HU227072B1 - Eljárás "H" tipusú nateglinid kristálymódosulat elõállítására egy másik kristályforma átalakításával - Google Patents
Eljárás "H" tipusú nateglinid kristálymódosulat elõállítására egy másik kristályforma átalakításával Download PDFInfo
- Publication number
- HU227072B1 HU227072B1 HU1000052A HUP1000052A HU227072B1 HU 227072 B1 HU227072 B1 HU 227072B1 HU 1000052 A HU1000052 A HU 1000052A HU P1000052 A HUP1000052 A HU P1000052A HU 227072 B1 HU227072 B1 HU 227072B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- nateglinide
- water
- solution
- preparation
- product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 9
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- LUSNEIVFFXOKHW-DAWZGUTISA-N methyl (2r)-3-phenyl-2-[(4-propan-2-ylcyclohexanecarbonyl)amino]propanoate Chemical compound C([C@H](C(=O)OC)NC(=O)C1CCC(CC1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LUSNEIVFFXOKHW-DAWZGUTISA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás „H” kristálymódosulatú N-(transz-4-izopropil-ciklohexán-karbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) előállítása alacsonyabb olvadáspontú módosulatokból, valamilyen alkánban, rövid ideig történő forralással. HU 227 072 Β1 A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
Description
A találmány tárgya „H” kristálymódosulatú, N-(transz4-izopropil-ciklohexán-karbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) előállítására alacsonyabb olvadáspontú módosulatokból valamilyen alkánban történő rövid forralással.
Ismert, hogy a nateglinid a kettes típusú diabétesz kezelésére szolgáló készítmény hatóanyaga [J. Med. Chem. 32 1436 (1989)]. A termék és két kristálymódosulatának [instabil „B” forma (op. 127-129 °C) és a stabil „H” forma (op. 139 °C)j előállítási eljárása a szakirodalomból ismert.
A J. Med. Chem. 32 1436 (1989) szerinti leírás a 127-129 °C olvadáspontú „B” kristályforma előállítását ismerteti. A reakció során mindig ez a termék keletkezik.
Az US 5 488 150 sz. találmányi bejelentésben a szerzők ismertetik a „H” módosulat előállítását az instabil „B” módosulatból. Az átalakítást vizes szerves oldószerekben (aceton, acetonitril, alkoholok) 24 órán keresztül történő kevertetéssel végzik. Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy a kiszerelt készítményben található, stabil „H” módosulatot külön műveletben állítják elő, hosszú műveleti idő alatt, továbbá a „B” módosulat nehezen szűrhető, ami ipari eljárás esetén súlyos hátrányt jelent. Ezenfelül a vizes rendszer alkalmazása megnehezíti a szerves oldószer regenerálását.
A J. Med. Chem. 32 1436 (1989) szerint, valamint az US 4 816 484 számú szabadalmi leírás alapján a terméket nateglinid-metil-észter lúgos hidrolízisével, majd a kapott alkálisóból ásványi savval történő felszabadítással állítják elő. Az előbb ismertetett eljárások nem említik a kapott termék királis tisztaságát, mely az enantiomerek eltérő biológiai hatása miatt rendkívül lényeges lehet, és emiatt törekedni kell a végtermékben ezen szennyező minimalizálására.
A kémiai irodalomból ismert tény, hogy az a-aminosavak, illetve a dipeptidek királis szénatomja lúgos közegben kisebb-nagyobb mértékben racemizációra hajlamos. E racemizációra való hajlamuk olyan nagy, hogy még az igen gyengén bázikus bárium-hidroxiddal [Hoppe-Seyler’s Z. Physiol. Chem. 33 173 (1901)], illetve a kalcium-hidroxiddal is bekövetkezik. A fenti folyamat okozza a nateglinid végtermék enantiomerszennyeződését is.
Az US 4 816 484 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárást reprodukálva a termékben 0,2-0,3% enantiomerszennyezést mértünk, mely ma már nem felel meg a gyógyszerhatóanyagok tisztaságára vonatkozó szigorú gyógyszerkönyvi követelményeknek, illetve hatósági előírásoknak és minőségi irányelveknek, melyek szerint a királis szennyezés mennyisége maximum 0,1% lehet. Ezért a fenti eljárással előállított termék további tisztításra szorul, melyet azonban csak többszöri, nagyon híg oldatból történő átkristályosítással és igen alacsony (10-20%) hozammal tudtunk elvégezni.
Egy lehetséges másik tisztítási mód az enantiomer szennyezőre számított királis segédanyag alkalmazása. Ez utóbbi azonban jelentős költség és műveletiidőnövekedéssel járna, ezért ipari szintézis esetén nem érdemes alkalmazni.
A találmány célja tehát egy olyan eljárás kidolgozása, amely ipari méretben is alkalmas a gyógyszerkészítményhez szükséges „H” kristályforma más módosulatokból történő előállítására.
Kísérleteink során meglepő módon tapasztaltuk, hogy a nateglinid „G” módosulatot vizes szerves oldószer alkalmazása nélkül átalakíthatjuk „H” kristály formájú termékké alkánokban vagy cikloalkánokban, pl. n-hexánban vagy n-heptánban történő forralással.
A fentiek alapján a találmány tárgya az alacsonyabb olvadáspontú módosulatok átalakítása stabil „H kristályformába.
Az alacsonyabb olvadáspontú módosulatokat vizes oldószer alkalmazása nélkül, alkánokban, cikloalkánokban, pl. n-hexánban, vagy n-heptánban rövid ideig történő forralással alakítjuk át stabil „H” kristály módosulatú termékké.
A találmány szerinti termék királis tisztasága nagy hatékonyságú folyadékkromatográfiás (HPLC) és NMR spektroszkópiás módszerrel gyorsan, egyszerűen és pontosan meghatározható. Az általunk kidolgozott módszer szerint a végterméket alkalmas oldószerelegyben feloldva (CCI4:CD2CI2=5:7 térfogatarányban), annak 1H-NMR-spektrumát az alábbiakban megadott módon felvéve a végtermék enantiomeraránya külső királis segédanyag hozzáadása nélkül megállapítható, a végtermék enantiomerek 1H-NMR jeleinek enantiomer-önfelismerés okozta elkülönülése miatt.
A találmány szerinti eljárás előnye, hogy egyszerű módon, többszöri tisztítási művelet nélkül, jó hozammal tiszta termék állítható elő, továbbá az alacsony olvadáspontú módosulatok „H” módosulattá való alakításához nem alkalmazunk vizes-szerves oldószer elegyet, így a szerves oldószer regenerálása egyszerűen megoldható.
A mellékelt (1-4.) ábrák a különböző kristálymódosulatok részletes bemutatására szolgálnak:
Az 1. ábrán látható a nateglinid G-kristálymódosulatának Raman-spektruma;
a 2. ábrán látható a nateglinid G-kristálymódosulatának IR-spektruma;
a 3. ábrán láthatóak a nateglinid Η-, B-, és G-kristálymódosulatainak IR-spektrumai (az ábrán a módosulatokat 1., 2. és 3. számmal jelölve).
Az alábbiakban megadjuk a módosulatok spektroszkópiai leírását, aláhúzással jelölve az intenzív sávokat (cm-1):
Nateglinid H-módosulat:
IR: 3315, 3065, 3031 2926, 2861. 1714, 1650, 1541,
1446, 1425, 1292, 1214, 1187, 934, 756, 742, 700,
558
Rámán: 3059, 2935, 2902, 2862, 2844, 1652, 1606,
1587, 1463, 1443, 1337, 1310, 1208, 1158, 1080,
1004, 950, 884, 828, 811, 794, 748, 623, 494, 408,
263
HU 227 072 Β1
Nateglinid B-módosulat:
IR: 3313, 3064, 3028, 2934, 2858, 1732, 1706, 1648,
1536, 1446, 1386, 1298, 1217, 1178, 1078, 934,
755, 702, 569, 498
Rámán: 3055, 3040, 2936, 2903, 2866, 1735, 1650,
1606, 1586, 1462, 1442, 1333, 1209, 1158, 1081,
1004, 911,880, 832, 805, 750, 732, 623, 577, 499.
474, 268
Nateglinid G-módosulat:
IR: 3313, 3064, 3031, 2934, 2856, 1763, 1735, 1648,
1614, 1533, 1448, 1386, 1368, 1216, 1180, 1113,
1081,934, 750, 700, 574, 491 Rámán: 3057, 2938, 2868, 1762, 1710, 1651, 1606,
1586, 1462, 1442, 1339, 1207, 1182, 1158, 1085,
1004,949,885,822, 793,
A királis tisztaság mérését az alábbi HPLC módszerrel végezzük:
Oszlop: CHIRALCEL OD-RH 150x4,6 mm, 5 μΙ Eluens: 0,1 M K-hexafluoro-foszfát puffer: metanol=30:70
Áramlási sebesség: 0,3 ml/perc
Hőmérséklet: 40 °C
Detektálás: 214 nm
Injektált térfogat: 20 μΙ
Mintaoldat-készítés: A vizsgálandó mintából az eluensben oldva 1 mg/5 ml koncentrációjú oldatot készítünk.
Az enantiomerarány mérését az alábbi 1H-NMR módszerrel mérjük:
Mérési frekvencia: 500 MHz Oldószer: CCI4:CD2CI2=7:5 v/v Referens: 5cd2CI2~5’32 ppm Hőmérséklet: 21,5 °C
Mérési körülmények: 22 mg végterméket 1,3 ml fenti oldószerben oldunk, ebből 0,7 ml-t kivéve szűrés nélkül mérünk. 4,8 ppm-nél 10 db-es CW lecsatolást alkalmazunk. Az enantiomerarányt a 3,08-3,17 ppm között elhelyezkedő jelcsoporton dekonvolúciós módszerrel meghatározzuk.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be:
1. példa: Királisan tiszta „G kristálymódosulatú nateglinid előállítása
Egy 1 l-es négynyakú lombikot felszerelünk lengőlapátos keverövel, hűtővel, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel. Bemérünk 200 g (250 ml) metanolt és 33,1 g (0,1 mól) nateglinid-metil-észtert. A kapott szuszpenzióhoz hideg vizes hűtés alkalmazásával 20-25 °C között hozzácsepegtetjük 4,8 g (0,12 mól) nátrium-hidroxid 110 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 4 órán át kevertetjük 20-25 °C között. A szuszpenzió ez idő alatt oldattá válik. Az észter elreagálása után az oldatból a kevés szilárd maradékot kiszűrjük, majd a szűrlethez 10-15 °C-on 6,9 g (5,85 ml; 0,07 mól) cc. sósav 5,5 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük. A kapott sűrű szuszpenziót fél órán át kevertetjük 13-18 °C-on, majd szűrjük. A kiszűrt anyagot 43 g (50 ml) metanol-víz 2:1 térfogatarányú elegyével (26,3 g metanol, 16,7 g víz), majd 200 ml vízzel mossuk. A nedves anyagot 514 g (650 ml) metanolban 25-30 °C-on feloldjuk, majd 15-20 °C-ra hűtve 5,5 g, (4,7 ml; 0,056 mól) cc. sósav 5 ml vízzel készült oldatát adagoljuk hozzá oly módon, hogy adagolás után az oldat pH-ja 2-3 között legyen. Tíz perc utókeverés után 750 ml 5 °C-os vizet adunk hozzá, majd 20 percig kevertetjük a kivált szuszpenziót. A terméket kiszűrjük, majd 200 ml vízzel mossuk. Infralámpa alatt 30-35 °C-on szárítjuk.
Termelés: 26,3 g (94,4%) G-kristálymódosulatú nateglinid
Olvadáspont: 100-109 °C
Enantiomerszennyezés (az említett HPLC-s módszerrel) nem mutatható ki.
Összes egyéb szennyezés mennyisége 0,1% alatt.
2. példa: Királisan tiszta, „H” kristálymódosulatú nateglinid előállítása
Egy 1 l-es négynyakú lombikot felszerelünk lengőlapátos keverövel, hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel. Bemérünk 200 g (250 ml) metanolt és 33,1 g (0,1 mól) nateglinid-metil-észtert. A kapott szuszpenzióhoz hideg vizes hűtés alkalmazásával 20-25 °C között hozzácsepegtetjük 4,8 g (0,12 mól) nátrium-hidroxid 110 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 4 órán át kevertetjük 20-25 °C között. A szuszpenzió ez idő alatt oldattá válik. Az észter elreagálása után az oldatból a kevés szilárd maradékot kiszűrjük, majd a szűrlethez 10-15 °C-on 6,9 g (5,85 ml; 0,07 mól) cc. sósav 5,5 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük. A kapott sűrű szuszpenziót fél órán át kevertetjük 13-18 °C-on, majd szűrjük. A kiszűrt anyagot 43 g (50 ml) metanol-víz 2:1 térfogatarányú elegyével (26,3 g metanol, 16,7 g víz), majd 200 ml vízzel mossuk. A nedves anyagot 514 g (650 ml) metanolban 50-60 °C-on feloldjuk, majd ezen a hőfokon 5,5 g (4,7 ml; 0,056 mól) cc. sósav 5 ml vízzel készült oldatát adagoljuk hozzá oly módon, hogy adagolás után az oldat pH-ja 2-3 között legyen. Tíz perc utókeverés után 750 ml vizet adunk hozzá a fenti hőfokon, majd 20 percig kevertetjük a kivált szuszpenziót a fenti hőfokon. A terméket kiszűrjük, majd 200 ml vízzel mossuk.
Infralámpa alatt 60-70 °C-on szárítjuk.
Termelés: 26,3 g (94,4%) H-kristálymódosulatú nateglinid
Olvadáspont: 138-139 °C
Enantiomerszennyezés (az említett HPLC-s módszerrel) nem mutatható ki.
Összes egyéb szennyezés mennyisége 0,1% alatt.
3. példa: Királisan tiszta, „H” kristálymódosulatú nateglinid előállítása G-módosulaton keresztül Egy 1 l-es négynyakú lombikot felszerelünk lengőlapátos keverövel, hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel. Bemérünk 200 g (250 ml) metanolt és 33,1 g (0,1 mól) nateglinid-metil-észtert. A kapott szuszpenzióhoz hideg vizes hűtés alkalmazásával 20-25 °C között hozzácsepegtetjük 4,8 g (0,12 mól) nátrium-hidroxid 110 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 4 órán át kevertetjük 20-25 °C között. A szuszpenzió ez idő alatt
HU 227 072 Β1 oldattá válik. Az észter elreagálása után az oldatból a kevés szilárd maradékot kiszűrjük, majd a szűrlethez 10-15 °C-on 6,9 g (5,85 ml; 0,07 mól) cc. sósav 5,5 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük. A kapott sűrű szuszpenziót fél órán át kevertetjük 13-18 °C-on, majd szűrjük. A kiszűrt anyagot 43 g (50 ml) metanol-víz 2:1 térfogatarányú elegyével (26,3 g metanol, 16,7 g víz), majd 200 ml vízzel mossuk. A nedves anyagot 514 g (650 ml) metanolban 25-30 °C-on feloldjuk, majd 15-20 °C-ra hűtve 5,5 g, 4,7 ml (0,056 mól) cc. sósav 5 ml vízzel készült oldatát adagoljuk hozzá oly módon, hogy adagolás után az oldat pH-ja 2-3 között legyen. Tíz perc utókeverés után 750 ml vizet adunk hozzá a fenti hőfokon, majd 20 percig kevertetjük a kivált szuszpenziót. A G módosulatú nateglinidkristályokat kiszűrjük, majd 200 ml vízzel mossuk.
A nuccsnedves anyagot gömblombikba tesszük és 513 g (750 ml) n-heptánnal 1,5 órán át forraljuk keverés közben. A szuszpenziót 20-25 °C-ra hűtjük és 20 percig ezen a hőfokon kevertetjük. A terméket szűrjük és 2x68 g; 2x100 ml n-heptánnal mossuk. Infralámpa alatt 50 °C-on szárítjuk.
Termelés: 25,68 g (80,9%) H-kristálymódosulatú nateglinid
Olvadáspont: 139-140 °C
Enantiomerszennyezés (az említett HPLC-s módszerrel) nem mutatható ki.
Összes egyéb szennyezés mennyisége 0,1% alatt.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás „H kristálymódosulatú nateglinid előállítására, azzal jellemezve, hogy az alacsonyabb olvadáspontú módosulatot, illetve módosulatok keverékét alkánokban, előnyösen n-hexánban vagy n-heptánban rövid ideig történő forralással alakítjuk át a stabil „H” formájú termékké.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy „G” kristálymódosulatú nateglinidből indulunk ki.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1000052A HU227072B1 (hu) | 2003-07-10 | 2003-07-10 | Eljárás "H" tipusú nateglinid kristálymódosulat elõállítására egy másik kristályforma átalakításával |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1000052A HU227072B1 (hu) | 2003-07-10 | 2003-07-10 | Eljárás "H" tipusú nateglinid kristálymódosulat elõállítására egy másik kristályforma átalakításával |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU1000052D0 HU1000052D0 (en) | 2010-03-29 |
| HU227072B1 true HU227072B1 (hu) | 2010-06-28 |
Family
ID=89989525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1000052A HU227072B1 (hu) | 2003-07-10 | 2003-07-10 | Eljárás "H" tipusú nateglinid kristálymódosulat elõállítására egy másik kristályforma átalakításával |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU227072B1 (hu) |
-
2003
- 2003-07-10 HU HU1000052A patent/HU227072B1/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU1000052D0 (en) | 2010-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2318801C2 (ru) | Способы получения кристаллов натеглинида | |
| JP2839344B2 (ja) | 環状アミノ酸、並びにその中間体の製造方法 | |
| CA2800946C (fr) | Forme cristalline delta du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent | |
| JP2011098975A (ja) | キラル純ｎ−（トランス−４−イソプロピル−シクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニン及びそれらの結晶構造変性体の生成方法 | |
| FI85024B (fi) | Reningsprocess foer antibiotderivat. | |
| KR100495107B1 (ko) | 3-(파라-클로로페닐)-글루타르아미드의광학적분리방법 | |
| HU227072B1 (hu) | Eljárás "H" tipusú nateglinid kristálymódosulat elõállítására egy másik kristályforma átalakításával | |
| HU229188B1 (hu) | Új eljárás N-[(S)-1-karboxibutil]-(S)-alanin-észterek elõállítására, és a perindopril szintézisnél történõ alkalmazása | |
| AU2017333054A1 (en) | Method for preparing phenylalanine compound | |
| HU227071B1 (hu) | Eljárás királisan tiszta nateglinid elõállítására | |
| JP4849374B2 (ja) | （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法 | |
| US4048158A (en) | d-α-Isobutylsulfobenzylpenicillin hemi-solvate crystals | |
| JP4397990B2 (ja) | ３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法 | |
| CH637967A5 (fr) | Produit d'addition du n,n-dimethylacetamide et d'un derive d'un acide cephem-4-carboxylique et procede de sa preparation. | |
| JPH06340599A (ja) | 光学活性２−アミノ酪酸の製法 | |
| HU180091B (en) | Process for producing sodium salt of 6-square bracket-d-bracket-minus-aracket closed-alpha-aracket-4-hydroxy-1,5-naphtiridine-3-carboxamido-bracket closed-phenylacetamido- or -p-hydroxy-phenylacetamido-square bracket closed-pename-3-carboxylic acids | |
| HU186271B (en) | Process for preparing dimethyl-acetamide solvate of syn-/2-amino-thiazol-4-y1/-/methoxy-imino/-acetic acid | |
| EP1484314A1 (en) | Process for production of optically active beta-phenylalanine derivatives | |
| JP3828197B2 (ja) | 光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ金属塩の製造法 | |
| JP2576598B2 (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製法 | |
| JP4868301B2 (ja) | 光学活性２−（４−ビフェニル）プロピオン酸の製造方法 | |
| JPH01224370A (ja) | 光学活性α−アミノ−α−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロピオニトリルの製造法 | |
| JPH023628A (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製法 | |
| JPH023627A (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造法 | |
| JP2001278838A (ja) | 光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |