HU227071B1 - Eljárás királisan tiszta nateglinid elõállítására - Google Patents
Eljárás királisan tiszta nateglinid elõállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU227071B1 HU227071B1 HU1000053A HUP1000053A HU227071B1 HU 227071 B1 HU227071 B1 HU 227071B1 HU 1000053 A HU1000053 A HU 1000053A HU P1000053 A HUP1000053 A HU P1000053A HU 227071 B1 HU227071 B1 HU 227071B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- nateglinide
- acid
- alkali salt
- resulting
- preparation
- Prior art date
Links
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 11
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N (2R)-2-[[oxo-(4-propan-2-ylcyclohexyl)methyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1CC(C(C)C)CCC1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- LUSNEIVFFXOKHW-DAWZGUTISA-N methyl (2r)-3-phenyl-2-[(4-propan-2-ylcyclohexanecarbonyl)amino]propanoate Chemical compound C([C@H](C(=O)OC)NC(=O)C1CCC(CC1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LUSNEIVFFXOKHW-DAWZGUTISA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- -1 nateglinide alkali salt Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás királisan tiszta (I) képletű N-(transz-4-izopropil-ciklohexán-karbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) előállítására (II) képletű vegyület, ahol R jelentése rövid szénláncú (C1-C4) alkilcsoport vagy hidrogénatom; lúgos kezelése majd savnak célszerű, több lépésben történő hozzáadásával a kapott alkálisóból való felszabadítása útján. A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
Description
A találmány tárgya eljárás királisan tiszta (I) képletű N-(transz-4-izopropil-ciklohexán-karbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid)
előállítására a (II) képletű vegyület,
ahol R jelentése rövid szénláncú (C^CJ alkilcsoport vagy hidrogénatom;
lúgos kezelése majd a kapott alkálisóból sav célszerű, többlépéses hozzáadással történő felszabadítás útján.
Ismert, hogy a nateglinid a kettes típusú diabétesz kezelésére szolgáló készítmény hatóanyaga [J. Med. Chem. 32 1436 (1989)]. A termék és két kristálymódosulatának [instabil „B” forma (op. 127-129 °C) és a stabil „H” forma (op. 139 °C)] előállítási eljárása a szakirodalomból ismert.
A J. Med. Chem. 32 1436 (1989) szerinti leírás a 127-129 °C olvadáspontú „B” kristályforma előállítását ismerteti. A reakció során mindig ez a termék keletkezik.
Az US 5 488 150 sz. találmányi bejelentésben a szerzők ismertetik a „H” módosulat előállítását az instabil „B” módosulatból. Az átalakítást vizes szerves oldószerekben (aceton, acetonitril, alkoholok) 24 órán keresztül történő kevertetéssel végzik. Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy a kiszerelt készítményben található, stabil „H módosulatot külön műveletben állítják elő, hosszú műveleti idő alatt, továbbá a „B” módosulat nehezen szűrhető, ami ipari eljárás esetén súlyos hátrányt jelent. Ezenfelül a vizes rendszer alkalmazása megnehezíti a szerves oldószer regenerálását.
A J. Med. Chem. 32 1436 (1989) szerint, valamint az US 4 816 484 számú szabadalmi leírás alapján a terméket nateglinid-metil-észter lúgos hidrolízisével, majd a kapott alkálisóból ásványi savval történő felszabadítással állítják elő. Az előbb ismertetett eljárások nem említik a kapott termék királis tisztaságát, mely az enantiomerek eltérő biológiai hatása miatt rendkívül lényeges lehet és emiatt törekedni kell a végtermékben ezen szennyező minimalizálására.
A kémiai irodalomból ismert tény, hogy az a-aminosavak, illetve a dipeptidek királis szénatomja lúgos közegben kisebb-nagyobb mértékben racemizációra hajlamos. E racemizációra való hajlamuk olyan nagy, hogy még az igen gyengén bázikus bárium-hidroxiddal [Hoppe-Seyler’s Z. Physiol. Chem. 33 173 (1901)], illetve a kalcium-hidroxiddal is bekövetkezik. A fenti folyamat okozza a nateglinid végtermék enantiomerszennyeződését is.
Az US 4 816 484 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárást reprodukálva a termékben 0,2-0,3% enantiomerszennyezést mértünk, mely ma már nem felel meg a gyógyszerhatóanyagok tisztaságára vonatkozó szigorú gyógyszerkönyvi követelményeknek, illetve hatósági előírásoknak és minőségi irányelveknek, melyek szerint a királis szennyezés mennyisége maximum 0,1% lehet. Ezért a fenti eljárással előállított termék további tisztításra szorul, melyet azonban csak többszöri, nagyon híg oldatból történő átkristályosítással és igen alacsony (10-20%) hozammal tudtunk elvégezni.
