ES2200535T3 - Procedimiento de cristalizacion del osanetant. - Google Patents
Procedimiento de cristalizacion del osanetant.Info
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Abstract
Procedimiento de cristalización del osanetant, caracterizado porque i) se cristaliza el osanetant conteniendo menos de un 20% de impurezas en una mezcla etanol/agua o de isopropanol para dar la Forma cristalina I; ii) se cristaliza el osanetant conteniendo menos de un 20% de impurezas en una mezcla etanol/éter isopropílico/agua para dar la Forma cristalina II.
Description
Procedimiento de cristalización del
osanetant.
La presente invención hace referencia a dos
formas cristalinas diferentes de la
(R)-(+)-N-[[3-[1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)piperidin-3-il]
prop-1-il]-4-fenilpiperidin-4-il]-N-metilacetamida
y a un procedimiento para su preparación. La
(R)-(+)-N-[[3-[1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)píperidin-3-il]
prop-1-il]-4-fenilpiperidin-4-il]-N-metilacetamida,
que en lo sucesivo se denominará "osanetant" según se
Denominación Común Internacional, es el primer antagonista del
receptor NK-3 descrito en la literatura, cuya
preparación, especialmente bajo la forma de clorhidrato, se halla
ilustrada en la patente EP-A-673
928.
De acuerdo con este documento, el osanetant se
prepara haciendo reaccionar la
N-metil-N-(4-fenilpiperidin-4-il)acetamida
con la
1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-(metanosulfuniloxiprop-1-il)-piperidina
y transformando el osanetant así obtenido en su clorhidrato. Ha
podido comprobarse que el clorhidrato de osanetant es aislado bajo
la forma de un sólido amorfo difícilmente purificable. Este
producto contiene impurezas que provienen de las precedentes etapas
de síntesis.
Para obtener el osanetant bajo forma pura, puede
utilizarse la cromatografía preparativa a partir del osanetant
base.
Por otra parte, se ha hallado que aislando el
osanetant bajo forma de bencenosulfonato, por ejemplo, bajo forma
de solvato de su bencenosulfonato con la
4-metil-2-pentanona,
se obtiene un producto extremadamente puro que da fácilmente el
osanetant químicamente puro.
Se ha hallado asimismo que cristalizando el
osanetant de una manera adecuada, se obtienen dos formas
cristalinas diferentes. Preferentemente, el osanetant de salida es
químicamente puro. Por químicamente puro se entiende que el
osanetant contiene menos de un 20% de impurezas y preferentemente
menos de un 10%.
Más en particular, se ha hallado un procedimiento
de cristalización del osanetant caracterizado porque:
- i)
- el osanetant se cristaliza de una mezcla etanol/agua o de isopropanol para dar la Forma cristalina I.
- ii)
- el osanetant se cristaliza de una mezcla etanol/éter isopropílico/agua para dar la Forma cristalina II.
Preferentemente, de acuerdo con la presente
invención, el osanetant a cristalizar se prepara por neutralización
de su bencenosulfonato.
Así, de acuerdo con uno de sus aspectos, la
presente invención se refiere a un procedimiento para la
preparación del osanetant que se caracteriza porque se prepara el
bencenosulfonato de osanetant y después se le neutraliza con una
base.
El bencenosulfonato de osanetant puede obtenerse
a partir de una sal de osanetant. Así, de acuerdo con el
procedimiento objeto de la presente invención:
- a)
- se neutraliza una sal de osanetant con una base y seguidamente se trata la solución de osanetant así obtenida con ácido bencenosulfónico;
- b)
- se neutraliza en bencenosulfonato de osanetant obtenido de esta manera, con una base.
Este procedimiento se aplica en particular a la
preparación del osanetant puro a partir de clorhidrato de
osanetant. Así, de acuerdo con un aspecto particular del
procedimiento que constituye objeto de la presente invención:
- a)
- se neutraliza el clorhidrato de osanetant con una base y, seguidamente, se trata la solución de osanetant obtenida de esta manera con ácido bencenosulfónico; y
- b)
- se neutraliza con una base el bencenosulfonato;
- y
- después se aísla el osanetant puro así obtenido.
En la etapa (a), se trata el clorhidrato de
osanetant con una base tal como la sosa, la potasa o el amoníaco en
agua en presencia de un disolvente, preferentemente la
4-metil-2-pentanona,
y después se aísla ventajosamente el osanetant bajo la forma de
bencenosulfonato tratando la solución de osanetant así obtenida con
ácido bencenosulfónico, lo que permite obtener un producto
extremadamente puro. Al conducirse generalmente la salificación en
la
4-metil-2-pentanona
y al tender este disolvente a dar solvatos, el bencenosulfonato de
osanetant puede presentarse bajo la forma de solvato con la
4-metil-2-pentanona,
de preferencia con 0,25 mols de la misma. Los rendimientos son
prácticamente cuantitativos, siendo generalmente superiores a un
94%.
En la etapa (b) el bencenosulfonato de osanetant,
o, en caso de que en la etapa (a) se utilice como disolvente la
4-metil-2-pentanona,
su solvato con la
4-metil-2-pentanona,
se neutraliza con una base tal como el hidróxido de sodio o de
potasio o el amoníaco y el osanetant se aísla en general a partir de
sus soluciones en un alcohol, preferentemente etanol o isopropanol,
eventualmente mezclado con otros disolventes, de donde el osanetant
cristaliza.
La neutralización de la etapa (b) se efectúa por
lo general en un disolvente halogenado tal como el diclorometano,
el 1,2-dicloroetano o el
1,1,1-tricloroetano, mezclados con agua. La
neutralización puede asimismo llevarse a cabo en una mezcla
etanol-agua con objeto de obtener directamente el
osanetant bajo la Forma cristalina I.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a un procedimiento para la cristalización del
osanetant que se caracteriza porque:
- -
- o bien se añade agua a una solución de osanetant en etanol y se calienta a una temperatura inferior o igual a la temperatura de reflujo del disolvente, preferentemente entre 60 y 75ºC, y después se enfría para obtener el osanetant-Forma cristalina I;
- -
- o bien se calienta una solución de osanetant en isopropanol a una temperatura inferior o igual a la temperatura de reflujo del disolvente, de preferencia entre 60 y 75ºC, y se enfría para obtener el osanetant-Forma cristalina II;
- -
- o bien se añade éter isopropílico y agua a una solución de osanetant en etanol, se calienta, de preferencia a la temperatura de reflujo del disolvente, y se enfría para obtener el osanetant-Forma cristalina II.
En el procedimiento de cristalización de la
invención, se puede utilizar el osanetant obtenido a través de
cualquier procedimiento. Ventajosamente, se utiliza el osanetant
obtenido a través del procedimiento de preparación anteriormente
descrito.
Así, por ejemplo, cuando la neutralización del
bencenosulfato de osanetant según la etapa (b) del procedimiento
anteriormente referido llega a su fin, puede ponerse el osanetant
en disolución en etanol o isopropanol y puede ser aislado bajo la
Forma cristalina I o también bajo la Forma cristalina II.
De acuerdo con una variante de puesta en práctica
del procedimiento de cristalización objeto de la invención, para
aislar la Forma cristalina I, es posible añadir agua a la solución
etanólica que contiene el osanetant, por ejemplo, en una proporción
del 40% de agua y el 60% de etanol; calentar después a
60-75ºC y dejar enfriar bajo una fuerte agitación
hasta los 20-25ºC. El
osanetant-Forma cristalina I cristaliza y puede
ventajosamente acelerarse la cristalización sembrando unos
cristales de osanetant-Forma cristalina I; se
aumenta entonces la temperatura hasta 45-50ºC, se
enfría lentamente hasta 0ºC y se mantiene a esta temperatura hasta
que se completa la cristalización. El
osanetan-Forma cristalina I es entonces asilado por
filtración, se lava y se seca.
Según una alternativa, para aislar la Forma
cristalina I se puede añadir agua a la solución etanólica que
contiene el osanetant, se calienta a 60-75ºC y se
deja enfriar lentamente bajo fuerte agitación a una temperatura
próxima a los 40ºC; se siembra el medio con cristales de
osanetant-Forma cristalina I, se continúa a enfriar
lentamente hasta 20-25ºC, y se mantiene a esta
temperatura durante algunas horas; seguidamente, se calienta
lentamente la suspensión de osanetant formada hasta los
45-50ºC, se mantiene a esta temperatura durante
algunas horas, y después se enfría lentamente hasta los 20ºC y, en
fin, se filtran los cristales formados de esta manera.
Según otra variante de puesta en práctica del
procedimiento de cristalización de la invención, para aislar la
Forma cristalina I, puede igualmente calentarse una solución
isopropanólica de osanetant a 60-80ºC, de
preferencia a 60-75ºC, y después se la enfría bajo
agitación, preferentemente con una rampa de enfriamiento hasta los
0ºC. Se aísla entonces el osanetant-Forma I por
filtración, se lava y se seca.
Ventajosamente, se enfría la solución
isopropanólica de osanetant hasta una temperatura comprendida entre
0ºC y 50ºC, preferentemente entre 35 y 50ºC y después se pone en
marcha la cristalización sembrando y, en su caso, se continúa a
enfriar hasta los 0ºC, manteniendo esta temperatura hasta que se
completa la cristalización.
La concentración del osanetant en el isopropanol
se halla preferentemente comprendida entre 200 y 300 g/litro, más
en particular entre 250 y 300 g/litro.
Cuando la cristalización se lleva a cabo en un
volumen reaccional de entre 0,5 litros y 2 litros, la agitación se
efectúa preferentemente a velocidades comprendidas entre 200 y 500
vueltas/minuto. Puede, por ejemplo, utilizarse como agitar un móvil
de paletas de tipo "impeller".
Con objeto de efectuar un enfriamiento
controlado, se utiliza preferentemente una rampa de enfriamiento
lineal de -10 a -30ºC/hora, por ejemplo, de -20ºC/hora.
Para aislar la Forma cristalina II, puede
ventajosamente añadirse éter isopropílico a la solución etanólica
que contiene el osanetant, calentar después a reflujo y
seguidamente añadir el éter isopropílico y entre un 0,5 y un 3% de
agua. Mediante un enfriamiento hasta 40-50ºC,
cristaliza el osanetant; preferentemente, se enfría la suspensión
hasta 25ºC y se aísla la Forma cristalina II por filtración, lavado
y secado.
Cuando se obtienen las dos formas cristalinas del
osanetant a partir de soluciones etanólicas del producto, resulta
posible pasar fácilmente de una a otra forma cristalina por
calentamiento a reflujo en mezclas etanol/agua o etanol/éter
isopropílico/agua en las condiciones que se han indicado
anteriormente.
Más en particular, resulta posible pasar del
osanetant-Forma cristalina I al osanetant Forma
cristalina II calentando a reflujo una mezcla de Forma cristalina I
en una mezcla de etanol/éter isopropílico, aproximadamente 1/1
(v/v), añadiendo agua y éter isopropílico y enfriando tal como se ha
descrito anteriormente.
En cualquier caso, es preferible filtrar las
soluciones calientes, antes de su enfriamiento, para eliminar los
gérmenes de cristalización parásitos que puedan eventualmente estar
presentes.
Así, de acuerdo con una forma operativa
ventajosa, el procedimiento para la preparación del osanetant de
acuerdo con la presente invención se caracteriza porque se conduce
la etapa (a) tal como se ha descrito anteriormente, y después (b)
se neutraliza el bencenosulfato de osanetant obtenido de esta
manera, o un solvato del mismo con la
4-metil-2-petanona,
con un hidróxido alcalino en un disolvente halogenado elegido entre
el diclorometano, el 1,2-dicloroetano o el
1,1,1-tricloroetano, y
- -
- o bien se añade etanol, se destila el disolvente halogenado por destilación aceotrópica y se añade agua a la solución etanólica que contiene el osanetant a una temperatura de entre 60 y 75ºC y se deja cristalizar el osanetant Forma cristalina I;
- -
- o bien se añade isopropanol, se destila el disolvente halogenado por destilación aceotrópica y después se calienta a una temperatura de 60-80ºC y se deja cristalizar el osanetant Forma cristalina I;
- -
- o bien se añade etanol, se destila el disolvente halogenado por destilación aceotrópica y se añade éter isopropílico y agua a la solución etanólica del osanetant, y después se calienta a reflujo y se deja cristalizar el osanetant Forma cristalina II.
De acuerdo con un aspecto particular de la
presente invención, el osanetant-Forma cristalina I
se prepara a través del procedimiento que consiste en calentar a
60-75ºC una solución etanólica de osanetant, en
añadir agua, en enfriar hasta 20-25ºC y después, ya
sea en provocar la cristalización, ya sea esperar que aparezcan los
primeros cristales y, seguidamente, en aumentar la temperatura
hasta 45-50ºC, en enfriar hasta los 0ºC y en
mantener esta temperatura hasta que se complete la
cristalización.
De acuerdo con un aspecto preferente de la
presente invención, el osanetant-Forma I puede
obtenerse a través del procedimiento que comprende las etapas
consistentes en:
- -
- calentar entre 60 y 75ºC una solución de osanetant en isopropanol a una concentración de 200-350 de preferencia 250-300 g/l;
- -
- enfriar la solución hasta una temperatura comprendida entre 0º y 50ºC, por ejemplo, 35-50ºC, de preferencia 40ºC con una rampa de enfriamiento lineal de -10ºC a -30ºC, preferentemente de -20ºC/hora, bajo agitación;
- -
- sembrar el medio con entre un 2 y un 10%, preferentemente un 5%, de osanetant-Forma I;
- -
- enfriar el medio hasta 0ºC con una rampa de enfriamiento lineal de -10ºC a -30ºC/hora, de preferencia -20ºC/hora, y mantenimiento de esta temperatura hasta la completa cristalización;
- -
- aislar los cristales formados.
La aplicación de las condiciones operativas según
el procedimiento preferente de la presente invención permite
obtener un rendimiento de cristalización en
osanetant-Forma I superior al 90% en un tiempo
inferior a 10 horas.
Según otro aspecto particular de la presente
invención, el osanetant-Forma cristalina II se
prepara a través de un procedimiento que comprende las etapas
consistentes en calentar a reflujo una solución de osanetant en una
mezcla etanol/éter isopropílico aproximadamente 1/1 (v/v), en
añadir éter isopropílico aproximadamente y agua (proporciones con
respecto al volumen final: éter isopropílico aproximadamente 3,33 y
agua entre 0,02 y 0,05), en dejar primero enfriar hasta
40-50ºC, por ejemplo, aproximadamente 45ºC, y
después en provocar la cristalización, o bien en esperar que
aparezcan los primeros cristales, y en enfriar seguidamente hasta
20-25ºC hasta que se complete la cristalización.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente
invención tiene por objeto el osanetant-Forma
cristalina I y el osanetant-Forma cristalina II,
susceptibles de ser obtenidos a través del procedimiento que se ha
indicado anteriormente, especialmente a través de las etapas (a) y
(b), así como por el procedimiento de cristalización a partir de
una solución de osanetant.
\newpage
Más en particular, de acuerdo con este aspecto,
la presente invención se refiere a:
- -
- el osanetant-Forma cristalina I, susceptible de ser obtenido:
- 1)
- por el procedimiento que comprende las etapas consistentes en calentar a 60-75ºC una solución etanólica de osanetant, en añadir agua, en enfriar hasta 20-25ºC y después, ya sea en provocar la cristalización, ya sea en esperar la aparición de los primeros cristales, y en aumentar seguidamente la temperatura hasta 45-50ºC, en enfriar hasta 0ºC y en mantener esta temperatura hasta que se complete la cristalización;
- 2)
- o a través del procedimiento que comprende las etapas consistentes en calentar a 60-80ºC una solución de osanetant en isopropanol, en enfriar hasta una temperatura comprendida entre 0 y 50ºC, preferentemente entre 35 y 50ºC, y después en provocar la cristalización, en enfriar hasta 0ºC y en mantener la temperatura a 0ºC hasta que se complete la cristalización.
- -
- el osanetant-Forma cristalina II, susceptible de ser obtenido por el procedimiento que comprende las etapas que consisten en calentar a reflujo una mezcla de osanetant y etanol/éter isopropílico y agua en unas proporciones con respecto al volumen final de éter isopropílico aproximadamente 3,33 y agua entre 0,02 y 0,05 (v/v), en dejar enfriar primero hasta 40-50ºC, y después o bien en provocar la cristalización, o bien esperar que aparezcan los cristales, en enfriar seguidamente hasta la temperatura ambiente (20-25ºC) y en mantener esta temperatura hasta que se complete la cristalización.
Las características esenciales de las nuevas
formas cristalinas del osanetant han sido determinadas por análisis
calorimétrico diferencial (DSC) que da, por los termogramas
obtenidos con un calorímetro PERKIN-ELMER, la
temperatura de fusión y la entalpía relacionada con la indicada
fusión.
La DSC se ha realizado utilizando un aparato DSC
7 PERKIN-ELMER cuyo contraste se ha efectuado en
relación con las endotermas de fusión del indio y del plomo o del
ciclohexano. Para este análisis se han utilizado entre 3 y 6 mg de
producto en copela de aluminio rebordeada y perforada sobre la
tapa, en una zona de temperaturas de entre 50 y 180ºC, a una
velocidad de calentamiento de 10ºC/minuto, utilizando nitrógeno a
título de gas de barrido.
De una manera general en la presente descripción,
las constantes físicas se han determinado con ayuda de muestras de
las formas I y II cuya pureza es superior o igual al 99,9%.
La temperatura de fusión y la entalpía de fusión
constituyen unas características esenciales para identificar cada
forma cristalina.
Las indicadas formas pueden asimismo quedar
caracterizadas por difractometría de los rayos X de la pólvora. El
perfil de difracción de rayos X de la pólvora (ángulos de
difracción) se ha establecido con un difractómetro SIEMENS D 500 TT
con un generador de 40 kV, monocromador posterior, fuente Cu
K\alphal (-\lambda, = 1,5406 Á), portoir de silicio y en un
ámbito de barrido de 4º a 40º a 1º por minuto en 2 theta de
Bragg.
La forma cristalina I del osanetant que
presenta:
- -
- una temperatura de fusión con un pico cuyo máximo está en 143,6ºC \pm 0,5ºC
- -
- una entalpía de fusión de 68,5 \pm 0,5 J/g constituye un aspecto preferente de la presente invención.
El osanetant-Forma cristalina I
ha sido asimismo analizado por difracción de los rayos X de la
pólvora. El estudio cuantitativo de los difractogramas ha permitido
establecer que esta forma cristalina presenta unas rayas
características en 2 theta de Bragg a aproximadamente 17,81º; 11,04º
y 16,84º.
La Forma cristalina II del osanetant que
presenta:
- -
- una temperatura de fusión de 141,8 \pm 0,5ºC
- -
- una entalpía de fusión de 65,0 \pm 0,5 J/g constituye otro aspecto preferente de la presente invención.
El osanetant-Forma cristalina II
ha sido asimismo analizado por difracción de los rayos X de la
pólvora. El estudio cuantitativo de los difractogramas ha permitido
establecer que esta forma cristalina presenta rayas características
en 2 theta de Bragg a aproximadamente 18,35º; 18,58º y 18,97º.
El hecho de dominar la reproductibilidad del
procedimiento de fabricación de cada una de las formas cristalinas
del osanetant permite disponer de formas cristalinas bien definidas
y resulta consecuentemente muy ventajoso para la utilización del
osanetant como medicamento y para la obtención de las
autorizaciones necesarias para la comercialización de dicho
medicamento.
\newpage
Más en particular, la obtención de un producto
que presente una forma cristalina bien definida permite preparar
formulaciones farmacéuticas dotadas de una composición constante y
reproductible, lo que resulta particularmente ventajoso cuando
estas formulaciones se destinan a una administración oral.
Así, según otro de sus aspectos, la presente
invención tiene por objeto una composición farmacéutica que
contiene, a título de principio activo, el
osanetant-Forma cristalina I o el
osanetant-Forma cristalina II.
La administración de las formas cristalinas
objeto de la invención puede efectuarse, de manera conveniente, por
vía oral, parenteral, sublingual, transdérmica o por inhalación. La
cantidad de principio activo a administrar depende de la naturaleza
y de la gravedad de las enfermedades que deban tratarse así como
del peso de los enfermos. Sin embargo, el principio activo,
administrado a través de unidades de dosificación, debe estar
presenta en estas unidades en una cantidad de entre 0,5 y 500 mg,
ventajosamente entre 1 y 250 mg, preferentemente entre 2 y 100 mg.
Esta unidad de dosificación puede administrarse entre una y cuatro
veces cada día, preferentemente entre una y dos veces cada día.
En las formas unitarias de las composiciones
farmacéuticas objeto de la presente invención, el principio activo
se hallará preferentemente mezclado con excipientes farmacéuticos,
siendo administrado a los animales y a los seres humanos para el
tratamiento de enfermedades que requieren un tratamiento basado en
la administración de un antagonista de los receptores
NK-3, tales como, por ejemplo, las que se indican
en el documento EP-A-O 673 928.
Las formas unitarias de administración apropiadas
comprenden preferentemente las formas por vía oral, como los
comprimidos, eventualmente divisibles, las gélulas, los polvos y
los gránulos (para los cuales la unidad de dosificación puede
hallarse representada, por ejemplo, por una bolsita) así como las
formas de administración sublingual y bucal, pudiendo igualmente
prepararse las formas de administración transdérmica utilizando las
nuevas formas cristalinas objeto de la invención a título de
principio activo.
Cuando se prepara una composición sólida en forma
de comprimidos, se mezcla el principio activo con un excipiente
farmacéutico, tal como la gelatina, el almidón, la lactosa el
estearato de magnesio, el talco, la goma arábiga. Pueden envolverse
los comprimidos con sacarosa u otras materias apropiadas o incluso
puede tratárseles de tal manera que presenten una actividad
retrasada o prolongada y que liberen de una forma continua una
cantidad predeterminada de principio activo.
Se obtiene una preparación en forma de gélulas
mezclando el principio activo con un diluyente y vertiendo la
mezcla preparada de esta manera en gélulas que pueden ser blandas o
duras.
El principio activo puede igualmente formularse
bajo la forma de microcápsulas, eventualmente con uno o varios
soportes o aditivos.
En las formas aerosol, el principio activo es
administrado por dispositivos que permiten la absorción por vía
respiratoria de una unidad de dosificación.
En las composiciones farmacéuticas según la
presente invención, puede asimismo presentarse bajo la forma de
complejo de inclusión en ciclodextrinas, sus éteres y sus
ésteres.
En fin, el principio activo puede hallarse
asociado a otros principios activos, por ejemplo,
broncodilatadores, antitós o antiestamínicos.
Los Ejemplos que siguen ilustran la
invención.
Se prepara una suspensión de 1,424 kg de
clorhidrato de osanetant obtenido según la solicitud de patente
EP-A-673 928 en 2,5 litros de agua y
8,64 litros de
4-metil-2-pentanona,
se añaden 0,32 kg de solución de NaOH al 30%. Se calienta la mezcla
así obtenida a 80-85ºC, bajo agitación, durante 15
minutos, y después se elimina la fase acuosa, se lava la fase
orgánica hasta que el pH se convierte en inferior a 8. Se seca por
azoetropia y se enfría la solución a 25ºC y después se añade, bajo
agitación, una solución de 0,36 kg de ácido bencenosulfónico en
1,15 l de
4-metil-2-pentanona.
Después de 15 h de agitación, se filtra el bencenosulfonato de
osanetant, solvatado con 0,25 mols de
4-metil-2-pentanona;
F = 176-177ºC (DSC); Rendimiento: 94, 8%.
A una mezcla de 1,64 kg del producto obtenido en
la etapa (a), de 4,92 l de diclorometano y 3,28 l de agua, se le
añaden 0,3 kg de una solución de hidróxido de sodio al 30%
manteniendo la temperatura a aproximadamente 20ºC, y después se
decanta y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Las fases
orgánicas reunidas se lavan con agua hasta un pH inferior a 7,5 y
después se las seca y se las concentra por destilación del
aceotropo diclorometano/agua.
\newpage
A la solución concentrada obtenida de esta
manera, se le añaden 1,4 l de etanol y después se elimina el
aceotropo diclorometano/etanol manteniendo al mismo tiempo
constante el volumen de la solución mediante la adición de etanol.
Se obtiene 1260 g de osanetant en solución en etanol.
Se opera tal como se ha descrito en el Ejemplo 1
y la solución etanólica obtenida, constituida por 3,3 kg de
solución conteniendo el osanetant en etanol, se diluye con 1,75 kg
de etanol, se añaden progresivamente 3,2 l de agua y se enfría
lentamente la mezcla a 20-25ºC bajo fuerte
agitación. Tan pronto como aparecen los primeros cristales, se
agita durante 15 horas y después se calienta a
45-50ºC y se deja la mezcla a esta temperatura
durante 3 horas. Se enfría la mezcla a 0ºC y se deja a esta
temperatura durante 15 horas. Se filtra el precipitado, se lava con
una mezcla etanol/agua 60/40 (v/v) previamente enfriado a 0ºC, y se
le seca bajo vacío a 80ºC.
En estas mismas condiciones se ha obtenido
asimismo el osanetant-Forma cristalina I, de una
pureza HPLC del 99,9%, con un rendimiento del 90% en la etapa
(b).
En un análisis calorimétrico diferencial (DSC) el
osanetant-Forma cristalina I obtenido en esta
preparación ha presentado
- -
- una temperatura de fusión de 143,6ºC
- -
- una entalpía de fusión de 68,5 J/g
En un análisis de refracción de rayos X de la
pólvora, con un difractómetro SIEMENS D 500 TT en las condiciones
que se han indicado anteriormente, el
osanetant-Forma cristalina I obtenido en esta
preparación, presenta una rayas características de los rayos 2
theta de Bragg de 17,81º, 11,04º y 16,84º.
El difractograma relativo ha sido consignado en
la figura 1.
El perfil de difracción de los rayos X de la
pólvora (ángulos de difracción) del osanetant-Forma
cristalina I de esta preparación queda definido por las rayas
significativas reunidas en el Cuadro I, con la intensidad relativa,
expresada en porcentaje con respecto a la raya más intensa.
CUADRO
I
Osanetant-Forma cristalina
I
| Bandas de difracción | Intensidad relativa |
| (ángulos 2 \theta de Bragg) | |
| 17,81 | 100 |
| 11,04 | 77,0 |
| 16,84 | 65,8 |
| 6,75 | 58,3 |
| 13,53 | 44,5 |
| 19,92 | 37,4 |
| 22,31 | 36,4 |
| 18,19 | 34,9 |
| 22,73 | 30,6 |
| 19,60 | 29,45 |
| 22,15 | 28,2 |
| 25,10 | 23,3 |
| 23,49 | 22,1 |
| 18,66 | 22,1 |
| 15,14 | 20,4 |
\newpage
Se calienta a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno
y bajo agitación la mezcla de 100 g de osanetant Forma cristalina
I, 92 ml de etanol y 92 ml de éter isopropílico, y después se
añaden 2,96 g de agua y 306 ml de éter isopropílico.
Se filtra la solución para eliminar cualquier
vestigio de gérmenes parásitos, y después se la enfría a
43-47ºC bajo agitación y se la mantiene a esta
temperatura durante 5-6 horas. En estas condiciones,
el osanetant-Forma cristalina II cristaliza. Se
enfría entonces a aproximadamente 25ºC y se mantiene la mezcla bajo
agitación durante 3 horas. Se filtran los cristales separados de
esta manera se les lava con 100 ml de una mezcla etanol/éter
isopropílico 19/81 (v/v) y se les seca bajo vacío a 65ºC.
En una preparación en estas condiciones se han
obtenido 73 g de osanetant-Forma cristalina II de
una pureza HPLC del 99,9%.
En el análisis calorimétrico diferencial (DSC) el
osanetant-Forma cristalina II obtenido en esta
preparación ha presentado:
- -
- una temperatura de fusión de 141,8ºC
- -
- una entalpía de fusión de 65,0 J/g
En el análisis de difracción de los rayos X de la
pólvora, con un difractómetro SIEMENS D 500 TT, en las condiciones
que se han indicado anteriormente, el
osanetant-Forma cristalina II obtenido en esta
preparación presenta unas rayas características de los ángulos 2
theta de Bragg de 18,35º, 18,58º y 18,97º.
El difractograma relativo ha sido consignado en
la figura 2.
El perfil de difracción de los rayos X de la
pólvora (ángulos de difracción) del osanetant-Forma
cristalina II de esta preparación viene dado por las rayas
significativas reunidas en el Cuadro 2, con la intensidad relativa
expresada en porcentaje con respecto a la raya más intensa.
CUADRO
2
Osanetant-Forma cristalina
II
| Bandas de difracción | Intensidad relativa |
| (ángulos 2 \theta de Bragg) | |
| 18,35 | 100 |
| 18,58 | 39,30 |
| 18,97 | 35,49 |
| 14,09 | 30,2 |
| 16,05 | 23,49 |
| 20,47 | 21,87 |
| 12,05 | 21,2 |
| 22,54 | 18,48 |
| 23,06 | 17,52 |
| 17,21 | 16,01 |
| 24,44 | 15,63 |
| 21,94 | 14,34 |
| 21,17 | 13,53 |
| 11,6 | 10,86 |
| 27,17 | 10,81 |
Se opera tal como se ha descrito en el Ejemplo 1,
pero la solución etanólica obtenida al final de la etapa (b),
constituida por 3,3 kg de solución conteniendo el osanetant en
etanol, se concentra a 2,2 kg y después se diluye con 1,175 l de
éter isopropílico y seguidamente se calienta a reflujo bajo
agitación y se añaden a la mezcla 37,9 ml de agua y 3,9 l de éter
isopropílico. Se filtra la solución obtenida de esta manera, se la
enfría a 45ºC bajo agitación, se provoca el inicio de la
cristalización y se mantiene a esta temperatura durante 5 horas y
30 minutos. Se enfría la mezcla a 25ºC y se mantiene bajo agitación
durante 3 horas a esta temperatura. Se filtra el producto así
cristalizado, se le lava con una mezcla etanol/éter isopropílico
19/81 (v/v), y se le seca bajo vacío a 65ºC hasta un peso constante.
Se obtiene de esta manera el osanetant-Forma
cristalina II.
A una solución de 100 g de
osanetant-Forma cristalina II (obtenido tal como se
ha descrito en el Ejemplo 3) en 378 ml de etanol, calentada a 70ºC,
se le añaden progresivamente 252 ml de agua, y después se enfría
lentamente a 20-25ºC bajo fuerte agitación, se
inicia la cristalización, y se mantiene la mezcla bajo agitación
durante 3 horas. Se enfría lentamente a 0ºC, se mantiene esta
temperatura durante 15 horas y después se filtra el producto así
precipitado, se le lava con una mezcla etanol/agua 60/40 (v/v)
previamente enfriada a 0ºC y se seca bajo vacío a 80ºC. Se obtiene
de esta manera el osanetant-Forma cristalina I.
Se opera tal como se ha descrito en el Ejemplo 1,
etapa (a) y la primera parte de la etapa (b).
Después de destilación del aceotropo
diclorometano/agua, se añade isopropanol y después se elimina el
aceotropo diclorometano/isopropanol manteniendo constante el
volumen mediante la adición de isopropanol. La solución se
isopropanol obtenida de esta manera se concentra por destilación
bajo presión reducida hasta contener 225,4 g de osanetant en 680
ml, o sea una concentración de 260 g de osanetant por litro. Esta
solución, cuya temperatura está próxima a los 60ºC, se agita a 400
vueltas por minuto con un móvil de agitación con paletas de tipo
"impeller" de 7 cm de diámetro de rotación para un volumen
reaccional de 0,5 litros en un reactor de 2 litros.
Simultáneamente, se enfría esta solución con una rampa de
enfriamiento lineal de -20ºC/hora. A la temperatura de 40ºC, se
siembra el medio con un 5% en peso de cristales de
osanetant-Forma cristalina I y se continua
enfriando la solución obtenida hasta 0ºC, con la rampa de
enfriamiento de -20ºC/hora. Se mantiene el medio a 0ºC durante 6
horas y después se filtran los cristales formados. Se les lava con
isopropanol y se les seca al vacío a 80ºC. Se obtiene de esta
manera el osanetant-Forma cristalina I con un
rendimiento del 93%.
A una suspensión de 20 g de osanetant
bencenosulfonato, solvatada con 0,25 mols de
4-metil-2-pentanona,
obtenido en el Ejemplo 1, etapa (a), en 60 ml de etanol al 100%, se
le añaden 1,2 g de NaOH en 20 ml de etanol al 100%. Después de una
hora de agitación a la temperatura ambiente, se filtra el
bencenosulfonato de sodio formado y se lava con 10 ml de etanol al
100%. Se destilan bajo presión atmosférica 50 ml de etanol, y
después se añaden a 70ºC 40 ml de agua y se deja recuperar la
temperatura ambiente. Desde el momento de aparición de los primeros
cristales, se agita durante 15 horas y después se calienta a
45-50ºC durante 3 horas. Se enfría la mezcla a 0ºC
y se mantiene a esta temperatura durante 15 horas. Se filtra y se
lava el precipitado formado con una mezcla etanol/agua (1/1; v/v)
previamente enfriado a 0ºC. Después de secado bajo vacío a 80ºC, se
obtienen 15,14 g de osanetant, Forma I (rendimiento 99,6%).
Se opera tal como se ha descrito en el Ejemplo 1,
etapa (a) y en, la primera parte de la etapa (b).
Después de destilación del aceotropo
diclorometano/agua, se añade etanol y después se elimina el
aceotropo diclorometano/etanol manteniendo constante el volumen
mediante la adición de etanol. Se concentra por destilación la
solución de etanol obtenida de esta manera hasta que contenga 100 g
de osanetant en 240 ml de etanol, o sea hasta una concentración
ponderal del 34,7% de osanetant. Se diluye esta solución, cuya
temperatura es próxima a los 70ºC, en 160 ml de agua, o sea hasta
una concentración ponderal final del 22,3% en osanetant. Esta
solución, agitada con un móvil de agitación de paletas tipo
"impeller" es enfriada con una pendiente de enfriamiento
lineal de -15ºC por hora. A una temperatura de 40ºC se siembra el
medio con un 5°% en peso de cristales de osanetant (Forma I) y se
continua enfriando con una rampa de enfriamiento de -5ºC/hora,
hasta los 20ºC. Se mantiene el medio a 20ºC durante 4 horas. Se
recalienta la suspensión de osanetant obtenida de esta manera con
una rampa de calentamiento de +14ºC/hora hasta los 48ºC, y después
se mantiene a 48ºC durante 2 horas. Se enfría esta suspensión hasta
los 20ºC con una rampa de enfriamiento de -5ºC/hora. Se mantiene a
20ºC durante 4 horas y después se filtran los cristales formados.
Se les lava con una mezcla etanol/agua (60/40 v/v) y después se
seca bajo vacío a 80ºC. Se obtiene de esta forma el
osanetant-Forma cristalina I con un rendimiento
superior al 90%.
Claims (22)
1. Procedimiento de cristalización del osanetant,
caracterizado porque
- i)
- se cristaliza el osanetant conteniendo menos de un 20% de impurezas en una mezcla etanol/agua o de isopropanol para dar la Forma cristalina I;
- ii)
- se cristaliza el osanetant conteniendo menos de un 20% de impurezas en una mezcla etanol/éter isopropílico/agua para dar la Forma cristalina II.
2. Procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque el osanetant a cristalizar contiene
menos de un 10% de impurezas.
3. Procedimiento de preparación del
osanetant-Forma cristalina I, según la
reivindicación 1, caracterizado porque el osanetant es
cristalizado de una mezcla etanol/agua o de isopropanol.
4. Procedimiento de preparación del
osanetant-Forma cristalina II, según la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque
el osanetant es cristalizado de una mezcla etano/éter
isopropílico/agua.
5. Procedimiento según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2 caracterizado porque
- -
- o bien se añade agua a una solución de osanetant en etanol y se calienta a una temperatura inferior o igual a la temperatura de reflujo del disolvente y después se enfría para obtener el osanetant-Forma cristalina I;
- -
- o bien se calienta una solución de osanetant en isopropanol a una temperatura inferior o igual a la temperatura de reflujo del disolvente y después se enfría para obtener el osanetant-Forma cristalina I;
- -
- o bien se añaden éter isopropílico y agua a una solución de osanetant en etanol, se calienta a una temperatura inferior o igual a la temperatura de reflujo del disolvente y se enfría para obtener el osanetant-Forma cristalina II.
6. Procedimiento según la reivindicación 5 para
la preparación del osanetant-Forma cristalina I
caracterizado porque
- -
- o bien se añade agua a una solución de osanetant en etanol y se calienta a una temperatura de 60ºC a 75ºC y después se enfría;
- -
- o bien se calienta una solución de osanetant en isopropanol a 60ºC-80ºC y se enfría.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque se añade agua a una solución de
osanetant en etanol, se calienta a una temperatura de 60ºC a 75ºC,
y después se enfría.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque se enfría a 20-25ºC y
después, o bien se provoca el inicio de la cristalización, o bien se
espera que aparezcan los primeros cristales y, seguidamente, se
aumenta la temperatura hasta 45-50ºC, y después se
enfría hasta 0ºC y se mantiene a esta temperatura.
9. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque se enfría hasta una temperatura próxima
a los 40ºC, se provoca el inicio de la cristalización, se continua
enfriando hasta 20-25ºC, se calienta la suspensión
de osanetant formada hasta 45-50ºC, y después se
enfría hasta los 20-25ºC.
10. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque se calienta una solución de osanetant
en isopropanol a una temperatura de 60-80ºC, y
después se enfría.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque se enfría hasta una temperatura
comprendida entre 0 y 50ºC y después se provoca el inicio de la
cristalización y, seguidamente, se enfría hasta 0ºC y se mantiene a
esta temperatura de 0ºC.
12. Procedimiento según la reivindicación 5, para
la preparación del osanetant-Forma cristalina II,
caracterizado porque a una solución de osanetant en etanol
se le añaden éter isopropílico y agua, se calienta reflujo y
después se enfría en una mezcla etanol/éter isopropílico, se añaden
éter isopropílico y agua, se calienta a reflujo, y después se
enfría.
13. Procedimiento según la reivindicación 12,
caracterizado porque se calienta a reflujo una solución de
osanetant en una mezcla etanol/éter isopropílico, se le añaden éter
isopropílico y agua, se deja enfriar hasta 40-50ºC,
y después o bien se provoca el inicio de la cristalización o bien se
espera la aparición de los primeros cristales y se enfría
seguidamente hasta 20-25ºC.
14. Procedimiento según una cualesquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el osanetant a
cristalizar se prepara por neutralización de su
bencenosulfonato.
15. Osanetant-Forma cristalina I,
susceptible de ser obtenido por un procedimiento según una
cualesquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 5 a 11, y
caracterizado porque presenta:
- -
- una temperatura de fusión con un pico cuyo máximo se halla a 143,6 \pm 0,5ºC
- -
- una entalpía de fusión de 68,5 \pm 0,5 J/g
16. Osanetant-Forma cristalina
II, susceptible de ser obtenido por un procedimiento según una
cualesquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5, 12 ó 13 y
caracterizado porque presenta:
- -
- una temperatura de fusión con un pico cuyo máximo se halla a 141,8 \pm 0,5ºC
- -
- una entalpía de fusión de 65,0 \pm 0,5 J/g.
17. Osanetant-Forma cristalina I
según la reivindicación 15, caracterizado porque su
difractograma de rayos X de la pólvora presenta unas rayas
características en 2 theta de Bragg a aproximadamente 17,81º; 11,04º
y 16,84º.
18. Osanetant-Forma cristalina II
según la reivindicación 16, caracterizado porque su
difractograma de rayos X de la pólvora presenta unas rayas
características en 2 theta de Bragg a aproximadamente 18,35º; 18,58º
y 18,97º.
19. Composición farmacéutica conteniendo, a
título de principio activo, un compuesto según una cualesquiera de
las reivindicaciones 15 ó 17.
20. Composición farmacéutica conteniendo, a
título de principio activo, un compuesto según una cualesquiera de
las reivindicaciones 16 ó 18.
21. Composición según la reivindicación 19 o la
reivindicación 20, caracterizada porque se presenta bajo la
forma de una unidad de dosificación conteniendo entre 0,5 y 500 mg
de principio activo.
22. Composición según la reivindicación 21,
caracterizada porque la referida unidad de dosificación
contiene entre 1 y 250 mg de principio activo.
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