KR20050098862A - 1,2-디클로로에탄 프리 조니사미드 결정 및 고순도조니사미드 결정의 제조방법 - Google Patents

1,2-디클로로에탄 프리 조니사미드 결정 및 고순도조니사미드 결정의 제조방법 Download PDF

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    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Abstract

수성 C2 -4 알콜을 5ppm 초과의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정에 첨가하고, 상기 1,2-디클로로에탄을 공비등 증류에 의해 제거하고, 그리고 나서 잔류 혼합물로부터 침전물을 수집하는 것에 의한 5ppm 이하의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정의 제조방법으로, 5ppm 이하의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 고순도 조니사미드 결정은 항-간질 약제로서 유용하다.

Description

1,2-디클로로에탄 프리 조니사미드 결정 및 고순도 조니사미드 결정의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,2-DICHLOROETHANE FREE CRYSTALS OF ZONISAMIDE AND THE HIGHLY PURE CRYSTALS OF ZONISAMIDE}
본 발명은 조니사미드(화학명: 1,2-벤즈이소옥사졸-3-메탄술폰아미드)의 고순도 결정, 즉 1,2-디클로로에탄-프리 조니사미드 결정의 제조방법에 관한 것으로, 이것은 항-간질성 약제로서 유용하다. 더욱 특별히는, 본 발명은 잔류 1,2-디클로로에탄이 5ppm 이하로 함유된 조니사미드의 결정을 효과적으로 제조하는 방법 및 이와 같이 얻은 1,2-디클로로에탄-프리 조니사미드 결정에 관한 것이다.
조니사미드는 일본, 미국과 같은 많은 나라에서 항-간질 약제로서 널리 사용되고 있다. 조니사미드 및 그것의 제조방법은 JP-A-53-77057, USP 4,172,896 및 JP-A-54-163823에 기재되어 있다. 또한, Yakugaku-Zasshi, vol.116, p.533-547(1996)은 조니사미드가 실질적으로 중간체 1,2-벤즈이소옥사졸-3-메탄술포닐-클로라이드를 사용하여 제조된다고 기재되어 있고, 이것은 1,2-벤즈이소옥사졸-3-아세틸산의 술폰화 및 디카르복실화에 의해 얻어진다. 더우기, 상기 술폰화 및 다카르복실화를 위한 용매는 Yakugaku-Zasshi, vol.116, p.533-547(1996)에 기재된 방법에서 디클로로메탄이고, JP-A-53-77057에 기재된 공정에서는 1,2-디클로로에탄이다.
약물의 제조에 사용되는 용매는 실제적인 제조기술로 완전히 제거될 수 없고, 이것은 실질적으로 생산에 적용된다. 그러므로, 최종 단계까지 다수의 단계들이 연속적으로 실시되는 약물의 제조에 있어서, 각 단계에서 사용되는 각 용매는 약물에 잔류양으로 남아있을 수 있다. 더우기, 약물에 남아있는 잔류 용매는 보통 약물의 치료적 이익에 사용될 수 없고, 반대로, 잔류 용매와 그것의 농축물의 종류에 따라 환자에게 안정성의 문제를 야기할 수 있다. 약물의 안전성의 개선 및 증가의 면에서, "IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENS", ICH Harmonized ripartite Guideline, 17 July 1997 이 INERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICLAS FOR HUMAN USE(ICH)에서 제작되었다.
용매는 수득률의 증가와 결정형태, 순도, 용해도 등과 같은 약물의 물리적 특성의 결정에 중요한 역할을 하기 때문에, 비록 용매가 독성이라고 알려져 있는 경우에도, 약물의 제조에서 그것의 사용을 위험-이익면에서 피할 수 없는 경우가 있다. 이와 같은 경우, 이 가이드라인은 약물에서 잔류용매의 농도가 독성학적으로 허용가능한 한계를 넘어서는 안된다고 정한다.