Egy lehetséges másik tisztítási mód az enantiomer szennyezőre számított királis segédanyag alkalmazása. Ez utóbbi azonban jelentős költség- és műveletiidőnövekedéssel járna, ezért ipari szintézis esetén nem érdemes alkalmazni.
A találmány célja tehát egy olyan eljárás kidolgozása, amely ipari méretben is alkalmas királisan tiszta nateglinid előállítására magas hozammal és rövid reakcióidő alatt.
Kísérleteink során meglepő módon tapasztaltuk továbbá, hogy ha a nateglinid-alkil-észter lúgos hidrolízise végén keletkezett alkálisóból, vagy enantiomerszennyeződést tartalmazó nateglinid alkálisójából a terméket nem egy lépésben szabadítjuk fel ekvivalens mennyiségű ásványi savval, hanem a savas felszabadítást két részletben történő sav hozzáadással végezzük oly módon, hogy először ekvimolárisnál kevesebb savat adagolunk, majd a keletkező nateglinid és alkálisójának keverékét izoláljuk, akkor az így kapott keverékhez további ásványi savat adva, királisan tiszta, enantiomer szennyezőt nem tartalmazó nateglinidet tudunk előállítani. A nateglinid sójából történő felszabadítása során, a hőmérséklettől függően különböző kristálymódosulatot tudunk előállítani.
Meglepő módon tehát, egy anyag alkálisójának oldatához ásványi savat adva nem azzal ekvivalens mennyiségű sav, hanem sav-só keverék válik ki. Ugyancsak meglepő az is, hogy az enantiomer szennyezőt tartalmazó nateglinidsóból akirális sav alkalmazásával, királis segédanyag hozzáadása nélkül, tiszta, enantiomer szennyezőt nem tartalmazó terméket tudunk felszabadítani. A fenti eljárással tehát elkerülhető az igen bonyolult, költséges, többször ismétlendő nagyon híg oldatból történő átkristályosítás, amely nem is minden esetben eredményezett megfelelő királis tisztaságú terméket.
Kísérleteink során sikerült továbbá az enantiomerszennyeződést tartalmazó nateglinid tisztítása is oly módon, hogy az enantiomerszennyeződést tartalmazó termékhez lúgot adva, a kapott sóból a terméket nem egy lépésben szabadítjuk fel ekvivalens mennyiségű ásványi savval, hanem a savas felszabadítást két
HU 227 071 Β1 részletben történő sav hozzáadással végezzük úgy, hogy először ekvimolárisnál kevesebb savat adagolunk, majd a keletkező nateglinid és alkálisójának keverékét izoláljuk, és az így kapott keverékhez további ásványi savat adva, királisan tiszta nateglinidet tudunk előállítani.
A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás királisan tiszta (I) képletű vegyület (nateglinid) előállítására a (II) képletű vegyület lúgos kezelése után kapott termék alkálisójából való felszabadításával oly módon, hogy a felszabadítást ekvivalens mennyiségű ásványi sav több részletben, előnyösen két részletben történő adagolásával végezzük (szelektív kicsapás), azaz először ekvimolárisnál kevesebb savat adagolunk és a keletkező nateglinid és alkálisójának keverékét izoláljuk, majd az így kapott keverékhez további ásványi savat adva, királisan tiszta nateglinidet állítunk elő.
A találmány szerinti eljárásban célszerűen úgy járunk el, hogy nateglinid-metil-észtert vizes alkanolban 1-1,5 ekvivalens alkáli-hidroxiddal, előnyösen 1,2 ekvivalens nátrium-hidroxiddal 15-30 °C-on hidrolizáljuk, majd a kapott alkálisót tartalmazó oldatot először a bázisfeleslegre és 0,4-0,6 ekvivalensnyi észterre számított ásványi savval kezeljük. Az így nyert nateglinid és alkálisójának keverékét szűréssel izoláljuk, majd feloldjuk és megfelelő hőmérsékletre melegítjük - a stabil „H” forma előállításánál 65-70 °C-ra - majd ezen a hőmérsékleten végezzük a vizes ásványi savval történő savfelszabadítást. A kivált terméket szűréssel izoláljuk, és 50-60 °C-on szárítjuk.
Az eljárás során alkalmazott lúg lehet alkálifém-hidroxid, előnyösen nátrium-, kálium-, vagy lítium-hidroxid, legelőnyösebben nátrium-hidroxid.
