알킬 그룹, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 5의 측쇄 알킬 그룹, 가장 바람직하게는 이소프로필 그룹이다. R1은, 카복실 그룹에 대해, o-, m- 또는 p-위치 중의 어떤 것이라도 가능하지만, p-위치인 것이 바람직하다. 화학식 I의 카복실산 화합물로서 가장 바람직하게는 트랜스-4-이소프로필-사이클로헥산카복실산이다.
본 발명에서 화학식 I의 카복실산 화합물의 티오닐 클로라이드 등의 산 클로 라이드화제와의 반응에서, 촉매로서 화학식 II의 우레아 화합물을 사용함을 특징으로 한다. 화학식 II의 우레아 화합물로는 우레아 자체, 디알킬우레아나 트리알킬우레아, 테트라알킬우레아 등이 포함되며, 테트라알킬우레아가 바람직하다. 특히, 화학식 II에서, R2, R3, R5 및 R6이 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹이고, R5와 R6은 결합할 수도 있고, 이 경우 -R5-R6-은 에틸렌 그룹, 트리메틸렌 그룹, 테트라메틸렌 그룹인 것이 바람직하다. 특히, 화학식 II에서, R5와 R6이 결합하여 -R5-R6-이 에틸렌 그룹인 1,3-디알킬-2-이미다졸리디논이 바람직하고, R2 및 R3이 모두 메틸 그룹인 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI)을 사용하는 것 또한 바람직하다. DMI는 강산에서 비교적 안정하고, 열안정성도 있고, 분해물을 생성하기 힘들기 때문에, 촉매 활성 측면 뿐만 아니라 불순물 관리 측면에서도 바람직하다. 또한, 화학식 II에서, R2 및 R3이 모두 수소 원자 또는 메틸 그룹이고 R5와 R6이 모두 수소 원자이거나, R2, R3, R5 및 R6이 모두 메틸 그룹일 수 있다.
본 발명에 사용되는 산 클로라이드화제로는 티오닐 클로라이드와 옥사릴클로라이드, 포스겐, 오염화인, 삼염화인, 염화포스포릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 산 클로라이드화제를 들 수 있고, 바람직하게는 티오닐 클로라이드이다.
산 클로라이드화제가 티오닐 클로라이드인 경우, 화학식 I의 카복실산 화합 물 1mol에 대해, 티오닐 클로라이드를 공업적으로는 0.8 내지 5mol 사용하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 2mol, 가장 바람직하게는 1 내지 1.2mol 사용하는 것이 바람직하다. 화학식 II의 우레아 화합물은 촉매량으로 사용하는 것이 바람직하고, 예를 들면, 화학식 I의 카복실산 화합물 100중량부당 바람직하게는 0.001 내지 5중량부 정도, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 3중량부, 가장 바람직하게는 0.01 내지 1중량부를 사용한다. 단, 더욱 많은 양으로 사용하여 용매로서도 사용할 수도 있다.
상기 산 클로라이드화는 무용매로 하는 것이 바람직하지만 용매를 사용할 수도 있다. 반응은 실온 내지 80℃ 정도의 온도에서 수행하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 30 내지 60℃이다. 또한, 반응은 대기압하에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응 종료 후, 감압하여 반응액 중에 용존하는 이산화황이나 염소가스 등의 산성 가스를 증류 제거하는 것이 바람직하고, 미반응의 티오닐 클로라이드를 증류 제거하는 것 또한 바람직하다.
산 클로라이드화제가 옥사릴클로라이드나 포스겐, 오염화인, 삼염화인, 염화포스포릴 등의 경우도, 필요한 경우 당업자에게 용이한 변경과 함께, 티오닐 클로라이드의 경우와 동일하게 하여 본 발명에 사용될 수 있다.
본 발명에서, 화학식 III의 카복실산 클로라이드 화합물로서 가장 바람직하게는 트랜스-4-이소프로필-사이클로헥산카보닐 클로라이드이다.
상기 제조방법에 의해 화학식 III의 카복실산 클로라이드 화합물을 제조한 후 변환을 실시함으로써, 화학식 V의 D-페닐알라닌 유도체를 제조할 수 있다. 더 욱 구체적으로는, 상기 제조방법에 의해 ICCC를 제조한 후 변환을 실시함으로써 나테글리니드를 제조할 수 있다.
본 발명에서는 상기 제조방법에 의해, 화학식 III의 카복실산 클로라이드 화합물을 제조한 후, 쇼텐 바우만 반응을 사용하여, 화학식 IV의 D-페닐알라닌 화합물을 반응시키고, 화학식 V의 D-페닐알라닌 유도체를 제조한다. 화학식 IV에서, R4는 수소 원자인 것이 바람직하다. 화학식 V의 D-페닐알라닌 유도체로서 가장 바람직하게는, 나테글리니드이다.
상기 반응은, 특허문헌 2에 기재된 조건에 따라서 수행하는 것이 바람직하다. 특허문헌 2의 기재 내용은 본 명세서의 기재에 포함되는 것으로 한다.
구체적으로는, 화학식 III의 산 클로라이드 화합물과 화학식 IV의 페닐알라닌 화합물을, 유기 용매와 물의 혼합 용매 중에서 수산화칼륨을 사용하여 알칼리 조건을 유지하면서 반응시키는 것이 바람직하고, 당해 혼합 용매의 pH를 12.5 이상, 더욱 바람직하게는 pH 13.5 이상의 알칼리 조건을 유지하면서 반응시킬 수도 있다. 단, pH가 14를 초과하면 반응액이 착색하는 일이 있으므로, 착색을 피하고 싶은 경우는 주의할 필요가 있다. pH를 조정할 때, 상기 범위를 벗어나는 경우도 있을 수 있지만, 일시적이라면 특히 악영향을 주지 않기 때문에 문제는 없다. 또한, 여기서의 pH의 값은 유리 전극을 사용한 pH계의 지시치로 나타낸다. 수산화칼륨 수용액의 농도는 특히 한정되지 않지만, 통상적으로 2 내지 50중량%, 바람직하게는 5 내지 25중량%이다.
유기 용매로서는 물과 혼화하는 것이 사용되고, 구체적으로는, 아세톤, 메틸 에틸케톤, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등을 들 수 있지만, 아세톤이 가장 바람직하다.
유기 용매와 물의 혼합 비율은, 사용하는 산 클로라이드에 따라 상이하여 일률적으로 규정할 수 없지만, 10:90 내지 80:20, 바람직하게는 15:85 내지 40:60이다.
반응의 온도 및 농도에 대해서도, 사용하는 산 클로라이드, 반응 용매에 따라서 상이하기 때문에 일률적으로 규정할 수는 없지만, 반응 온도는 통상적으로 15 내지 25℃, 바람직하게는 0 내지 15℃이고, 반응 농도는 통상적으로 1 내지 20중량%, 바람직하게는 2 내지 10중량%이다. 여기서 수율, 조작성 및 생산성 등의 관점에서 적절한 조건을 결정할 수 있다.
반응 방법으로서는, 예를 들면, 페닐알라닌 화합물을 거의 등몰량의 수산화칼륨 수용액을 사용하여 물에 용해시키고, 유기 용매를 첨가 후, 또한 수산화칼륨 수용액을 더하여 pH를 조절하고, 교반 하에 산 클로라이드 화합물을 적하하는 방법을 채용할 수 있다. 적하 시간은 15분 내지 2시간 정도가 바람직하다. 여기서 반응에 사용한, 페닐알라닌 화합물과 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드 등의 산 클로라이드 화합물의 몰 비는, 0.5:1 내지 2:1, 바람직하게는 0.9:1 내지 1.5:1이 양호하다. 페닐알라닌 화합물과 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드 등의 산 클로라이드 화합물의 반응에 있어서는 농도는, 각각이 상기 비율내에 존재하는 경우, 페닐알라닌 화합물 농도로 환산하면, 2중량% 내지 15중량%가 바람직하다. 생성된 아실페닐알라닌 유도체는, 반응액을 염산 등에서 산 성으로 함으로써 결정을 석출시키고, 이를 여과하여 취득하고 물로 세척하여 수득할 수 있다.
이러한 제조방법에 의하면, 공업적으로 우위인 반응인 쇼텐 바우만 반응을 사용하여, 고순도의 나테글리니드 등의 D-페닐알라닌 유도체를 간편하게 제조하는 것이 가능하다.
또한, 화학식 III의 카복실산 클로라이드 화합물을 제조한 후 변환을 실시함으로써, R4가 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹 또는 벤질 그룹인 화학식 V의 D-페닐알라닌 유도체를 수득하는 경우, 또한 탈에스테르화 반응을 수행함으로써 화학식 V-2의 D-페닐알라닌 유도체를 수득할 수 있다.
[화학식 V-2]
Figure 112008068151665-PCT00009
위의 화학식 V-2에서,
환 A는 사이클로헥산 환 또는 벤젠 환이고,
R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다.
여기서 탈에스테르화 반응으로서는, 필요에 따라 산 또는 알칼리 등의 존재하에 수행하는 가수분해를 들 수 있고, R4가 벤질 그룹인 경우, 또한 접촉 수소화 반응을 들 수 있다.
다음의 실시예에 따라 본 발명을 설명한다.
실시예 1 (DMI 2중량% 사용)
트랜스-4-이소프로필사이클로헥산카복실산(ICC) 30g(176mmol)에 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI) 0.61g(2%)을 가하고, 40℃에서 염화티오닐 21.6g(182mmol, 1.03당량)을 3시간 적하하였다(적하 종료시의 ICC는 1.1% 잔류). 적하 후, 30kPa, 40℃에서 용존하는 산성 가스(이산화유황 및 염화수소)를 감압 증류 제거하면서, 반응을 1시간 계속하였다(ICC는 0.4%, 염화티오닐은 0.49중량% 잔류). 또한, 5kPa, 40℃에서 염화티오닐의 증류 제거를 3시간 동안 수행함으로써, 농축 잔사로서 트랜스-4-이소프로필사이클로헥산카보닐 클로라이드(ICCC)를 33.6g(함량 96.8중량%) 수득하였다. 당해 ICCC에 잔류하는 ICC는 0.3%이고, 염화티오닐은 0.01중량% 미만이 되었다.
실시예 2 (DMI O.05중량% 사용)
ICC 30g(176mmol)에 DMI 0.014g(0.05중량%)를 가하고, 40℃에서 염화티오닐 21.6g(182mmol, 1.03당량)을 3시간 적하하였다(적하 종료시의 ICC는 5.1% 잔류). 적하 후, 30kPa, 40℃에서 용존하는 산성 가스를 감압 증류 제거하면서, 반응을 1시간 계속하였다(ICC는 1.5%, 염화티오닐은 0.33중량% 잔류). 또한, 5kPa, 40℃에서 염화티오닐의 증류 제거를 3시간 동안 수행함으로써, 농축 잔사로서 ICCC를 32.9g(함량 98.5중량%) 수득하였다. 당해 ICCC에 잔류하는 ICC는 1.3%이고, 염화티오닐은 0.13중량%이었다.
비교예 1 (DMI 사용하지 않음)
ICC 30g(176mmol)에 40℃에서, 염화티오닐 21.6g(182mmol, 1.03당량)을 3시 간 적하하였다(적하 종료시의 ICC는 31.7% 잔류). 적하 후, 30kPa, 40℃에서 용존하는 산성 가스를 감압 증류 제거하면서, 반응을 1시간 계속하였다(ICC는 18.9% 잔류). 또한, 5kPa, 40℃에서 염화티오닐의 증류 제거를 3시간 동안 수행하고, ICCC를 포함하는 농축 잔사를 32.6g 수득하였다(함량88.3%). 당해 농축 잔사에 잔류하는 ICC는 12.1%이고, 염화티오닐은 0.39중량%이다.
실시예 1의 결과와 비교예 1의 결과를 비교함으로써, DMI를 사용하지 않은 경우(비교예 1)와, DMI를 사용한 경우(실시예 1)의 염화티오닐량으로서는 반응의 진행이 도중에서 정지함을 알 수 있다.
비교예 2 (DMI 사용하지 않음, 염화티오닐 1.5당량)
ICC 30g(176mmol)에 40℃에서, 염화티오닐 31.5g(265mmol, 1.5당량)을 3시간 적하하였다(적하 종료시의 ICC는 15.0% 잔류). 적하 후, 30kPa, 40℃에서 용존하는 산성 가스를 감압 증류 제거하면서, 반응을 4시간 계속하였다(ICC는 1시간으로 3.9%, 4시간으로 1.6% 잔류). 다음에, 5kPa, 40℃에서 염화티오닐의 증류 제거를 3시간 동안 수행하였다. 당해 시점에서 ICCC를 포함하는 잔사에 잔류하는 ICC는 1.6%이고, 염화티오닐은 9.7중량%이었다.
이상의 사실로부터, 염화티오닐을 1.5당량 사용함으로써, 남은 ICC는 2.0%이하가 되어 사용 가능 레벨이 되지만, 염화티오닐의 잔류량이 9.7중량%로 많고, 사용 가능한 0.2중량%이하로는, DMI를 사용한 경우에도 동일 조건에서는 도달하지 않음을 알 수 있었다.
그래서, 또한 5kPa, 40℃에서 7시간 동안 염화티오닐을 증류 제거하여, ICCC 를 포함하는 농축 잔사를 33.4g 수득하였지만, 이 ICCC에 잔류하는 ICC는 1.4%이고, 염화티오닐은 2.0중량%이었다. 요컨대, DMI를 사용하지 않은 경우에는, 3배의 시간을 들여 염화티오닐을 증류 제거하더라도, 요구되는 품질(0.2중량%이하)에 도달하지 않음을 알 수 있다.
또한, 상기 실시예 및 비교예에서 각 성분의 함유율은 다음과 같이 수득하였다.
(1) 반응액 또는 농축 잔사 중의 ICC:
반응액 또는 농축 잔사를 전처리함으로써, 함유되는 ICCC를 대응하는 ICC 메틸에스테르에 유도체화하였다. 당해 전처리한 검체를 HPLC로 분석하였다(UV 210nm에서 검출). ICC의 함유율(ICC/ICCC%)을 검출된 ICC의 면적을 ICC 메틸에스테르의 면적으로 나눔으로써 수득하였다.
(2) 반응액 또는 농축 잔사 중의 염화티오닐:
반응액 또는 농축 잔사를 전처리함으로써, 함유되는 염화티오닐을 아황산디에틸에 유도체화하였다. 당해 전처리한 검체를 GC로 분석하였다. 염화티오닐의 함량(중량%)은 표준품을 사용하여 검출된 아황산디에틸을 정량함으로써 수득하였다.
(3) 농축 잔사 중의 ICCC:
농축 잔사를 전처리에서 이소부틸아민과 반응시킴으로써, ICCC는 대응하는 아미드에 유도체화하여, 이 전처리한 검체를 HPLC로 분석하였다(UV, 210nm에서 검출). ICCC의 함량(중량%)은 검출된 상기 아미드를 표준품을 사용하여 정량함으로 써 수득하였다.
실시예 1 및 2, 비교예 1 및 2의 결과를 정리하여 표 1에 제시한다.
Figure 112008068151665-PCT00010
ICCC의 품질로서, ICC는 2.0%이하, 염화티오닐은 0.2중량%이하가 요구되지만, DMI를 사용하지 않고 반응을 수행한 경우, 1.03eq의 SOCl2를 사용한 것으로는 ICC가 남아 버리고, 한편, SOCl2의 양을 늘리면 염화티오닐의 잔존량이 많아져 버려, 신속하게, 소망의 품질의 ICCC를 수득할 수 없는 것이 표 1에 제시되는 결과로부터 알 수 있다.
실시예 3 (1,1,3,3-테트라메틸우레아 0.05%)
ICC 30g(176mmol)에 1,1,3,3-테트라메틸우레아 0.015g(0.05%)을 가하고, 40℃에서 염화티오닐 21.6g(182mmol, 1.03당량)을 3시간 적하하였다(적하 종료시의 ICC는 7.8% 잔류). 적하 후, 30kPa, 40℃에서 용존하는 산성 가스를 감압 증류 제거하면서, 반응을 1시간 계속하였다(ICC는 2.1%). 또한, 5kPa, 40℃에서 염화티오닐의 증류 제거를 3시간 동안 수행함으로써, 농축 잔사로서 ICCC를 32.4g 수득하였다. 당해 ICCC에 잔류하는 ICC는 2.0%이었다.
실시예 4 (1,3-디메틸우레아 0.05%)
ICC 30g(176mmol)에 DMI 0.016g(0.05%)를 가하고, 40℃에서 염화티오닐 21.6g(182mmol, 1.03당량)을 3시간 적하하였다(적하 종료시의 ICC는 10.4% 잔류). 적하 후, 30kPa, 40℃에서 용존하는 산성 가스를 감압 증류 제거하면서, 반응을 1시간 계속하였다(ICC는 3.9%). 또한 ,5kPa, 40℃에서 염화티오닐의 증류 제거를 3시간 동안 수행함으로써, 농축 잔사로서 ICCC를 30.6g 수득하였다. 당해 ICCC에 잔류하는 ICC는 4.7%이었다.
실시예 5 (우레아 0.05%)
ICC 30g(176mmol)에 DMI 0.016g(0.05%)를 가하고, 40℃에서 염화티오닐 21.6g(182mmol, 1.03당량)을 3시간 적하하였다(적하 종료시의 ICC는 16.3% 잔류). 적하 후, 30kPa, 40℃에서 용존하는 산성 가스를 감압 증류 제거하면서, 반응을 1시간 계속하였다(ICC는 7.1%). 또한, 5kPa, 40℃에서 염화티오닐의 증류 제거를 3시간 동안 수행함으로써, 농축 잔사로서 ICCC를 31.7g 수득하였다. 당해 ICCC에 잔류하는 ICC는 6.6%이고, 염화티오닐은 0.01중량% 미만이었다.
실시예 3 내지 5의 결과를 정리하여 표 2에 제시한다.
Figure 112008068151665-PCT00011
특정한 우레아 화합물을 사용함으로써 신속히 ICCC를 수득할 수 있는 것이, 표 1중의 비교예 1과 비교함으로써, 표 2의 결과로부터 알 수 있다.
실시예 6
나테글리니드의 제조
D-페닐알라닌 19.3g에 물 143ml와 10% 수산화칼륨 수용액 77ml를 가하여 용해하고, 여기에 아세톤 82ml를 가하여 약 10℃로 냉각하였다. 여기에 실시예 2에 기재된 방법과 동일하게 하여 수득하는 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드 20.0g(순도 약 99%)을 적하하고, 동시에 10% 수산화칼륨 수용액으로 pH를 13.5 내지 14.0으로 조정하면서 반응을 수행하여, 목적 화합물(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐-D-페닐알라닌)을 수득하였다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 카복실산 화합물을 화학식 II의 우레아 화합물의 존재하에 산 클로라이드화제와 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 III의 카복실산 클로라이드 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112008068151665-PCT00012
    화학식 II
    Figure 112008068151665-PCT00013
    화학식 III
    Figure 112008068151665-PCT00014
    위의 화학식 I, II 및 III에서,
    환 A는 사이클로헥산 환 또는 벤젠 환이고,
    R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이고,
    R2, R3, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹이고, R5와 R6은 결합할 수 있고, 이 경우 -R5-R6-은 에틸렌 그룹, 트리메틸렌 그룹 또는 테트라메틸렌 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 우레아 화합물이 테트라알킬우레아이고, 화학식 II에서 R2, R3, R5 및 R6이 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹인, 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 II에서, R2 및 R3이 둘 다 메틸 그룹이고, R5와 R6이 결합하며 이러한 -R5-R6-이 에틸렌 그룹인, 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항 있어서, 화학식 I의 카복실산 화합물 1mol에 대해 산 클로라이드화제를 0.8 내지 5mol 사용하고, 화학식 II의 우레아 화합물을 촉매량으로 사용하는, 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항 있어서, 반응을 무용매로 실온 내지 80℃에서 수행하는, 제조방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항 있어서, 산 클로라이드화제가 티오닐 클로라이드인, 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 III의 카복실산 클로라이드 화합물을 제조한 후, 여기에, 화학식 IV의 D-페닐알라닌 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 V의 D-페닐알라닌 유도체의 제조방법.
    화학식 III
    Figure 112008068151665-PCT00015
    화학식 IV
    Figure 112008068151665-PCT00016
    화학식 V
    Figure 112008068151665-PCT00017
    위의 화학식 III, IV 및 V에서,
    환 A는 사이클로헥산 환 또는 벤젠 환이고,
    R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이고,
    R4는 수소 원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이다.
  8. 제7항에 있어서, R4가 수소 원자인, 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, R4가 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹 또는 벤질 그룹인 화학식 V의 D-페닐알라닌 유도체에 탈에스테르화 반응을 수행함을 특징으로 하는, 화학식 V-2의 D-페닐알라닌 유도체의 제조방법.
    화학식 V-2
    Figure 112008068151665-PCT00018
    위의 화학식 V-2에서,
    환 A는 사이클로헥산 환 또는 벤젠 환이고,
    R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항 있어서, 환 A가 사이클로헥산 환인, 제조방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항 있어서, R1이 탄소수 3 내지 5의 측쇄 알킬 그룹인, 제조방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항 있어서, 화학식 I의 카복실산 화합물이 트랜스-4-이소프로필-사이클로헥산카복실산인, 제조방법.
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