조니사미드의 중간체, 1,2-벤즈이소옥사졸-3-메탄술포닐 클로라이드의 제조를 위한 용매는 디클로로메탄보다는 1,2-디클로로에탄이다. 이것은 1,2-벤즈이소옥사졸-3-아세트산의 술폰화반응 후 실시되는 디카르복실화반응에서 반응 혼합물은 약 60℃로 가열되고, 이것은 디클로로메탄의 끓는점보다 높기 때문이다. 이외에, 1,2-디클로로에탄은 1,2-벤즈이소옥사졸-3-메탄술포닐 클로라이드와 암모니아의 반응에 의해 조니사미드의 제조 단계에도 사용될 수 있다. 그러나, 조니사미드가 1,2-디클로로에탄을 사용하여 제조될 때, 그것의 잔류 농도는 상기 가이드라인 "IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENS"에 정의된 바에 따르면 5ppm 이하여야 한다. 이 가이드라인은 이미 시장에 있는 약물에는 적용되지 않지만, 약물의 제조시에 약물의 안정성 면에서 이 가이드라인에 따르는 것은 매우 중요하다.
잔류용매의 제거는 보통 건조에 의해 실시된다. 그러나, 생산에 실제적으로 적용되는 건조방법으로 흡수된 용매를 완전히 제거하는 것은 매우 어렵다. USP 4,533,746은 비스페놀의 정제시 증류에 의한 용매의 제거방법을 기재하고, 여기서 비스페놀에 흡수된 용매는 물에 녹은 비스페놀로부터 방출되고 제거된다. 이 방법은 비스페놀의 특성을 이용하고, 이것은 열에 의해 물에 녹고, 따라서 흡수된 용매가 방출된다. 한편, 조니사미드는 가열에 의해 물에 녹지 않고, 그러므로 이 방법은 조니사미드의 결정에 흡수된 용매의 제거에는 적용될 수 없다.
본 발명자들은 높은 안전성을 갖고 상기 가이드라인에 따르는 조니사미드 결정의 제조방법에 대하여 집중적으로 연구하여왔고, 5ppm 이하의 1,2-디클로로에탄 잔류물을 함유하는 조니사미드의 바람직한 결정을, 수성 C2 -4 알콜을 사용하여, 즉 수성 C2 -4 알콜을 상기 결정에 첨가하고 및 기존의 것에 추가의 장비를 설치함 없이, 또는 재결정화의 반복 없이, 및 추가로 그것의 수득에 대한 노력없이 생성된 혼합물을 증류하고, 결정화하는 단계에 의해, 고농도로 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드의 결정으로부터 쉽게 얻을 수 있다는 것을 발견하였고, 그리고 마침내 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 조니사미드의 고순도 결정, 특히 5ppm 이하의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드의 결정을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 조니사미드의 고순도 결정, 즉 1,2-디클로로에탄-프리 조니사미드 결정, 특별히는 5ppm 이하의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정을 제공한다.
본 발명은 다음 구현예를 포함한다:
1. 5ppm 이하의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정의 제조방법으로, 이것은 수성 C2-4 알콜을, 5ppm 초과의, 보통 5ppm 초과 ~ 200000ppm의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드의 결정에 첨가하고, 공비등 증류에 의해 상기 1,2-디클로로에탄을 제거하여 잔류 혼합물을 얻고, 잔류 혼합물로부터 5ppm 이하의 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드의 침전될 결정을 수집하는 것을 포함한다.
2. 5ppm 이하의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정의 제조방법으로, 이것은 다음 단계 (a), (b), (c) 및 (d)를 포함한다:
(a)수성 C2-4 알콜중에 5ppm 초과의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정을 용해하고, 잔류 혼합물을 공비등 증류시키는 단계;
(b)상기 1,2-디클로로에탄의 공비등 증류가 완료된 후 잔류 혼합물을 얻도록 증류를 멈추는 단계;
(c)5ppm 이하의 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정이 침전되도록 잔류 혼합물을 냉각시키는 단계; 및
(d)조니사미드의 침전된 결정을 여과로 수집하고 건조시키는 단계.
3. 5ppm 이하의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정의 제조방법으로, 이것은 상기 단계(a)와 (b), 그리고 그 다음 단계(c1) 및 (d1)을 포함한다:
(c1) 단계(a)에서 사용된 것과 동일한 C2 -4 알콜 및/또는 물을 단계(b)에서 얻은 잔류혼합물에 첨가하고, 가열하여 잔류 혼합물을 용해시키고, 그리고 5ppm 이하의 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드의 결정을 얻기 위해 잔류 혼합물을 냉각시키는 단계; 및
(d1) 조니사미드의 침전된 결정을 여과로 수집하고 건조시키는 단계.
4. 상기 1~3의 방법 중 어느 하나에 따른 방법으로, 여기서 수성 C2-4 알콜은 수성 이소프로판올인 방법.
5. 상기 1 ~3의 방법 중 어느 하나에 따른 방법으로, 여기서 수성 C2-4 알콜은 35~65 부피%의 물을 함유하는 이소프로판올인 방법.
6. 상기 2 또는 3에 따른 방법으로, 여기서 증류가 멈추는 온도는 78℃~100℃의 범위인 방법.
7. 5ppm 이하의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정.
8. 1ppm 미만의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정.
9. 잔류 1,2-디클로로에탄 함량을 갖는 조니사미드 결정으로, 상기 잔류 함량이 5ppm 이하인 조니사미드 결정.
10. 상기 1 내지 6중 어느 하나의 방법으로 제조된 조니사미드 결정.
본 발명에 사용되는 재료와 본 발명의 조건 및 단계는 아래에서 더욱 상세히 설명된다.
"5ppm 초과의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정"(이하, 때때로 "조니사미드의 출발결정"으로 언급)은, 비록 상기 1,2-디클로로에탄 함량의 상한이 특정될 필요는 없지만, 5ppm~200000ppm 범위의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정을 의미한다. 일반적으로, "5ppm 초과의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정"은 8ppm~150000ppm 범위의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정이다.
"수성 C2 - 4알콜"은 물과 C2 - 4알콜의 혼합물을 의미하고, "C2 - 4알콜"은, 예를 들면, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 2-부탄올을 포함한다. "수성 C2 - 4알콜"은 바람직하기는 수성 에탄올, 수성 프로판올, 또는 수성 이소프로판올이고, 이들 중에서 수성 이소프로판올이 가장 바람직하다.
공비등 증류에 의한 1,2-디클로로에탄의 제거단계는 보통, 조니사미드의 출발 결정을 수성 C2 - 4알콜에 용해시키는 단계에 이어서 실시된다. 조니사미드의 출발결정의 용해 온도는 특정할 필요가 없지만, 보통 30℃ 내지 사용될 C2 -4 알콜의 끓는점의 범위이다.
조니사미드의 출발결정은, 조니사미드 출발 결정의 1중량부 당 수성 C2 -4 알콜 5~15 부피%의 양으로, 수성 C2 -4 알콜과 혼합된다. 바꾸어 말하면, 조니사미드 건조중량 1g은 수성 C2 -4 알콜 5~15ml와 혼합된다. 조니사미드의 출발 결정은, 조니사미드 출발결정 5.2~10.4 중량부 당 수성 C2 -4 알콜 5.2~10.4 부피부로 혼합된다.
바람직한 수성 C2 -4 알콜은 보통 물을 35~65 부피로 함유하는 C2 -4 알콜이고, 더욱 바람직한 것은 물을 40~60부피% 함유하는 C2 -4 알콜이고, 가장 바람직한 것은 물을 45~55 부피% 함유하는 C2 -4 알콜이다. 본 명세서에서, 예를 들면, 55부피% 수성 C2 -4 알콜은 물 55 부피부와 C2 -4 알콜 4 부피부의 혼합물을 의미한다.
증류는 대기압 또는 감압하에서 실시될 수 있지만, 바람직하기는 대기압에서 실시된다. 증류가 시작되는 온도는 보통 1,2-디클로로에탄-C2 - 4알콜-물의 공비등점이다. 예를 들면, 1,2-디클로로에탄-에탄올-물의 공비등점은 66.7℃이고, 1,2-디클로로에탄-이소프로판올-물의 공비등점은 69.7℃이지만, 이들 공비등점은 증류가 실시될 때의 기압 또는 끓는점의 몰 상승의 영향하에 변할 수 있다. 증류가 멈출 때의 온도는 사용되는 수성 C2 -4 알콜의 종류에 따라 변할 수 있고, 보통 70℃~100℃의 범위이고, 바람직하기는 85℃~100℃이고, 가장 바람직하기는 90℃~100℃의 범위이다.
증류가 멈춘 후, 잔류 혼합물은 5ppm 이하의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드의 결정을 침전시키기 위해 그 자리에서 냉각된다. 그 외에, 조니사미드의 결정은 증류공정의 중간에 침전될 수 있다. 그러므로, 결정이 증류가 멈춘 후 잔류 혼합물 중에 침전되는 경우, 증류 공정에 사용되는 것과 동일한 C2 -4 알콜 및/또는 물이 증류가 멈춘 후 잔류 혼합물에 첨가되고, 생성 혼합물은 결정을 용해시키기 위해 다시 가열되고, 그리고 나서 5ppm 이하의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드의 결정을 침전시키기 위해 냉각된다. 예를 들면, 수성 이소프로판올이 증류 공정에서 사용될 때, 물 및/또는 이소프로판올이, 증류 후 잔류 혼합물 중의 물과 이소프로판올의 비가 35:65 ~ 65:35의 범위, 바람직하기는 40:60 ~60:40의 범위, 더욱 바람직하기는 45:55 ~ 55:45의 범위가 되고, 물과 이소프로판올의 총 부피는 조니사미드의 (건조상태의) 출발결정의 1중량부 당 2~20 부피부, 바람직하기는 8~14 부피부가 되도록 잔류 혼합물에 첨가되고, 잔류 혼합물은 다시 가열되고 그리고 나서 냉각된다. 이 단계는 활성탄소를 사용하는 정화와 함께 실시되는 것이 바람직하다.
결정화된 조니사미드는 여과로 수집되고 통상의 방법으로 건조되어 5ppm 이하의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정을 얻고, 많은 경우, 검출 한계보다 적은 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정이 얻어진다. 여과로 수집되는 조니사미드 결정은 60~100℃의 온도, 바람직하기는 70~90℃의 온도에서 8~24시간, 바람직하기는 12~18시간 동안 건조된다. 진공 건조가 가장 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 조니사미드의 출발 결정은, 실시예 1에서 사용된 용매를 제외하고, JP-A-53-77057의 참조예 3과 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조된다. 즉, 용매로서 1,2-디클로로에탄 중에서 1,2-벤즈이소옥사졸-3-메탄술포닐 클로라이드와 암모니아의 반응시키고, 반응 혼합물의 농축시키고, 물을 생성 잔류물에 첨가하고, 침전된 결정을 수집하여 약 85중량%의 조니사미드를 함유하는 습식 결정을 얻는다.
상기 공정에서 얻어진 약 85 중량%의 양의 조니사미드 함유 습식 결정은 통상의 방법으로 50% 수성 이소프로판올로부터 재결정되고, 생성된 결정을 감압하에서 40~80℃의 온도에서 18시간 동안 건조시켜 8~14ppm의 농도로 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정을 제공한다.
본 발명은 하기 실시예들에 의해 더욱 상세히 설명되지만, 본 발명의 범위가 이것으로 제한되는 것은 아니다. 조니사미드 결정 중 1,2-디클로로에탄의 함량은 기체 크로마토그래피에 의해 측정되었다.
실시예 1
JP-A-53-77057의 참조예 3과 실시예 1에 기재된 방법으로 1,2-디클로로에탄을 사용하여 약 85중량%의 양으로 조니사미드를 함유하는 습식 결정(60g)에 수성 이소프로판올 50부피%를 첨가하고 용매 320ml와 교반하면서 76~100의 온도에서 증발시켜 제거하였다. 잔류 혼합물에 물(10ml), 이소프로판올(200ml), 및 활성탄소(8g)를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 용해시켰다. 활성탄소를 여과하여 분리시키고, 50% 수성 이소프로판올(80ml)로 세척하였다. 여과물과 세척물을 결합하고 냉각하였다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물(100ml)로 세척하고, 80℃에서 16시간 건조시켜 조니사미드 결정을 얻었다(48.5g). 결정 중의 1,2-디클로로에탄의 함량은 1ppm 미만(검출한계 미만)이었다.
실시예 2-3
수성 이소프로판올 중의 물 함량과 수성 이소프로판올의 양을 변화시킨 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 공정을 반복하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
항목 실시예 2 실시예3
수성 이소프로판올 중 물 함량(부피%) 65 50
수성 이소프로판올의 양(ml) 450 310
증발 온도(℃) 76-100 80-100
증발된 용매의 양(ml) 250 205
결정의 수득양(g) 49.0 47.8
잔류 1,2-디클로로에탄의 함량(ppm) <1(DL 미만) <1(DL 미만)
(DL: 검출 한계)
실시예 4
실시예 1에 사용된 바와 같이 약 85 중량%의 양의 조니사미드를 함유하는 동일한 습식 결정(60g)에 50 부피% 수성 이소프로판올(300ml), 물(7.5ml) 및 1,2-디클로로에탄(8.8g)을 첨가하고, 용매 210ml를 교반하면서 79~100℃의 온도에서 증발시켜 제거하였다. 잔류 혼합물을 냉각시키고, 침전된 결정을 여과하여 수집하여 조니사미드 습식 결정(56.7g)을 얻었다. 조니사미드 습식 결정중의 1,2-디클로로에탄의 함량은 1ppm 미만(검출 한계 미만)이었다. 습식 결정을 80℃에서 16시간 동안 건조시켜 조니사미드 무수결정을 얻었다(49.9g).
실시예 5
조니사미드 무수결정(50.0g)에 55부피% 수성 이소프로판올(260ml)을 첨가하고, 여기에 추가로 1,2-디클로로에탄(7.5g)과 물(7.5g)을 첨가하고, 혼합물을 220rpm의 교반속도로 교반하였다. 그리고 나서, 혼합물을 그 안의 내부온도가 100가 될 때까지 가열하고, 용매 160ml를 증발시켜 제거하였다. 잔류 혼합물을 냉각시키고, 여기에 물(145ml), 이소프로판올(230ml) 및 활성탄소(9.1g)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 80~83℃의 온도에서 가열하였다. 활성탄소를 여과로 분리하고, 50% 수성 이소프로판올(175ml)로 세척하였다. 여과물과 세척물을 결합하고 냉각시켰다. 약 80℃로 냉각한 후, 침전된 결정을 여과로 수집하고 물(136ml)로 세척하였다. 결정을 16시간 동안 100℃에서 송풍시켜 건조하여 조니사미드 무수결정을 얻었다(47.1g).
통상의 재결정 방법에 의해, 5ppm 이하의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정은 1,2-디클로로에탄을 사용하여 제조된 조니사미드 출발결정으로부터 얻을 수 없었다. 반대로, 본 발명의 실시예에서 제조된 조니사미드 결정 중의 1,2-디클로로에탄의 함량은 1ppm 미만(검출 한계 미만)이고, 이것은 요구되는 5ppm 보다 훨씬 낮다. 실시예 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 효과적이고, 조니사미드의 출발 결정에 많은 잔류량이 있는 경우에도 적용가능하다. 또한, 실시예 5에 나타낸 바와 같이, 조니사미드의 결정의 수득량은 본 발명에 따른 경우에도 그렇게 감소되지 않는다.
상기 설명과 같이, 본 발명에 따른 5ppm 이하의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정은 용매로서 1,2-디클로로에탄을 사용하여 제조된 조니사미드 출발결정으로부터 효과적으로 얻을 수 있다.

Claims (15)

  1. 5ppm 이하의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정의 제조방법으로, 상기 방법은 수성 C2 -4 알콜을 5ppm 초과의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정에 첨가하고, 잔류 혼합물을 얻기 위해 상기 1,2-디클로로에탄을 공비등 증류로 제거하고, 상기 잔류 혼합물로부터 1,2-디클로로에탄을 5ppm 이하로 함유하는 조니사미드의 침전된 결정을 수집하는 것을 포함하는 제조방법.
  2. 5ppm 이하의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정의 제조방법으로, 상기 방법은 하기 단계(a), (b), (c), 및 (d)를 포함하는 제조방법:
    (a) 5ppm 초과의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정을 수성 C2-4 알콜에 용해시키고, 잔류 혼합물을 공비등 증류시키는 단계;
    (b) 상기 1,2-디클로로에탄의 공비등 증류가 완료된 후, 잔류 혼합물을 얻도록 증류를 멈추는 단계;
    (c) 5ppm 이하의 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드의 결정이 침전되도록 잔류 혼합물을 냉각시키는 단계; 및
    (d)조니사미드의 침전된 결정을 여과로 수집하고 건조시키는 단계.
  3. 5ppm 이하의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정의 제조방법으로, 상기 방법은 하기 단계(a), (b), (c1), 및 (d1)를 포함하는 제조방법:
    (a) 5ppm 초과의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정을 수성 C2-4 알콜에 용해시키고, 잔류 혼합물을 공비등 증류시키는 단계;
    (b) 상기 1,2-디클로로에탄의 공비등 증류가 완료된 후, 잔류 혼합물을 얻도록 증류를 멈추는 단계;
    (c1) 단계(a)에서 사용된 것과 동일한 C2 -4 알콜 및/또는 물을 단계(b)에서 얻은 잔류 혼합물에 첨가하고, 잔류 혼합물을 가열하여 용해시키고, 그리고 5ppm 이하의 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드의 결정을 침전시키기 위해 잔류 혼합물을 냉각시키는 단계; 및
    (d1) 조니사미드의 침전된 결정을 여과로 수집하고 건조시키는 단계.
  4. 제1항에 있어서, 상기 수성 C2 -4 알콜이 수성 이소프로판올인 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 수성 C2 -4 알콜이 35~65부피%의 양으로 물을 함유하는 이소프로판올인 제조방법.
  6. 제2항에 있어서, 증류가 멈추었을 때 온도가 78~100℃의 범위인 제조방법.
  7. 5ppm 이하의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정.
  8. 1ppm 미만의 잔류 1,2-디클로로에탄을 함유하는 조니사미드 결정.
  9. 잔류 1,2-디클로로에탄 함량을 갖는 조니사미드 결정으로, 상기 잔류함량이 5ppm 이하인 조니사미드 결정.
  10. 제1항의 방법으로 제조된 조니사미드 결정.
  11. 제2항의 방법으로 제조된 조니사미드 결정.
  12. 제3항의 방법으로 제조된 조니사미드 결정.
  13. 제4항의 방법으로 제조된 조니사미드 결정.
  14. 제5항의 방법으로 제조된 조니사미드 결정.
  15. 제6항의 방법으로 제조된 조니사미드 결정.
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