Az eljárás során alkalmazott ásványi sav lehet sósav, kénsav, előnyösen sósav.
A királisan szennyezett termék tisztítását oly módon végezzük, hogy ekvivalens mennyiségű alkáli-hidroxidot adunk hozzá, metanolban feloldjuk, majd a fent leírt szelektív kicsapást alkalmazzuk.
A találmány szerinti termék királis tisztasága nagy hatékonyságú folyadékkromatográfiás (HPLC) és NMR spektroszkópiás módszerrel gyorsan, egyszerűen és pontosan meghatározható. Az általunk kidolgozott módszer szerint a végterméket alkalmas oldószerelegyben feloldva (CCI4:CD2CI2=5:7 térfogatarányban), annak 1H-NMR-spektrumát az alábbiakban megadott módon felvéve a végtermék enantiomeraránya külső királis segédanyag hozzáadása nélkül megállapítható, a végtermék enantiomerek 1H-NMR jeleinek enantiomer-önfelismerés okozta elkülönülése miatt.
A találmány szerinti eljárás előnye, hogy egyszerű módon, többszöri tisztítási művelet nélkül, jó hozammal királisan tiszta termék és tetszés szerinti módosulat állítható elő.
A mellékelt (1-4.) ábrák a különböző kristálymódosulatok részletes bemutatására szolgálnak:
Az 1. ábrán láthatóak a nateglinid Η-, B-, és G-kristálymódosulatainak IR-spektrumai (az ábrán a módosulatokat 1., 2. és 3. számmal jelölve);
A 2. ábrán láthatóak a nateglinid Η-, B-, és G-kristálymódosulatainak Raman-spektrumai (az ábrán a módosulatokat 1., 2. és 3. számmal jelölve).
Az alábbiakban megadjuk a módosulatok spektroszkópiai leírását, aláhúzással jelölve az intenzív sávokat (cm-1):
Nateglinid H-módosulat:
IR: 3315, 3065, 3031 2926, 2861. 1714, 1650, 1541,
1446, 1425, 1292, 1214, 1187, 934, 756, 742, 700,
558
Rámán: 3059, 2935, 2902, 2862, 2844, 1652, 1606,
1587, 1463, 1443, 1337, 1310, 1208, 1158, 1080,
1004, 950, 884, 828, 811, 794, 748, 623, 494, 408,
263
Nateglinid B-módosulat:
IR: 3313, 3064, 3028, 2934, 2858, 1732, 1706, 1648,
1536, 1446, 1386, 1298, 1217, 1178, 1078, 934,
755, 702, 569, 498
Rámán: 3055, 3040, 2936, 2903, 2866, 1735, 1650,
1606, 1586, 1462, 1442. 1333, 1209, 1158, 1081,
1004, 911.880,832. 805, 750. 732. 623. 577, 499.
474, 268
Nateglinid G-módosulat:
IR: 3313, 3064, 3031, 2934, 2856, 1763, 1735, 1648,
1614, 1533, 1448, 1386, 1368, 1216, 1180, 1113,
1081.934. 750, 700. 574, 491 Rámán: 3057, 2938, 2868, 1762, 1710, 1651, 1606,
1586, 1462, 1442, 1339, 1207, 1182, 1158, 1085,
1004, 949, 885. 822, 793.
A királis tisztaság mérését az alábbi HPLC módszerrel végezzük:
Oszlop: CHIRALCEL OD-RH 150x4,6 mm, 5 μΙ Eluens: 0,1 M K-hexafluoro-foszfát puffer: metanol=30:70
Áramlási sebesség: 0,3 ml/perc
Hőmérséklet: 40 °C
Detektálás: 214 nm
Injektált térfogat: 20 μΙ
Mintaoldat-készítés: A vizsgálandó mintából az eluensben oldva 1 mg/5 ml koncentrációjú oldatot készítünk. Az enantiomerarány mérését az alábbi 1H-NMR módszerrel mérjük:
Mérési frekvencia: 500 MHz
Oldószer: CCI4:CD2CI2=7:5 v/v
Referens: 5CD2C|2=5,32 ppm
Hőmérséklet: 21,5 °C
Mérési körülmények: 22 mg végterméket 1,3 ml fenti oldószerben oldunk, ebből 0,7 ml-t kivéve szűrés nélkül mérünk. 4,8 ppm-nél 10 db-es CW lecsatolást alkalmazunk. Az enantiomerarányt a 3,08-3,17 ppm között elhelyezkedő jelcsoporton dekonvolúciós módszerrel meghatározzuk.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be:
HU 227 071 Β1
1. példa: Királisan tiszta, „H” krístálymódosulatú nateglinid előállítása G-módosulaton keresztül Egy 1 l-es négynyakú lombikot felszerelünk lengőlapátos keverővei, hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel. Bemérünk 200 g (250 ml) metanolt és 33,1 g (0,1 mól) nateglinid-metil-észtert. A kapott szuszpenzióhoz hideg vizes hűtés alkalmazásával 20-25 °C között hozzácsepegtetjük 4,8 g (0,12 mól) nátrium-hidroxid 110 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 4 órán át kevertetjük 20-25 °C között. A szuszpenzió ez idő alatt oldattá válik. Az észter elreagálása után az oldatból a kevés szilárd maradékot kiszűrjük, majd a szűrlethez 10-15 °C-on 6,9 g (5,85 ml; 0,07 mól) cc. sósav 5,5 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük. A kapott sűrű szuszpenziót fél órán át kevertetjük 13-18 °C-on, majd szűrjük. A kiszűrt anyagot 43 g (50 ml) metanol-víz 2:1 térfogatarányú elegyével (26,3 g metanol, 16,7 g víz), majd 200 ml vízzel mossuk. A nedves anyagot 514 g (650 ml) metanolban 25-30 °C-on feloldjuk, majd 15-20 °C-ra hűtve 5,5 g, 4,7 ml (0,056 mól) cc. sósav 5 ml vízzel készült oldatát adagoljuk hozzá oly módon, hogy adagolás után az oldat pH-ja 2-3 között legyen. Tíz perc utókeverés után 750 ml vizet adunk hozzá a fenti hőfokon, majd 20 percig kevertetjük a kivált szuszpenziót. A G módosulatú nateglinidkristályokat kiszűrjük, majd 200 ml vízzel mossuk.
A nuccsnedves anyagot gömblombikba tesszük és 513 g (750 ml) n-heptánnal 1,5 órán át forraljuk keverés közben. A szuszpenziót 20-25 °C-ra hűtjük és 20 percig ezen a hőfokon kevertetjük. A terméket szűrjük és 2*68 g; 2*100 ml n-heptánnal mossuk. Infralámpa alatt 50 °C-on szárítjuk.
Termelés: 25,68 g (80,9%) H-kristálymódosulatú nateglinid
Olvadáspont: 139-140 °C
Enantiomerszennyezés (az említett HPLC-s módszerrel) nem mutatható ki.
Összes egyéb szennyezés mennyisége 0,1% alatt.
2. példa: Enantiomer szennyezőt tartalmazó nateglinid tisztítása
Feloldunk 6,34 g (0,02 mól) 98%-os királis tisztaságú nateglinidet 50 ml metanolban. Hozzáadjuk 0,8 g (0,02 mól) nátrium-hidroxid 22 ml vízzel készült oldatát. A kapott oldathoz 10-15 °C-on 0,83 ml cc. sósav és 1 ml víz elegyét csepegtetjük. Harminc perc keverés után a kivált anyagot kiszűrjük, 25 ml metanol-víz 2:1 térfogatarányú eleggyel, majd 50 ml vízzel mossuk. A nedves anyagot feloldjuk 130 metanolban és 0,83 ml cc. sósav és 1 ml víz elegyét adagoljuk hozzá. Tíz perc kevertetés után 150 ml vizet adunk hozzá, majd 20 percig tovább kevertetjük. A terméket szűrjük, vízzel mossuk. Szuszpendáljuk 100 ml n-heptánban, majd másfél órán át forraljuk. Lehűtés után szűrjük. 50 °C-on szárítjuk.
Termelés: 4,2 g (66,4%)
Olvadáspont: 139-140 °C
Enantiomerszennyezés (az említett HPLC-s módszerrel) nem mutatható ki.
Összes egyéb szennyezés mennyisége 0,1% alatt.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás királisan tiszta (I) képletű N-(transz-4-izopropil-ciklohexil-karbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) előállítására (II) képletű vegyület, ahol R jelentése rövid szénláncú (C-)—C4) alkilcsoport, vagy hidrogénatom, lúgos kezelése majd a kapott alkálisóból ásványi savval való felszabadítás útján, azzal jellemezve, hogy a savas felszabadítást két részletben történő savhozzáadással végezzük oly módon, hogy először ekvimolárisnál kevesebb savat adagolunk és a keletkező nateglinid és alkálisójának keverékét izoláljuk, majd az így kapott keverékhez további ásványi savat adunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás során vízzel elegyedő szerves oldószert, előnyösen vizes metanolt, még előnyösebben 20-50 térfogatszázalék vizet tartalmazó metanolt alkalmazunk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás királisan tiszta (I) képletű N-(transz-4-izopropil-ciklohexil-karbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) kristálymódosulatainak előállítására (II) képletű vegyület, ahol R jelentése: rövid szénláncú (C1-C4) alkilcsoport vagy hidrogénatom, lúgos kezelése, majd a kapott alkálisóból ásványi savval való felszabadítás útján, azzal jellemezve, hogy aHU 227 071 Β1 savas felszabadítást két részletben történő savhozzáadással végezzük oly módon, hogy először ekvimolárisnál kevesebb savat adagolunk és a keletkező nateglinid és alkálisójának keverékét izoláljuk, majd az így kapott keverékhez további ásványi savat adunk. 5
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nateglinid alkálisójából történő felszabadításához első részletként a bázisfeleslegre és 0,4-0,6 ekvivalens (II) képletű vegyületre számított savat adagolunk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1000053A HU227071B1 (hu) | 2003-07-10 | 2003-07-10 | Eljárás királisan tiszta nateglinid elõállítására |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1000053A HU227071B1 (hu) | 2003-07-10 | 2003-07-10 | Eljárás királisan tiszta nateglinid elõállítására |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU1000053D0 HU1000053D0 (en) | 2010-03-29 |
| HU227071B1 true HU227071B1 (hu) | 2010-06-28 |
Family
ID=89989526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1000053A HU227071B1 (hu) | 2003-07-10 | 2003-07-10 | Eljárás királisan tiszta nateglinid elõállítására |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU227071B1 (hu) |
-
2003
- 2003-07-10 HU HU1000053A patent/HU227071B1/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU1000053D0 (en) | 2010-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3421354B2 (ja) | 結晶性セフジニルアミン塩 | |
| CN114667284A (zh) | 通过光学拆分用非对映体酒石酸酯制备2-氰乙基(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羟基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯的方法 | |
| JP2011098975A (ja) | キラル純ｎ−（トランス−４−イソプロピル−シクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニン及びそれらの結晶構造変性体の生成方法 | |
| FI85024B (fi) | Reningsprocess foer antibiotderivat. | |
| KR100495107B1 (ko) | 3-(파라-클로로페닐)-글루타르아미드의광학적분리방법 | |
| HU227071B1 (hu) | Eljárás királisan tiszta nateglinid elõállítására | |
| AU2017333054A1 (en) | Method for preparing phenylalanine compound | |
| FR2513636A1 (fr) | Nouvelle modification cristalline de la cimetidine et procede de preparation | |
| HU227072B1 (hu) | Eljárás "H" tipusú nateglinid kristálymódosulat elõállítására egy másik kristályforma átalakításával | |
| JP5743474B2 (ja) | ４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−ｎ−〔［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル〕ベンズアミドクエン酸塩２水和物の製造方法 | |
| EP0048001B1 (en) | Method for preparing n-(4-(((2,4-diamino-6-pteridinyl)-methyl)methylamino)benzoyl)glutamic acid | |
| JP2002114737A (ja) | 光学活性ｏ−クロロマンデル酸の製造法 | |
| KR100877134B1 (ko) | 아캄프로세이트 칼슘의 제조방법 | |
| JP2002193933A (ja) | 光学活性ピペリジン誘導体またはその酸塩の製造方法 | |
| CH637967A5 (fr) | Produit d'addition du n,n-dimethylacetamide et d'un derive d'un acide cephem-4-carboxylique et procede de sa preparation. | |
| JP3828197B2 (ja) | 光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ金属塩の製造法 | |
| JPH01224370A (ja) | 光学活性α−アミノ−α−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロピオニトリルの製造法 | |
| JPS58183678A (ja) | ｓｙｎ−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）（メトキシイミノ）酢酸のジメチルアセトアミド溶媒和物 | |
| HU180091B (en) | Process for producing sodium salt of 6-square bracket-d-bracket-minus-aracket closed-alpha-aracket-4-hydroxy-1,5-naphtiridine-3-carboxamido-bracket closed-phenylacetamido- or -p-hydroxy-phenylacetamido-square bracket closed-pename-3-carboxylic acids | |
| SU1563595A3 (ru) | Способ получени устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов | |
| JP2001348365A (ja) | 保護アミノ酸塩の製造法 | |
| EP1484314A1 (en) | Process for production of optically active beta-phenylalanine derivatives | |
| JPS59231065A (ja) | プロピオン酸誘導体の光学分割方法 | |
| JPH09255672A (ja) | 光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ金属塩の製造法 | |
| JPH09268178A (ja) | 光学活性な４，５−ジフェニル−２−イミダゾリジノン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |