PT1334963E

PT1334963E - Processo para a produção de cristais de nateglinida

Info

Publication number: PT1334963E
Application number: PT01974875T
Authority: PT
Inventors: Daisuke Takahashi; Seiichi Nishi; Satoji Takahashi
Original assignee: Ajinomoto Kk
Priority date: 2000-10-18
Filing date: 2001-10-16
Publication date: 2007-09-20
Also published as: US7459582B2; TWI251588B; BR0114729A; EP1334963A4; CY1106837T1; DK1334963T3; US20090076301A1; US20070167523A1; JPWO2002032854A1; CN1232502C; KR100819358B1; US7208622B2; MXPA03003484A; AU2001294265A1; EP1334963A1; CN1769263A; WO2002032854A1; CA2425538A1; RU2273629C2; CN1481356A

Description

ΕΡ 1 334 963/ΡΤ DESCRIÇÃO "Processo para a produção de cristais de nateglinida"

Antecedentes do invento 0 presente invento refere-se a processos para a produção de N-(trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonil)-D-fenilalanina (o seu nome genérico é nateglinida e será daqui em diante referida como nateglinida), que é útil como agente terapêutico para a diabetes. Mais especificamente, refere-se a processos industrialmente benéficos para a cristalização de nateglinida.

Sabe-se que a nateglinida é útil como agente terapêutico para a diabetes porque reduz eficazmente a glucose do sangue por administração oral (Publicação de Patente Japonesa N.° Hei 4-15221) .

Também é sabido que a nateglinida possui polimorfos de cristal e entre eles os cristais tipo-H são úteis (Patente Japonesa N.° 2508949).

Por outro lado, para sintetizar nateglinida, quando cloreto de trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonilo e D-fenil-alanina reagiram num solvente misto de solvente de cetona e água, e cristais de nateglinida tipo-H foram precipitados a partir da mistura reaccional de acordo com o processo descrito na Patente Japonesa N.° 2508949, os cristais sintetizados eram pequenos e demorou muito tempo a completar a separação por filtração quando foi utilizado o dispositivo de filtração disponível à escala industrial. Como tal, verificou-se que o processo anterior não era prático.

Divulgação do invento

Um objecto do presente invento é proporcionar processos para precipitar cristais de nateglinida que são separáveis industrialmente, utilizando uma mistura reaccional que contém nateglinida obtida por reacção de cloreto de trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonilo com D-fenilalanina. A fim de resolver os problemas anteriormente descritos, 2 ΕΡ 1 334 963/ΡΤ os inventores realizaram muitos estudos e verificaram que os cristais que podem ser removidos por filtração à escala industrial podem ser separados utilizando um solvente misto de solvente de cetona e água como solvente reaccional e neutralizando a mistura reaccional, e depois seleccionando uma gama de temperatura de cristalização e/ou a razão de mistura de solvente de cetona e água. 0 presente invento foi completado com base nesta constatação.

Nomeadamente, o presente invento proporciona processos para a produção de cristais de nateglinida, que compreendem os passos de adição de um ácido(s) a uma mistura reaccional que contém nateglinida para o tornar acidica, sendo a mistura reaccional obtida por reacção de cloreto de trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonilo com D-fenilalanina num solvente misto de solvente de cetona e água na presença de um álcali; e ajustando depois a temperatura da mistura a 58°C a 72°C e a concentração de solvente de cetona a mais de 8% em peso e menos de 22% em peso para conduzir à precipitação de cristais de nateglinida. 0 presente invento também proporciona os cristais de nateglinida obtidos através do processo de produção anteriormente descrito.

Melhor modo para realizar o invento A mistura reaccional contendo nateglinida, que é um objecto da operação de cristalização do presente invento, é preparada do seguinte modo. Primeiro, dissolve-se a D-fenilalanina numa solução aquosa de álcali tal como hidróxido de potássio, e junta-se um solvente de cetona(s). Depois, o cloreto de trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonilo é gradualmente adicionado para conduzir uma reacção de Schotten-Baumann. Após a reacção estar completada, a mistura reaccional é tornada acidica por adição de um ácido(s). A D-fenilalanina utilizada na reacção é obtida através do seguinte processo. Primeiro, DL-fenilalanina obtida pelo processo sintético é, por exemplo, acetilada para sintetizar N-acetil-DL-fenilalanina. Depois, a N-acetil-DL-fenilalanina é sujeita a decomposição enzimática por acilase para obter 3 ΕΡ 1 334 963/ΡΤ N-acetil-D-fenilalanina não reagida. Além disso, a N-acetil-D-fenilalanina não reagida é hidrolisada sinteticamente para se obter a D-fenilalanina. Também pode ser obtida pelo mesmo processo tal como descrito anteriormente, excepto gue a L-fenilalanina obtida por fermentação é racemizada para sintetizar DL-fenilalanina. 0 cloreto de trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonilo utilizado na reacção é obtido por reacção de ácido trans-4-isopropilciclo-hexanocarboxílico, que é um ácido carboxilico correspondente a, por exemplo, cloreto de fósforo (Publicação de Patente Japonesa não examinada N.° Hei 7-17899). Pode também ser obtida através de um processo ordinário para síntese de um cloreto ácido a partir de um ácido carboxilico, tal como a reacção com cloreto de tionilo. A razão molar das substâncias da reacção, isto é, de D-fenilalanina para cloreto de trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonilo na anteriormente descrita reacção de Schotten-Baumann é preferivelmente de 0.5:1 a 2:1 e mais preferivelmente de 0.9:1 a 1.5:1. A concentração de D-fenilalanina e cloreto de trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonilo na reacção é preferivelmente de 2% em peso a 15% em peso em termos da concentração de D-fenilalanina, se a razão molar de cada substância está dentro da gama anterior. A temperatura reaccional é preferivelmente de 20°C ou menos, de modo a evitar a reacção secundária e mais preferivelmente de 15°C ou menos.

Um álcali é preferivelmente hidróxido de potássio, mas também podem ser utilizados metais alcalinos tais como hidróxido de sódio ou outras substâncias alcalinas. Em especial, é preferível que o pH da mistura na reacção seja mantido entre 10 e 13,9. Podem ser adicionados químicos alcalinos à mistura reaccional de modo que o pH possa ser mantido dentro da gama anteriormente referida.

Acetona, metiletilcetona e similares podem ser utilizados como solvente de cetona utilizado na anteriormente descrita reacção de Schotten-Baumann e operação de cristalização da mistura reaccional. O solvente na reacção e 4 ΕΡ 1 334 963/ΡΤ na cristalização deveriam ser o mesmo, porque o solvente é recolhido após cristalização e separação. Como tal, a acetona é a mais preferida face ao seu rendimento na reacção e processamento.

Além disso, a razão de água para solvente de cetona (razão ponderai) deveria ser de 10:1 a 0.5:1 e preferivelmente de 6:1 a 1:1 em relação ao seu rendimento. O solvente de cetona(s) na presente reacção é habitualmente essencial para o prosseguimento da reacção. Contudo, uma grande quantidade de acetona na reacção provoca uma elevada proporção de subproduto. Como tal, é preferível que a quantidade do solvente de cetona na reacção seja relativamente pequena.

Os cristais de nateglinida pretendidos podem ser obtidos por cristalização da mistura reaccional que é tornada acídica pela adição de ácidos antes da completação da reacção de Schotten-Baumann anteriormente descrita. Os ácidos que se adicionam à mistura reaccional são quaisquer dos que tornam a mistura reaccional acídica. Podem ser utilizados ácido clorídrico, ácido sulfúrico e similares, sendo preferido o ácido clorídrico. O pH da mistura de cristalização deveria ser acídico e preferivelmente de 2 ou inferior e mais preferivelmente de 1,5 ou inferior. A concentração do solvente de cetona na mistura reaccional obtida necessita ser controlada para separar os pretendidos cristais do presente invento, isto é, os cristais facilmente filtráveis. Porque o ácido(s) é adicionado à mistura reaccional como descrito acima, o solvente de cetona normalmente necessita ser adicionado à mistura reaccional de modo a ajustar a mistura de cristalização à desejada concentração do solvente de cetona. Ambas as vias são aceitáveis, que o ácido(s) seja adicionado à mistura reaccional e que a mistura reaccional seja adicionada ao ácido(s). Além disso, ambos são aceitáveis, que o solvente de cetona seja adicionado após a mistura ter sido tornada acídica pelo ácido(s) e que o ácido(s) possa ser adicionado depois de ser adicionado o solvente de cetona.

Pelas razões anteriores, a razão de solvente de cetona para água na reacção é habitualmente mais baixa que a de todo 5

ΕΡ 1 334 963/PT ο solvente de cetona necessário na operação de cristalização do presente invento. Como tal, quando o presente invento é concretizado, a concentração do solvente de cetona é frequente e preferivelmente ajustada pela adição de mais solvente de cetona após a mistura reaccional ser neutralizada.

Os cristais são precipitados através da operação de cristalização em que a concentração do solvente de cetona é, se necessário, ajustada a mais de 8% em peso e menos de 22% em peso e preferivelmente de 12% em peso a 16% em peso, e a gama de temperaturas de cristalização é de 58°C a 72°C. Pode ser adicionado um cristal de semente depois da temperatura de cristalização ser ajustada ao valor de temperatura desejado. A cristalização pode ser conduzida sob agitação ou sob repouso. A cristalização sob agitação torna mais fáceis os procedimentos seguidos para a cristalização.

No presente invento, quando a concentração do solvente de cetona é superior a 8% em peso e inferior a 22% em peso, os cristais precipitados são facilmente filtrados e a filtração pode ser completada num curto tempo à escala industrial.

Além disso, quando a temperatura de cristalização é de 58°C a 72°C, os cristais separados são facilmente filtrados e a filtração pode ser completada num curto tempo à escala industrial. É muito preferido que a reacção seja conduzida de forma que a concentração do solvente de cetona na mistura reaccional seja de 10% em peso a 20% em peso e depois um solvente de cetona seja adicionado após neutralização da mistura reaccional de modo que a concentração do solvente de cetona na mistura seja de 12% em peso a 16% em peso. O período de tempo para cristalização (tempo de maturação do cristal) varia de 10 minutos a 24 horas, e preferivelmente de 30 minutos a cerca de 3 horas.

De acordo com a cristalização à temperatura e razão de solvente de cetona definidas pelo presente invento, os cristais são precipitados formando-se feixes de muitos 6 ΕΡ 1 334 963/ΡΤ cristais tipo agulha, assim como cristais convencionais. Contudo, os cristais do presente invento podem ser obtidos na forma de cristais mais crescidos, precipitados e facilmente filtráveis, possuindo um eixo maior médio (maior diâmetro médio) de 1 mm a 5 mm e um eixo menor médio (menor diâmetro médio) de 0,1 mm a 0,5 mm.

Os cristais formados podem ser precipitados a partir de águas-mães por uma centrifugadora ou similar para os isolar.

Os cristais obtidos no presente invento podem ser filtrados num curto tempo, em especial por um separador utilizado à escala industrial. Além disso, menor quantidade de águas-mães adere aos cristais após filtração e portanto podem ser obtidos eficientemente cristais de pureza elevada.

Os cristais de nateglinida obtidos através do processo anteriormente descrito podem ser recristalizados para os purificar adicionalmente de acordo com o processo, por exemplo, da Patente Japonesa N.° 2508949 em que são utilizados como ingrediente básico de produtos farmacêuticos.

Os seguintes Exemplos e Exemplos Comparativos irão ilustrar adicionalmente o presente invento, os quais de forma alguma limitam o invento.

Exemplo 1

Dissolveram-se 24,36 g de D-fenilalanina em 155 g de água e 93,9 g de solução aquosa de KOH a 10% em peso. Juntaram-se 70,4 g de acetona e depois 22,77 g de cloreto de trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonilo foram adicionados à solução em 1,5 horas. Entretanto, juntaram-se 71,8 g da solução aquosa de KOH a 10% em peso à mistura reaccional de modo a manter o pH da mistura entre 13,7 e 14,3 e a mistura reaccional foi arrefecida de modo a manter uma temperatura constante de 15°C ou inferior. Assim, foram obtidos 438,2 g de mistura reaccional acilada contendo nateglinida.

Juntaram-se 12,6 ml de água e 11,0 g de acetona a uma parte (202,5 g) da mistura reaccional acilada de modo a ajustar a concentração da mistura. Adicionou-se em 1,5 horas 7 ΕΡ 1 334 963/ΡΤ uma mistura de 12,0 g de solução aquosa de HC1 a 35% em peso e 60,2 g de água. A lama de cristalização obtida (concentração de acetona: 14,6% em peso) foi agitada a 66°C durante a noite. Assim que a lama precipitou, a agitação foi parada e os cristais precipitados foram separados e observados sob um microscópio. Os cristais foram obtidos na forma de feixes de cristais tipo agulha. A dimensão desses cristais em feixes era em média cerca de 0,2 mm de largura e cerca de 2 mm de comprimento. Quando se analisaram os cristais obtidos por um difractómetro de raios X em pó, foi identificada a existência de picos de difracção a 8,1°, 13,1°, 19,6° e 19,9° (2Θ) e como tal os cristais foram confirmados como cristais tipo-H.

Exemplo Comparativo 1 A mistura reaccional acilada obtida pelo mesmo procedimento do Exemplo 1 foi agitada e cristalizada a 45°C durante a noite a 8% em peso de concentração de acetona. A lama obtida não apresentava propriedade sedimentar. Como resultado de observação sob microscópio, os cristais tipo agulha estavam em feixes, mas cada cristal tipo agulha era menor e o seu grau de agrupamento inferior ao do Exemplo 1. As dimensões desses cristais em feixe eram em média cerca de 0,02 mm de largura e cerca de 0,1 mm de comprimento.

Exemplo Comparativo 2 A mistura reaccional acilada obtida pelo mesmo procedimento do Exemplo 1 foi ajustada a uma concentração de acetona de 22% em peso e agitada a 73°C durante a noite. A mistura resultante estava na forma de óleo e não cristalizou.

Exemplos 2 a 10 e Exemplos Comparativos 3 a 12

As seguintes lamas dos Exemplos 2 a 10 e Exemplos Comparativos 3 a 12 foram obtidas pelas mesmas reacção e operação de cristalização do Exemplo 1, com a excepção da concentração de acetona e temperatura de cristalização terem sido modificadas. A condição de precipitação dos cristais foi investigada e os cristais foram observados ao microscópio. 8 ΕΡ 1 334 963/ΡΤ

Exemplo 11 (Avaliação das propriedades de separação 1: concentração de acetona 14%, temperatura de cristalização 65°C)

Foram utilizados 38,14 kg de D-fenilalanina, 40,1 kg de cloreto de trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonilo, e as correspondentes quantidades de água, solução aquosa de KOH a 10% em peso e acetona, na mesma razão do Exemplo 1 para conduzir uma reacção de acilação num recipiente de cristalização de 2 KL de capacidade. Como resultado, foram obtidos 728 kg de mistura reaccional acilada contendo nateglinida. A mistura reaccional obtida foi adicionada a uma mistura de 249 L de água e 45,1 kg de solução aquosa de HC1 a 35% em peso. Juntaram-se ainda 62 L de acetona para ajustar a concentração total de acetona a 14,4% em peso. A mistura foi agitada e maturada a 63°C a 65°C durante 17 horas e depois arrefecida a 30°C. Como resultado de observação da lama obtida sob microscópio, os cristais tipo agulha aglutinaram. Foi separada uma quantidade global de cerca de 1200 L de lama, cerca de 400 L de cada vez, em sólidos e líquidos por três vezes com um precipitador centrífugo, cujo diâmetro de cesto era de 36 polegadas. Após separação sólido-líquido da lama, cada um dos cristais no precipitador foi lavado com 150 L de água. Levou cerca de 16 minutos em média até não se observar filtrado após vazamento da água de enxaguamento.

Foi obtida uma quantidade total de 104,9 kg de cristais húmidos através das separações em três vezes. A sua perda por secagem média a 105°C durante 2 horas foi de 35,9%.

Exemplo Comparativo 13 (Avaliação das propriedades de separação 2: concentração de acetona 8% em peso, temperatura de cristalização 45°C)

Obtiveram-se 727 kg de mistura reaccional acilada contendo nateglinida, como resultado da acilação de D-fenil-alanina à mesma escala, utilizando o mesmo equipamento do Exemplo 11. A mistura foi ajustada a uma concentração de acetona de 8% em peso e agitada e maturada a 45°C durante 17 horas e depois arrefecida a 30°C. Como resultado da 9 ΕΡ 1 334 963/ΡΤ observação da lama obtida sob microscópio, produziram-se cristais tipo agulha mas que dificilmente aglutinaram.

Uma quantidade total de cerca de 1200 L de lama, cerca de 300 L de cada vez, foi separada em sólidos e líquidos por quatro vezes através do precipitador centrífugo. Cada um dos cristais obtido por separação foi lavado com 110 L de água. Levou cerca de 30 minutos em média até não ser produzido filtrado após vazamento da água de lavagem.

Foram obtidos 162,3 kg de quantidade total de cristais húmidos através das separações em quatro vezes. A sua perda por secagem média foi de 60,8%.

Todos os resultados dos Exemplos 2 a 10 e Exemplos Comparativos 3 a 12 são mostrados na Tabela 1. Além disso, são também mostrados os resultados de duas experiências adicionais, Exemplo 12 e Exemplo Comparativo 14. (segue Tabela 1) 10 ΕΡ 1 334 963/ΡΤ

Tabela 1

Concentração de acetona (% peso) Temperatura de cristalização (°C) Precipitação Observação sob microscópio Exemplo Comparativo 3 8 45 Não Igual a Ex. Comp. 1 Exemplo Comparativo 4 8 5 5 Não Igual a Ex. Comp. 1 Exemplo 2 10 70 Sim Igual a Ex. 1 Exemplo Comparativo 5 11,5 57 Não Igual a Ex. Comp. 1 Exemplo 3 12 65 Sim Igual a Ex. 1 Exemplo 4 12 70 Sim Igual a Ex. 1 Exemplo Comparativo 6 13 55 Não Igual a Ex. Comp. 1 Exemplo 5 13 60 Sim Igual a Ex. 1 Exemplo Comparativo 7 13,5 73 (na forma de óleo) (na forma de óleo) Exemplo Comparativo 8 14 50 Não Igual a Ex. Comp. 1 Exemplo 6 14 72 Sim Igual a Ex. 1 Exemplo Comparativo 9 14, 5 73 (na forma de óleo) (na forma de óleo) Exemplo Comparativo 10 14, 5 78 (na forma de óleo) (na forma de óleo) Exemplo 7 14, 6 66 Sim Igual a Ex. 1 Exemplo 8 15 60 Sim Igual a Ex. 1 Exemplo 9 16 65 Sim Igual a Ex. 1 Exemplo 10 16 67 Sim Igual a Ex. 1 Exemplo Comparativo 11 20 50 Não Igual a Ex. Comp. 1 Exemplo 12 20 58 Sim Igual a Ex. 1 Exemplo Comparativo 12 22 65 (na forma de óleo) (na forma de óleo) Exemplo Comparativo 14 22 73 (na forma de óleo) (na forma de óleo) 11 ΕΡ 1 334 963/ΡΤ É óbvio a partir dos resultados dos Exemplos e Exemplos Comparativos anteriormente descritos que, sob as condições de cristalização dos processos para produção de cristais do presente invento, são precipitados cristais facilmente filtráveis e os cristais de nateglinida podem ser isolados eficazmente da mistura reaccional quando são produzidos à escala industrial.

Lisboa,

Claims

ΕΡ 1 334 963/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para produção de cristais de nateglinida, que compreende os passos de: • reacção de cloreto de trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonilo com D-fenilalanina num solvente misto de solvente de cetona e água na presença de um álcali para obter uma mistura reaccional; • tornar a mistura reaccional acidica pela adição de ácido(s) à mistura reaccional ou por adição da mistura reaccional a ácido(s), e ajustando a concentração de solvente de cetona; • ajustar a temperatura da mistura resultante, contendo mais de 8% em peso e menos de 22% em peso de solvente de cetona, a 58°C a 72°C, para precipitar os cristais de nateglinida.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a concentração do solvente de cetona é ajustada pela adição de um solvente de cetona à mistura reaccional.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que a concentração do solvente de cetona é ajustada pela adição de acetona à mistura reaccional.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que todos os solventes de cetona são acetona.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que a concentração de acetona na mistura resultante na cristalização é de 12% em peso a 16% em peso.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que os cristais são cristais do tipo-H. Lisboa,