BR112020004419A2 - formas sólidas de 2-(5-(4-(2-morfolinoetóxi)fenil)piridin-2-il)-n-benzilacetamida - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a formas sólidas de 2-(5-(4-(2-morfolinoetóxi)fenil)piridin-2-il)-N-benzilacetamida, e métodos de preparação e utilização das mesmas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMAS SÓLIDAS DE 2-(5-(4-(2-MORFOLINOETÓXI)FENIL)PIRIDIN-2-IL)-N- BENZILACETAMIDA". Pedido relacionado

[0001] Este pedido reivindica prioridade e o benefício do Pedido Provisório dos EUA Nº 62/555.390, depositado em 7 de setembro de 2017, cujo todo o conteúdo é aqui incorporado por referência. Fundamentos

[0002] A transdução de sinal é qualquer processo pelo qual uma célula converte um tipo de sinal ou estímulo em outro. As proteínas quinases estão envolvidas na transdução de sinal. A tirosina quinases é uma enzima que pode transferir um grupo fosfato do ATP para um resíduo de tirosina em uma proteína, através de um processo chama- do fosforilação, que é um mecanismo importante na transdução de si- nal para a regulação da atividade enzimática. Como as quinases estão envolvidas na regulação de uma ampla variedade de vias de transdu- ção de sinais celulares normais, acredita-se que as quinases desem- penhem um papel em muitas doenças e distúrbios. Cerca de 50% dos produtos oncogênicos conhecidos são proteínas tirosina quinases (PTKs) e foi demonstrado que a sua atividade quinase leva à transfor- mação celular. Assim, a modulação de cascatas de sinalização de qui- nase pode ser uma maneira importante de tratar ou prevenir doenças e distúrbios.

[0003] Os inibidores de várias proteínas quinases conhecidas têm uma variedade de aplicações terapêuticas. Um uso terapêutico pro- missor para inibidores da proteína quinase é como agentes anticâncer. A 2-(5-(4-(2-morfolinoetóxi)fenil)piridin-2-il)- N-benzilacetamida é um inibidor da tirosina quinase e é capaz de modular uma cascata de qui- nase. O composto de base livre é descrito na Patente dos EUA Nº

7.300.931.

[0004] O polimorfismo de um composto afeta muitas das proprie- dades do composto, como solubilidade, higroscopicidade, reatividade química e estabilidade. Muitas das inconsistências encontradas no de- sempenho de fármacos podem ser atribuídas ao polimorfismo. Apesar da importância do polimorfismo, os métodos para prever a existência de possíveis polimorfos de um composto e as condições sob as quais eles podem ser formados não são confiáveis, e os processos para a produção de polimorfos geralmente não conseguem gerá-los de ma- neira consistente e confiável.

[0005] Por conseguinte, existe uma necessidade urgente de des- cobrir forma(s) sólida(s) de 2-(5-(4-(2-morfolinoetóxi)fenil)piridin-2-il)- N- benzilacetamida que exibe(m) propriedades físico-químicas desejá- veis. O presente pedido aborda a necessidade.

SUMÁRIO

[0006] O presente pedido fornece formas sólidas de 2-(5-(4-(2- morfolinoetóxi)fenil)piridin-2-il)- N-benzilacetamida (Composto A) da seguinte estrutura:

O DO De

SW O

[0007] Em uma modalidade, o presente pedido fornece formas cristalinas do composto A. Em uma modalidade, o presente pedido fornece polimorfos do composto A.

[0008] Em uma modalidade, o presente pedido fornece um poli- morfo da Forma A do Composto A, caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó ("XRPD") compreendendo picos em aproxi- madamente 4,3, 17,0 e 21,1 º26 usando radiação Cu Ka. Em uma mo- dalidade, a Forma A é caracterizada por um padrão de XRPD subs- tancialmente semelhante ao apresentado nas Figuras 1, 5, 7, 9, 11,13 ou 18. Em uma modalidade, a Forma A aparece como partículas birre- fringentes, como é evidente pelo PLM e apresentado na Figura 23.

[0009] Em uma modalidade, o polimorfo da Forma A é caracteri- zado por um evento endotérmico com início entre aproximadamente 124ºC e aproximadamente 135ºC, ou entre aproximadamente 135ºC e aproximadamente 139ºC, conforme medido por DSC. Em uma modali- dade, o polimorfo da Forma A é caracterizado por eventos endotérmi- cos com inícios entre aproximadamente 124ºC e aproximadamente 135ºC e entre aproximadamente 135ºC e aproximadamente 139ºC, conforme medido por DSC. Em uma modalidade, o polimorfo da For- ma A é caracterizado por um termograma TGA ou DSC substancial- mente semelhante ao apresentado na Figura 12 ou 14.

[00010] Em uma modalidade, o presente pedido fornece um poli- morfo da Forma B do Composto A, caracterizado por um padrão de XRPD compreendendo picos em aproximadamente 6,4, 19,3 e 19,9 º26 usando radiação Cu Ka. Em uma modalidade, o polimorfo da For- ma B é caracterizado por um padrão de XRPD substancialmente se- melhante ao apresentado nas Figuras 1, 6, 8, 10, 15 ou 20. Em uma modalidade, a Forma B aparece como partículas birrefringentes, como é evidente pelo PLM e apresentado na Figura 24.

[00011] Em uma modalidade, o polimorfo da Forma B é caracteri- zado por um evento endotérmico com início entre aproximadamente 133ºC e aproximadamente 138ºC, conforme medido por DSC. Em uma modalidade, o polimorfo da Forma B é caracterizado por um ter- mograma TGA ou DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 16.

[00012] Em uma modalidade, o presente pedido fornece um poli- morfo da Forma C do Composto A, caracterizado por um padrão de XRPD compreendendo picos a aproximadamente 7,9, 17,2 e 17,6, e 20,3 *26 usando radiação Cu Ka. Em uma modalidade, o polimorfo da

Forma C é caracterizado por um padrão de XRPD substancialmente semelhante ao apresentado nas Figuras 1 ou 2. Em uma modalidade, a Forma C aparece como partículas birrefringentes, como é evidente pelo PLM e apresentado na Figura 25.

[00013] Em uma modalidade, o polimorfo da Forma C é caracteri- zado por um evento endotérmico com início entre aproximadamente 136ºC e aproximadamente 140ºC, conforme medido por DSC. Em uma modalidade, o polimorfo da Forma C é caracterizado por um ter- mograma TGA ou DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 3.

[00014] Em uma modalidade, o presente pedido fornece uma forma amorfa do Composto A.

[00015] O presente pedido também fornece uma composição far- macêutica compreendendo qualquer uma das formas sólidas do Com- posto A, como descrito aqui (por exemplo, qualquer uma das Formas A, B, C e a forma amorfa), e um veículo ou excipiente farmaceutica- mente aceitável.

[00016] O presente pedido também fornece um método de trata- mento ou prevenção de uma doença ou condição (por exemplo, um distúrbio proliferativo celular) no qual uma tirosina quinase (por exem- plo, uma tirosina quinase de Src) desempenha um papel, compreen- dendo a administração, a um indivíduo em necessidade, de uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo qualquer uma das formas sólidas do Composto A, como aqui descrito.

[00017] O presente pedido também fornece uma forma sólida do Composto A, como descrito aqui, no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição (por exemplo, um distúrbio proliferativo celular) em que uma tirosina quinase (por exemplo, uma tirosina quinase de Src) desempenha um papel em um indivíduo em necessidade da mesma.

[00018] O presente pedido também fornece uma forma sólida do Composto A, como descrito aqui, para uso na fabricação de um medi- camento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição (por exemplo, um distúrbio proliferativo celular) em que uma tirosina quinase (por exemplo, uma tirosina quinase de Src) desempenha um papel em um sujeito em necessidade.

[00019] O presente pedido também fornece o uso de uma forma sólida do Composto A, como descrito aqui, na fabricação de um medi- camento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição (por exemplo, um distúrbio proliferativo celular) no qual uma tirosina quinase (por exemplo, uma tirosina quinase de Src) desempenha um papel em um indivíduo em necessidade da mesma.

[00020] A menos que definido de outra forma, todos os termos téc- nicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado que geral- mente é entendido por um versado na técnica ao qual essa descrição pertence. No relatório descritivo, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Em- bora métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos aqui des- critos possam ser utilizados na prática ou nos testes do presente pedi- do, métodos e materiais adequados são descritos abaixo. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes e outras referências men- cionadas aqui são incorporadas por referência. As referências aqui ci- tadas não são admitidas como técnica anterior ao presente pedido. No caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo definições, prevalecerá. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são ape- nas ilustrativos e não se destinam a ser limitativos.

[00021] Outras características e vantagens da descrição serão evi- dentes a partir da descrição e reivindicações detalhadas a seguir.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[00022] A Figura | apresenta uma sobreposição de XRPD das

Formas A, B e C, conforme previamente identificada e gerada a partir da triagem.

[00023] A Figura 2 apresenta uma XRPD da Forma C.

[00024] A Figura 3 apresenta uma sobreposição de DSC/TGA da Forma C.

[00025] A Figura 4 apresenta uma sobreposição de XRPD de uma mistura das Formas C e B a partir de experimentos com pasta fluida de solvente.

[00026] A Figura 5 apresenta uma sobreposição de XRPD da For- ma A a partir de experimentos de difusão de vapor em líquido.

[00027] A Figura 6 apresenta uma sobreposição de XRPD da For- ma B a partir de experimentos de difusão de vapor em líquido.

[00028] A Figura 7 apresenta uma sobreposição de XRPD da For- ma A a partir de experimentos de resfriamento lento.

[00029] A Figura8 apresenta uma sobreposição XRPD da Forma B a partir de experiências de resfriamento lento.

[00030] A Figura 9 apresenta uma sobreposição de XRPD da For- ma A a partir de experiências de adição de antissolvente.

[00031] A Figura 10 apresenta uma sobreposição de XRPD de uma mistura das Formas A e B (CHCI3/IPA) e da Forma B de experimentos de adição de antissolvente.

[00032] A Figura 11 apresenta uma XRPD da Forma A após seca- gem ao ar.

[00033] A Figura 12 apresenta uma sobreposição de DSC/TGA da Forma A após secagem ao ar.

[00034] A Figura 13 apresenta uma XRPD da Forma A (bolo úmido, Seco ao ar e seco a vácuo).

[00035] A Figura 14 apresenta um termograma DSC da Forma À após secagem a vácuo.

[00036] A Figura 15 apresenta uma XRPD da Forma B.

[00037] A Figura 16 apresenta uma sobreposição de DSC/TGA da Forma B.

[00038] A Figura 17 apresenta um DVS da Forma A a 25ºC e a UR até 95%.

[00039] A Figura 18 apresenta uma sobreposição DE XRPD da Forma A pré-DVS e Forma A pós-experimento de DVS a 25ºC e UR até 95%.

[00040] A Figura 19 apresenta um DVS da Forma B a 25ºC e a UR até 95%.

[00041] A Figura 20 apresenta uma sobreposição de XRPD da Forma B pré-DVS e Forma B pós-experimento de DVS a 25ºC e UR até 95%.

[00042] A Figura 21 apresenta um DVS da Forma C a 25ºC e a UR até 95%.

[00043] A Figura 22 apresenta uma sobreposição de XRPD da Forma C pré-DVS e Forma B pós-experimento de DVS a 25ºC e UR até 95%.

[00044] A Figura 23 apresenta uma imagem de PLM da Forma A.

[00045] A Figura 24 apresenta uma imagem de PLM da Forma B.

[00046] A Figura 25 apresenta uma imagem de PLM da Forma C.

[00047] A Figura 26 apresenta uma XRPD da Forma A em condição de armazenamento ambiente.

[00048] A Figura 27 apresenta uma XRPD da Forma A em condição de armazenamento a 25ºC/ 60% UR.

[00049] A Figura 28 apresenta uma XRPD da Forma A em condi- ções de armazenamento a 40ºC/75% UR.

[00050] A Figura 29 apresenta uma XRPD da Forma A em condi- ções de armazenamento a 55ºC/75% UR.

[00051] A Figura 30 apresenta uma XRPD da Forma B em condição de armazenamento ambiente.

[00052] A Figura 31 apresenta uma XRPD da Forma B em condição de armazenamento a 25ºC/ 60% UR.

[00053] A Figura 32 apresenta uma XRPD da Forma B em condi- ções de armazenamento a 40ºC/75% UR.

[00054] A Figura 33 apresenta uma XRPD da Forma B em condi- ções de armazenamento a 55ºC/75% UR.

[00055] A Figura 34 apresenta uma XRPD da Forma C em condição de armazenamento ambiente.

[00056] A Figura35 apresenta uma XRPD da Forma C em condição de armazenamento a 25ºC/ 60% UR.

[00057] A Figura 36 apresenta uma XRPD da Forma C em condi- ções de armazenamento a 40ºC/75% UR.

[00058] A Figura 37 apresenta uma XRPD da Forma C em condi- ções de armazenamento a 55ºC/75% UR.

DESCRIÇÃO DETALHADA Formas sólidas

[00059] O presente pedido fornece formas sólidas de 2-(5-(4-(2- morfolinoetóxi)fenil)piridin-2-il)- N-benzilacetamida (Composto A) da seguinte estrutura: o

DM

[00060] Em uma modalidade, o presente pedido fornece formas cristalinas do Composto A. Em uma modalidade, o presente pedido fornece polimorfos do Composto A. Em uma modalidade, o presente pedido fornece uma forma cristalina do anidrato do Composto A. Em uma modalidade, o presente pedido fornece um polimorfo do anidrato do composto A. Forma A

[00061] Em uma modalidade, o presente pedido fornece um poli-

morfo da Forma A do Composto A (“Forma A”) caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó ("XRPD") compreendendo picos em aproximadamente 4,3, 17,0 e 21,1 º28 usando radiação Cu Ka. Em uma modalidade, a Forma A é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos em aproximadamente 4,3, 6,4, 8,6, 12,7, 17,0 e 21,1 º26 usando radiação Cu Ka. Em uma modalidade, a Forma A é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos aproxi- madamente nas posições mostradas na tabela abaixo: Tabela 1: Lista de picos de XRPD para a Forma A Pos. [º2Th.] | Altura [cts] FWHM à esquerda | espaçamento d|lInt Rel. [2Th] [A] [%] 4,352568 —|4849,493000 |0,179088 20,30161 100,00 6,429864 |487,213200 —/0,153504 13,74667 8,564374 — | 329,059900 0,230256 10,32477 12,680380 |338,559500 0,255840 6,98113 16,559080 |/910,424400 0,230256 5,35362 16,850350 |852,395800 — | 0,127920 5,26173 17,029740 |/768,642800 0,102336 18,536600 |1555,594000 |0,281424 32,08 20,429900 |810,448200 0,204672 4,34719 21,103290 |1473,067000 |0,102336 4,20997 30,38 21,942280 |1337,514000 |0,204672 4,05086 22,601780 |530,128800 0,230256 3,93413 10,93 23,231240 | 504,486500 0,153504 3,82894 10,40 24,490180 |276,262000 —|0,255840 3,63488 25,648790 |738,091200 0,230256 3,47326 26,623540 |301,942100 0,204672 3,34827 27,685980 | 154,349500 0,255840 3,22214 28,357990 |202,835500 —|0,255840 3,14730 29,880550 | 179,435200 0,307008 2,99031 32,441530 |/55,892990 0,614016 2,75986 34,144440 |190,209900 0,307008 2,62601 38,562560 |167,551500 — | 0,255840 2,33472

[00062] Em uma modalidade, a Forma A é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente semelhante ao apresentado nas Figuras 1, 5, 7, 9, 11, 13 ou 18. Em uma modalidade, a Forma A é ca-

racterizada por um padrão de XRPD substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 11.

[00063] Em uma modalidade, a Forma A aparece como partículas birrefringentes, como é evidente pelo PLM. Em uma modalidade, a Forma A aparece como apresentado na Figura 23.

[00064] Em uma modalidade, a Forma A é caracterizada por um evento endotérmico com início entre aproximadamente 124ºC e apro- ximadamente 135ºC, ou entre aproximadamente 135ºC e aproxima- damente 139ºC, conforme medido por DSC. Em uma modalidade, a Forma A é caracterizada por eventos endotérmicos com inícios entre aproximadamente 124ºC e aproximadamente 135ºC e entre aproxima- damente 135ºC e aproximadamente 139ºC, conforme medido por DSC. Em uma modalidade, a Forma A é caracterizada por um evento endotérmico com início em aproximadamente 124ºC e aproximada- mente 135ºC, conforme medido por DSC. Em uma modalidade, a Forma A é caracterizada por um evento endotérmico com início em aproximadamente 128ºC, conforme medido por DSC. Em uma modali- dade, a Forma A é caracterizada por um evento endotérmico com iní- cio em aproximadamente 135ºC e aproximadamente 139ºC, conforme medido por DSC. Em uma modalidade, a Forma A é caracterizada por um evento endotérmico com início em aproximadamente 138ºC, con- forme medido por DSC. Em uma modalidade, a Forma A é caracteri- zada por um evento endotérmico com início em aproximadamente 128ºC e em aproximadamente 138ºC, conforme medido por DSC. Em uma modalidade, a Forma A é caracterizada por um termograma DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 12 ou 14.

[00065] Em uma modalidade, a Forma A mostra uma perda de peso de aproximadamente 0,36% entre cerca de 33ºC e cerca de 150ºC, conforme medido por TGA.

[00066] Em uma modalidade, a Forma A é não higroscópica. Em uma modalidade, a Forma A exibe não higroscopicidade entre O e 80% de umidade relativa entre 25ºC e 45ºC (por exemplo, menos de 0,2% p/p de absorção de água). Em uma modalidade, a Forma A exibe a isoterma de DVS a 25ºC e a UR até 95% substancialmente semelhan- te à apresentada na Figura 17. Em uma modalidade, o padrão de XRPD da Forma A não muda após a exposição ao experimento de DVS a 25ºC e a UR até 95%. Em uma modalidade, o padrão de XRPD da Forma A pós DVS a 25ºC e UR até 95% é substancialmente seme- lhante ao apresentado na Figura 18.

[00067] Em uma modalidade, a Forma A é estável sob várias condi- ções de armazenamento. Em uma modalidade, a Forma A é estável entre aproximadamente 20ºC e aproximadamente 250ºC, entre apro- ximadamente 20ºC e aproximadamente 200ºC, entre aproximadamen- te 20ºC e aproximadamente 180ºC, entre aproximadamente 20ºC e aproximadamente 160ºC, entre aproximadamente 20ºC e aproxima- damente 140ºC, entre aproximadamente 20ºC e aproximadamente 120ºC, entre aproximadamente 20ºC e aproximadamente 100ºC, entre aproximadamente 20ºC e aproximadamente 80ºC, entre aproximada- mente 20 º C e aproximadamente 60ºC, ou entre aproximadamente 20ºC e aproximadamente 40ºC, por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, um mês, dois meses, três meses, quatro me- ses, seis meses ou um ano. Em uma modalidade, a Forma A é estável entre aproximadamente 60% de UR e aproximadamente 98% de UR (por exemplo, 75% de UR ou 96% de UR) por pelo menos uma sema- na, duas semanas, três semanas, um mês, dois meses, três meses, quatro meses, seis meses ou um ano. Em uma modalidade, a Forma A é estável em condições ambientais por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, um mês, dois meses, três meses, quatro me- ses, seis meses ou um ano. Em uma modalidade, a Forma A é estável sob 20-90ºC/60%-98% UR por pelo menos uma semana, duas sema-

nas, três semanas, um mês, dois meses, três meses, quatro meses, seis meses ou um ano. Em uma modalidade, a Forma A é estável sob 25ºC/60% de UR por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou oito semanas. Em uma modalidade, a Forma A é estável sob 40ºC/75% de UR por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou oito semanas. Em uma modalidade, a Forma A é estável sob 55ºC/75% de UR por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou oito semanas. Em uma modalidade, os resultados de pureza da porcentagem de área de HPLC (LCAP) não mostram uma diminuição significativa na pureza da porcentagem de área da Forma A, nas con- dições selecionadas, nos momentos de avaliação determinados duran- te um estudo de oito semanas, conforme mostrado na tabela abaixo: Tabela 2: Resultados de HPLC para Forma À Porcentagem de | Porcentagem de | Porcentagem de Condições área em 248 nm |áreaem248nm | área em 248 nm TO Semana T1 Semana T2 Forma À Tabela 2 —-continuação- Condições Porcentagem de área em | Porcentagem de área em o 248 nm Semana T4 248 nm Semana T8 Forma À 40"CTS% 55 ºC/75% 99,7 99,8

[00068] Em uma modalidade, a Forma A não exibe alteração na forma física sob condições ambientais por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou oito semanas, con- forme estabelecido na Figura 26. Em uma modalidade, a Forma A não exibe alteração na forma física sob 25ºC/60% de UR por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou oito semanas, conforme estabelecido na Figura 27. Em uma modalidade, a Forma A não exibe alteração na forma física sob 40ºC/75% UR por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, quatro sema- nas ou oito semanas, conforme estabelecido na Figura 28. Em uma modalidade, a Forma A não exibe alteração na forma física sob 55ºC/75% UR por pelo menos uma semana, duas semanas, três se- manas, quatro semanas ou oito semanas, conforme estabelecido na Figura 29.

[00069] Em uma modalidade, a Forma A é solúvel em uma solução aquosa. Em uma modalidade, a Forma A é dissolvida completamente em uma solução aquosa (por exemplo água) à temperatura ambiente (>20 mg/ml). Em uma modalidade, a Forma A tem uma baixa solubili- dade aquosa termodinâmica (por exemplo, abaixo de 1,5 mg/ml). Em uma modalidade, a Forma A forma um gel após ser dissolvida.

[00070] Em uma modalidade, a Forma A é um anidrato.

[00071] Em uma modalidade, a Forma A é preparada através da difusão de vapor em líquido. Em uma modalidade, a Forma A é prepa- rada permitindo que o vapor de um antissolvente se difunda em uma solução concentrada do Composto A em um solvente. Em uma moda- lidade, o solvente é metanol ou etanol e o antissolvente é hexano.

[00072] Em uma modalidade, a Forma A é preparada através do resfriamento lento de uma solução do Composto A.

[00073] Em uma modalidade, a Forma A é formada por resfriamen- to de uma solução do Composto A em isopropanol. Em uma modali- dade, a Forma A é formada por resfriamento lento de uma solução do Composto A em uma mistura de solventes. Em uma modalidade, a Forma A é formada por resfriamento lento de uma solução do Com- posto A em uma mistura de THF e água. Em uma modalidade, THF e água são misturados em uma proporção de cerca de 1:3. Em uma modalidade, a Forma A é formada por resfriamento lento de uma solu- ção do Composto A em uma mistura de acetona e MTBE. Em uma modalidade, a acetona e o MTBE são misturados a uma razão de cer- ca de 1:3.

[00074] Em uma modalidade, a Forma A é preparada através da adição de antissolvente. Em uma modalidade, a Forma A é formada quando um antissolvente é adicionado a uma solução do Composto A em clorofórmio, metanol, acetona, tetra-hidrofurano, dioxano, etanol, 2- Me-THF, acetato de etila ou diclorometano. Em uma modalidade, o antissolvente é selecionado do grupo que consiste em MTBE, água, heptano, isopropanol, MIBK, acetato de isopropila e tolueno. Em uma modalidade, a Forma A é formada quando o clorofórmio é o solvente e o MTBE é o antissolvente, quando o metano! é o solvente e a água é o antissolvente, quando a acetona é o solvente e o heptano é o antissol- vente, quando o tetra-hidrofurano é o solvente e MTBE é o antissol- vente, quando o dioxano é o solvente e a água é o antissolvente, quando o dioxano é o solvente e MIBK é o antissolvente, quando o etanol é o solvente e o acetato de isopropil é o antissolvente, quando 2-Me-THF é o solvente e tolueno é o antissolvente, quando acetato de etila é o solvente e MIBK é o antissolvente, ou quando diclorometano é o solvente e MIBK é o antissolvente. Em uma modalidade, uma mistu- ra da Forma A e da Forma B é formada quando o clorofórmio é o sol- vente e o isopropanol é o antissolvente. Forma B

[00075] Em uma modalidade, o presente pedido fornece um poli- morfo da Forma B do Composto A (“Forma B”), caracterizado por um padrão de XRPD compreendendo picos em aproximadamente 6,4, 19,3 e 19,9 º28 usando radiação Cu Ka. Em uma modalidade, a Forma B é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos em aproximadamente 6,4, 7,2, 19,3, 19,9, 21,6, 22,1, e 22,6 *26 usando radiação Cu Ka. Em uma modalidade, a Forma B é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos aproximadamente nas po- sições mostradas na tabela abaixo: Tabela 3: Lista de picos de XRPD para a Forma B Pos. [º2Th.] Altura [cts] FWHM à esquerta | espaçamento | Int. Rel. [2Th] d [À] [%] 6,396556 1023,858000 — | 0,204672 13,81818 7,223744 358,135900 — | 0,307008 12,23762 11,259270 100,557900 — [0,307008 12,417860 89,051790 0,307008 7,12812 14,451710 107,891800 — [0,307008 6,12921 16,312250 170,214900 — [0,307008 5,43407 17,993430 275,519000 — | 0,307008 4,92996 19,252160 3061,096000 — | 0,332592 4,61038 19,915580 3115,026000 0,307008 4,45828 100,00 21,624070 804,428900 — | 0,332592 4,10974 22,114130 1150,632000 0,281424 4,01976 36,94 22,595820 1445,826000 —/0,230256 46,41 24,181720 500,959000 0,307008 3,68055 16,08 25,668170 278,847300 — | 0,307008 3,47068 28,492680 203,141000 — | 0,4090344 3,13273 32,181410 114,869600 — | 0,358176 34,483340 37,820360 0,614016 2,60098 37,646040 115,043200 — [0,409344 2,38942

[00076] Em uma modalidade, a Forma B é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente semelhante ao apresentado nas Figuras 1, 6, 8, 10, 15 ou 20. Em uma modalidade, a Forma B é carac- terizada por um padrão de XRPD substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 15.

[00077] Em uma modalidade, a Forma B aparece como partículas birrefringentes, como é evidente pelo PLM. Em uma modalidade, a Forma A aparece como apresentado na Figura 24.

[00078] Em uma modalidade, a Forma B é caracterizada por um evento endotérmico com início entre aproximadamente 133ºC e apro- ximadamente 138ºC, conforme medido por DSC. Em uma modalidade, a Forma B é caracterizada por um evento endotérmico com início em aproximadamente 136ºC, conforme medido por DSC. Em uma modali- dade, a Forma B é caracterizada por um termograma DSC substanci- almente semelhante ao apresentado na Figura 16.

[00079] Em uma modalidade, a Forma B mostra uma perda de peso de aproximadamente 0,20% entre cerca de 33ºC e cerca de 150ºC, conforme medido por TGA.

[00080] Em uma modalidade, a Forma B é não higroscópica. Em uma modalidade, a Forma B exibe não higroscopicidade entre O e 80% de UR entre 25ºC e 45ºC (por exemplo, menos de 0,2% p/p de absor- ção de água). Em uma modalidade, a Forma B exibe a isoterma de DVS a 25ºC e a UR até 95% substancialmente semelhante à apresen- tada na Figura 19. Em uma modalidade, o padrão de XRPD da Forma B não muda após a exposição ao experimento de DVS a 25ºC e a UR até 95%. Em uma modalidade, o padrão de XRPD da Forma B pós DVS a 25ºC e UR até 95% é substancialmente semelhante ao apre- sentado na Figura 20.

[00081] Em uma modalidade, a Forma B é estável sob várias condi- ções de armazenamento. Em uma modalidade, a Forma B é estável entre aproximadamente 20ºC e aproximadamente 250ºC, entre apro- ximadamente 20ºC e aproximadamente 200ºC, entre aproximadamen- te 20ºC e aproximadamente 180ºC, entre aproximadamente 20ºC e aproximadamente 160ºC, entre aproximadamente 20ºC e aproxima- damente 140ºC, entre aproximadamente 20ºC e aproximadamente 120ºC, entre aproximadamente 20ºC e aproximadamente 100ºC, entre aproximadamente 20ºC e aproximadamente 80ºC, entre aproximada- mente 20ºC e aproximadamente 60ºC, ou entre aproximadamente 20ºC e aproximadamente 40ºC, por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, um mês, dois meses, três meses, quatro me- Ses, seis meses ou um ano.

Em uma modalidade, a Forma B é estável entre aproximadamente 60% de UR e aproximadamente 98% de UR (por exemplo, 75% de UR ou 96% de UR) por pelo menos uma sema- na, duas semanas, três semanas, um mês, dois meses, três meses, quatro meses, seis meses ou um ano.

Em uma modalidade, a Forma B é estável em condições ambientais por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, um mês, dois meses, três meses, quatro me- Ses, seis meses ou um ano.

Em uma modalidade, a Forma B é estável sob 20-90ºC/60%-98% de UR por pelo menos uma semana, duas se- manas, três semanas, um mês, dois meses, três meses, quatro me- Ses, seis meses ou um ano.

Em uma modalidade, a Forma B é estável sob 25ºC/60% de UR por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou oito semanas.

Em uma modalidade, a Forma B é estável sob 40ºC/75% UR por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou oito semanas.

Em uma modalidade, a Forma B é estável sob 55ºC/75% UR por pelo me- nos uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou oito semanas.

Em uma modalidade, os resultados da pureza de por- centagem de área de HPLC (LCAP) não mostram uma diminuição sig- nificativa na pureza da porcentagem de área da Forma B, nas condi- ções selecionadas, nos momentos de avaliação determinados durante um estudo de oito semanas, conforme mostrado na tabela abaixo: Tabela 4: Resultados de HPLC para Forma B fia amáção ESTE ESTO Corranto Condições | área em 248 nm | área em 248 nm | área em 248 nm TO Semana T1 Semana T2 r EE ie Forma 8

Tabela 4: -continuação- Porcentagem .— de | Porcentagem de área em Condições área em 248 nm 248 nm uu Jos o E

[00082] Em uma modalidade, a Forma B não exibe alteração na forma física sob condições ambientais por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou oito semanas, con- forme estabelecido na Figura 30. Em uma modalidade, a Forma B não exibe alteração na forma física sob 25ºC/60% de UR por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou oito semanas, conforme estabelecido na Figura 31. Em uma modalidade, a Forma B não exibe alteração na forma física sob 40ºC/75% de UR por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, quatro sema- nas ou oito semanas, conforme estabelecido na Figura 32. Em uma modalidade, a Forma B não exibe alteração na forma física sob 55ºC/75% de UR por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou oito semanas, conforme estabelecido na Figura 33.

[00083] Em uma modalidade, a Forma B é solúvel em uma solução aquosa. Em uma modalidade, a Forma B é dissolvida completamente em uma solução aquosa (por exemplo água) à temperatura ambiente (>20 mg/ml). Em uma modalidade, a Forma B tem uma baixa solubili- dade aquosa termodinâmica (por exemplo, abaixo de 1,5 mg/ml). Em uma modalidade, a Forma B forma um gel após ser dissolvida.

[00084] Em uma modalidade, a Forma B é um anidrato.

[00085] Em uma modalidade, a Forma B é preparada misturando a pasta fluida do Composto A em um solvente. Em uma modalidade, a

Forma B é preparada formando uma pasta fluida do Composto A em clorofórmio. Em uma modalidade, a formação de pasta fluida é reali- zada à temperatura ambiente. Em uma modalidade, a formação de pasta fluida é realizada com agitação contínua. Em uma modalidade, a formação de pasta fluida do composto A em clorofórmio gera uma mis- tura da Forma B e da Forma C.

[00086] Em uma modalidade, a Forma B é preparada através da difusão de vapor em líquido. Em uma modalidade, a Forma B é prepa- rada permitindo que o vapor de um antissolvente se difunda em uma solução concentrada do Composto A em um solvente. Em uma moda- lidade, uma solução do Composto A é convertida na Forma B quando o solvente é metanol e o antissolvente é MTBE. Em uma modalidade, o solvente é clorofórmio e o antissolvente é MTBE.

[00087] Em uma modalidade, a Forma B é preparada através do resfriamento lento de uma solução do Composto A.

[00088] Em uma modalidade, a Forma B é formada por resfriamen- to de uma solução do Composto A em acetona, acetato de isopropila, 2-Me-THF, acetato de etila ou acetonitrila. Em uma modalidade, a Forma B é formada por resfriamento lento de uma solução do Com- posto A em uma mistura de solventes. Em uma modalidade, a Forma B é formada por resfriamento lento de uma solução do Composto A em uma mistura de clorofórmio e heptano. Em uma modalidade, o clo- rofórmio e o heptano são misturados na razão de cerca de 1:3. Em uma modalidade, a Forma B é formada por resfriamento lento de uma solução do Composto A em uma mistura de dioxano e acetato de iso- propila. Em uma modalidade, dioxano e acetato de isopropil são mistu- rados a uma proporção de cerca de 1:3.

[00089] Em uma modalidade, a Forma B é preparada através da adição de antissolvente. Em uma modalidade, a Forma B é formada quando um antissolvente é adicionado a uma solução do Composto A em clorofórmio, metanol, acetona ou acetonitrila. Em uma modalidade, o antissolvente é selecionado a partir do grupo que consiste em aceta- to de isopropil, tolueno e isopropanol. Em uma modalidade, a Forma B é formada quando o metanol é o solvente e o acetato de isopropil é o antissolvente, quando a acetona é o solvente e o tolueno é o antissol- vente, ou quando o acetonitrila é o solvente e o isopropano!l é o antis- solvente. Em uma modalidade, uma mistura da Forma A e da Forma B é formada quando o clorofórmio é o solvente e o isopropanol é o antis- solvente. Forma C

[00090] Em uma modalidade, o presente pedido fornece um poli- morfo da Forma C do Composto A (“Forma C”), caracterizado por um padrão de XRPD compreendendo picos em aproximadamente 7,9, 17,2 e 17,6 º 26 usando radiação Cu Ka. Em uma modalidade, a For- ma C é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos em aproximadamente 5,8, 7,9, 8,7, 17,2 e 17,6 º 28 usando radiação Cu Ka. Em uma modalidade, a Forma C é caracterizada por um pa- drão de XRPD compreendendo picos aproximadamente nas posições mostradas na tabela abaixo: Tabela 5: Lista de picos de XRPD para a Forma C Pos. [º2Th.] | Altura [cts] FWHM à esquerda | espaçamento | Int. Rel. [%] ss rm RA

Pos. [º2Th.] | Altura [cts] FWHM à esquerda | espaçamento | Int. Rel. [%] su rama RA

[00091] Em uma modalidade, a Forma C é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente semelhante ao apresentado nas Figuras 1, 6, 8, 10 ou 15. E m uma modalidade, a Forma C é caracteri- zada por um padrão de XRPD substancialmente semelhante ao apre- sentado na Figura 1 ou na Figura 2.

[00092] Em uma modalidade, a Forma C aparece como partículas birrefringentes, como é evidente pelo PLM. Em uma modalidade, a Forma A aparece como apresentada na Figura 25.

[00093] Em uma modalidade, a Forma C é caracterizada por um evento endotérmico com início entre aproximadamente 136ºC e apro- ximadamente 140ºC, conforme medido por DSC. Em uma modalidade, a Forma C é caracterizada por um evento endotérmico com início em aproximadamente 136ºC, conforme medido por DSC. Em uma modali- dade, a Forma C é caracterizada por um termograma DSC substanci- almente semelhante ao apresentado na Figura 3.

[00094] Em uma modalidade, a Forma C mostra uma perda de peso de aproximadamente 0,18% entre cerca de 33ºC e cerca de 150ºC, conforme medido por TGA.

[00095] Em uma modalidade, a Forma C é não higroscópica. Em uma modalidade, a Forma C exibe não higroscopicidade entre O e 80% de umidade relativa entre 25ºC e 45ºC (por exemplo, menos de 0,2% p/p de absorção de água). Em uma modalidade, a Forma C exibe a isoterma de DVS a 25ºC e a UR até 95% substancialmente semelhan- te à apresentada na Figura 21. Em uma modalidade, o padrão de XRPD da Forma C não muda após a exposição ao experimento de DVS a 25ºC e a UR até 95%. Em uma modalidade, o padrão de XRPD da Forma C pós DVS a 25ºC e UR até 95% é substancialmente seme- lhante ao apresentado na Figura 22.

[00096] Em uma modalidade, a Forma C é estável sob várias con- dições de armazenamento. Em uma modalidade, a Forma C é estável entre aproximadamente 20ºC e aproximadamente 250ºC, entre apro- ximadamente 20ºC e aproximadamente 200ºC, entre aproximadamen- te 20ºC e aproximadamente 180ºC, entre aproximadamente 20ºC e aproximadamente 160ºC, entre aproximadamente 20ºC e aproxima- damente 140ºC, entre aproximadamente 20ºC e aproximadamente 120ºC, entre aproximadamente 20ºC e aproximadamente 100ºC, entre aproximadamente 20ºC e aproximadamente 80ºC, entre aproximada- mente 20 º C e aproximadamente 60ºC, ou entre aproximadamente 20ºC e aproximadamente 40ºC, por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, um mês, dois meses, três meses, quatro me- ses, seis meses ou um ano.

Em uma modalidade, a Forma C é estável entre aproximadamente 60% de UR e aproximadamente 98% de UR (por exemplo, 75% de UR ou 96% de UR) por pelo menos uma sema- na, duas semanas, três semanas, um mês, dois meses, três meses, quatro meses, seis meses ou um ano.

Em uma modalidade, a Forma C é estável em condições ambientais por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, um mês, dois meses, três meses, qua- tro meses, seis meses ou um ano.

Em uma modalidade, a Forma C é estável sob 20-90ºC/60%-98% UR por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, um mês, dois meses, três meses, quatro me- ses, seis meses ou um ano.

Em uma modalidade, a Forma C é estável sob 25ºC/60% de UR por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou oito semanas.

Em uma modalidade, a Forma C é estável sob 40ºC/75% de UR por pelo menos uma sema- na, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou oito semanas.

Em uma modalidade, a Forma C é estável sob 55ºC/75% de UR por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, quatro sema- nas ou oito semanas.

Em uma modalidade, os resultados da pureza da porcentagem de área de HPLC (LCAP) não mostram uma diminuição significativa na pureza da porcentagem de área da Forma C, nas con- dições selecionadas, nos momentos de avaliação determinados duran- te um estudo de oito semanas, conforme mostrado na tabela abaixo: Tabela 6: Resultados de HPLC para Forma C “Porcentagem de Porcentagem de Porcentagem de Material Condições áreaem248nm áreaem248nm áreaem248nm TO Semana T1 Semana T2

“o Ambiente 998 — 998 o98 Forma 25ºC/60% 99,8 99,9 99,9

Cc 40 ºC/75% 99,8 99,8 99,8

55ºC/75% 99,8 99,9 99,8

Tabela 6: -continuação- Material Condições Porcentagem de área em Porcentagem de área em 248 nm Semana T4 248 nm Semana T8 Ambiente 99,8 HâsMágçã MrPõli])re<ems ue i)in<--<-2 Forma 25 ºC/60% 99,8 99,9 Cc 40 ºC/75% 99,9 99,9 55 ºC/75% 99,8 99,9

[00097] Em uma modalidade, a Forma C não exibe alteração na forma física sob condições ambientais por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou oito semanas, con- forme estabelecido na Figura 34. Em uma modalidade, a Forma C não exibe alteração na forma física sob 25ºC/60% de UR por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou oito semanas, conforme apresentado na Figura 35. Em uma modalidade, a Forma C não exibe alteração na forma física sob 40ºC/75% de UR por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, quatro sema- nas ou oito semanas, conforme estabelecido na Figura 36. Em uma modalidade, a Forma C não exibe alteração na forma física sob 55ºC/75% UR por pelo menos uma semana, duas semanas, três se- manas, quatro semanas ou oito semanas, conforme apresentado na Figura 37.

[00098] Em uma modalidade, a Forma C é insolúvel em uma solu- ção aquosa. Em uma modalidade, a Forma C é insolúvel em uma so- lução aquosa (por exemplo, água) à temperatura ambiente e quando aquecida a 50ºC (por exemplo, <1 mg/mL). Em uma modalidade, a Forma C é solúvel em metanol, etanol, isopropanol, acetona, MIBK, acetato de etila, acetato de isopropila, tetra-hidrofurano, 2-Me-THF, 1,4-dioxano, acetonitrila, diclorometano, clorofórmio e tolueno e uma mistura dos mesmos à temperatura ambiente e quando aquecida a 50ºC (por exemplo, >1 mg/mL). Em uma modalidade, a Forma C é in-

solúvel em n-heptano e água à temperatura ambiente e quando aque- cida a 50ºC (por exemplo, <1 mg/mL). Em uma modalidade, a Forma C é insolúvel em solução de MTBE à temperatura ambiente, mas solú- vel quando aquecida a 50ºC.

[00099] Em uma modalidade, a Forma C é um anidrato.

[000100] Em uma modalidade, a Forma C é preparada formando a pasta fluida do Composto A em um solvente. Em uma modalidade, a Forma C é preparada formando a pasta fluida do Composto A em me- tanol, etanol, isopropanol, acetona, MIBK, acetato de etila, acetato de isopropila, tetra-hidrofurano, 2-Me-THF, dioxano, MTBE, acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, tolueno, heptano, água ou uma mistura dos mesmos. Em uma modalidade, a Forma C é preparada formando a pasta fluida do Composto A em uma mistura de clorofórmio/MTBE (1:3). Em uma modalidade, a Forma C é preparada a partir da forma- ção da pasta fluida do Composto A em uma mistura de metanol/água (1:3). Em uma modalidade, a Forma C é preparada a partir da forma- ção da pasta fluida do composto A em uma mistura de aceto- na/heptano (1:3). Em uma modalidade, a Forma C é preparada a partir da formação da pasta fluida do Composto A em uma mistura de tetra- hidrofurano/tolueno (1:3). Em uma modalidade, a Forma C é prepara- da a partir de formação da pasta fluida do Composto A em uma mistu- ra de dioxano/isopropanol (1:3). Em uma modalidade, a Forma C é preparada a partir da formação da pasta fluida do Composto A em uma mistura de etanol/diclorometano (1:1). Em uma modalidade, a Forma C é preparada a partir da formação da pasta fluida do Compos- to A em uma mistura de acetonitrila/acetato de etila (1:1). Em uma modalidade, a Forma C é preparada a partir da formação da pasta flui- da do Composto A em uma mistura de acetato de etila/heptano (1:1). Em uma modalidade, a Forma C é preparada a partir da formação da pasta fluida do composto A em uma mistura de acetonitrila/água (1:1).

Em uma modalidade, a Forma C é preparada a partir da formação da pasta fluida do Composto A em uma mistura de diclorometano/MTBE (1:1). Em uma modalidade, a Forma C é preparada a partir da forma- ção da pasta fluida do Composto A em uma mistura de MIBK/tolueno (1:1). Em uma modalidade, a Forma C é preparada a partir da forma- ção da pasta fluida do composto A em uma mistura de 2-Me- THF/acetato de isopropil (1:1). Em uma modalidade, a Forma C é pre- parada a partir da formação da pasta fluida do composto A em uma mistura de acetonitrila/isopropanol (1:1). Em uma modalidade, a Forma C é preparada a partir da formação da pasta fluida do Composto A em uma mistura de acetato de etila/tolueno (1:1). Em uma modalidade, a Forma C é preparada a partir da formação da pasta fluida do Compos- to A em uma mistura de metanol/heptano (1:1). Em uma modalidade, a Forma C é preparada a partir da formação da pasta fluida do composto A em uma mistura de acetona/água (1:1). Em uma modalidade, a Forma C é preparada a partir da formação da pasta fluida do Compos- to A em uma mistura de tetra-hidrofurano/MTBE (1:1). Em uma moda- lidade, a formação da pasta fluida é realizada à temperatura ambiente. Em uma modalidade, a formação da pasta fluida é realizada com agi- tação contínua. Em uma modalidade, a formação da pasta fluida do composto A em clorofórmio gera uma mistura da Forma B e da Forma C. Em uma modalidade, a Forma C é transformada em pasta fluida em acetonitrila, acetato de etila, MIBK, diclorometano, isopropanol, tolue- no, acetato de isopropila ou heptano a 50ºC. Em uma modalidade, uma semente da Forma C é adicionada antes da formação pasta flui- da.

[000101] Em uma modalidade, a Forma C é preparada através da difusão de vapor em sólido. Em uma modalidade, a Forma C é prepa- rada permitindo que o vapor de um solvente interaja com uma forma sólida do Composto A. Em uma modalidade, a Forma C é preparada permitindo que o vapor de um solvente interaja com o Composto A por um período de tempo específico. Em uma modalidade, a Forma C é preparada permitindo que o vapor de um solvente interaja com uma forma sólida do Composto A por 1 dia. Em uma modalidade, a Forma C é preparada permitindo que o vapor de um solvente interaja com uma forma sólida do Composto A por 2 dias. Em uma modalidade, a Forma C é preparada permitindo que o vapor de um solvente interaja com uma forma sólida do Composto A por 3 dias. Em uma modalida- de, a Forma C é preparada permitindo que o vapor de um solvente in- teraja com uma forma sólida do Composto A por 4 dias. Em uma mo- dalidade, a Forma C é preparada permitindo que o vapor de um sol- vente interaja com uma forma sólida do Composto A por 5 dias. Em uma modalidade, a Forma C é preparada permitindo que o vapor de um solvente interaja com uma forma sólida do Composto A por 6 dias. Em uma modalidade, a Forma C é preparada permitindo que o vapor de um solvente interaja com uma forma sólida do Composto A por 7 dias. Em uma modalidade, a Forma C é preparada permitindo que o vapor de um solvente interaja com uma forma sólida do Composto A à temperatura ambiente. Em uma modalidade, a Forma C é preparada a partir de evaporação de vapor em sólido, em que o solvente é dicloro- metano, acetato de etila, MTBE, acetonitrila ou DMF.

[000102] Em uma modalidade, a Forma C é preparada através da difusão de vapor em líquido. Em uma modalidade, a Forma C é prepa- rada permitindo que o vapor de um antissolvente se difunda em uma solução concentrada do Composto A em um solvente. Em uma moda- lidade, o solvente é diclorometano e o antissolvente é acetona.

[000103] Em uma modalidade, a Forma C é preparada através do resfriamento lento de uma solução do Composto A.

[000104] Em uma modalidade, a Forma C é formada por resfriamen- to de uma solução do Composto A em tolueno ou MIBK. Em uma mo-

dalidade, a Forma C é formada por resfriamento lento de uma solução do Composto A em uma mistura de solventes. Em uma modalidade, a Forma C é formada por resfriamento lento de uma solução do Com- posto A em uma mistura de metanol e tolueno. Em uma modalidade, o metanol e o tolueno são misturados a uma razão de cerca de 1:3.

[000105] Em uma modalidade, a Forma C é preparada a partir do Composto A através de cristalização induzida por polímero. Em uma modalidade, a Forma C é formada pela cristalização de uma solução do Composto A em um solvente na presença de um polímero. Em uma modalidade, a Forma C é formada pela cristalização de uma solução do Composto A em um solvente selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, acetona, acetonitrila, clorofórmio, acetato de etila, MIBK, isopropanol e tolueno na presença de um polímero. Em uma modalidade, a Forma C é formada pela cristalização de uma solução do Composto A na presença de um polímero selecionado do grupo que consiste em succinato de hipromelose-acetato (HPMC-AS), metil- celulose (MC), polivinilpirrolidona/acetato de vinila (PVP-VA), álcool polivinílico (PVA) e polivinilpirrolidona (PVP). Em uma modalidade, a Forma C é formada pela cristalização de uma solução do Composto A em metanol na presença de HPMC-AS. Em uma modalidade, a Forma C é formada pela cristalização de uma solução do Composto A em acetonitrila na presença de HPMC-AS. Em uma modalidade, a Forma C é formada pela cristalização de uma solução do Composto A em acetato de etila na presença de PVA. Em uma modalidade, uma mistu- ra do polimorfo da Forma C e do Composto A amorfo é formada pela cristalização de uma solução do Composto A em etanol na presença de MC. Em uma modalidade, uma mistura do polimorfo da Forma C e do Composto A amorfo é formada pela cristalização de uma solução de uma solução do Composto A em acetona na presença de PVP-VA. Em uma modalidade, uma mistura do polimorfo da Forma C e do

Composto A amorfo é formada pela cristalização de uma solução do Composto A em clorofórmio na presença de PVP-VA. Em uma modali- dade, uma mistura do polimorfo da Forma C e do Composto A amorfo é formada pela cristalização de uma solução do Composto A em MIBK na presença de PVP. Em uma modalidade, uma mistura do polimorfo da Forma C e do Composto A amorfo é formada pela cristalização de uma solução do Composto A em isopropanol na presença de HPMC- AS. Em uma modalidade, uma mistura do polimorfo da Forma C e do Composto A amorfo é formada pela cristalização de uma solução do Composto A em tolueno na presença de MC.

[000106] Os termos "polimorfos cristalinos", "polimorfos de cristal", "formas de cristal", "polimorfos" ou "formas polimórficas" significam es- truturas cristalinas nas quais um composto (por exemplo, base livre, sais ou solvatos dos mesmos) podem cristalizar em diferentes arranjos de empacotamento de cristais, todos com a mesma composição ele- mentar. Diferentes formas de cristal geralmente têm diferentes pa- drões de difração de raios X, espectros de infravermelho, pontos de fusão, densidade, forma de cristal, propriedades ópticas e elétricas, estabilidade e solubilidade. Solvente de cristalização, taxa de cristali- zação, temperatura de armazenamento e outros fatores podem fazer com que uma forma de cristal predomine. Os polimorfos de cristal dos compostos podem ser preparados por cristalização sob diferentes condições. Além disso, o polimorfo de cristal pode estar presente, mas não é limitativo, mas qualquer forma de cristal pode ser uma forma de cristal única ou uma mistura de formas de cristais, ou uma forma de cristal anidra ou hidratada.

[000107] As diferenças nas propriedades físicas exibidas pelos poli- morfos são resultado do arranjo ou conformação das moléculas na es- trutura cristalina e podem afetar parâmetros farmacêuticos, como es- tabilidade de armazenamento, compressibilidade e densidade (impor-

tante na formulação e fabricação de produtos) e taxas de dissolução (um fator importante na biodisponibilidade). As diferenças na estabili- dade também podem resultar de alterações na reatividade química (por exemplo, oxidação diferencial, de modo que uma forma de dosa- gem descolore mais rapidamente quando composta por um polimorfo do que quando composta por outro polimorfo) ou propriedade mecâni- ca (por exemplo, os comprimidos se desintegram durante o armaze- namento, à medida que um polimorfo favorecido cineticamente se converte em polimorfo termodinamicamente mais estável) ou em am- bos (por exemplo, os comprimidos de um polimorfo são mais suscetí- veis à quebra em alta umidade). Como resultado de diferenças de so- lubilidade/dissolução, no caso extremo, algumas transições polimórfi- cas podem resultar em falta de potência ou, no outro extremo, toxici- dade. Além disso, as propriedades físicas do cristal podem ser impor- tantes no processamento, por exemplo, um polimorfo pode ter mais probabilidade de formar solvatos ou pode ser difícil filtrar e lavar sem impurezas (por exemplo, forma das partículas e a distribuição do ta- manho pode ser diferente entre os polimorfos).

[000108] O termo "forma amorfa" refere-se a uma forma de estado sólido não cristalino de uma substância.

[000109] Além disso, os compostos do presente pedido (por exem- plo, bases e sais livres e formas amorfas, formas cristalinas e polimor- fos dos mesmos), podem existir na forma (a anidra) hidratada ou não hidratada ou como solvatos com outras moléculas de solvente ou em uma forma não solvatada. Exemplos não limitativos de hidratos inclu- em hemi-hidratos, mono-hidratos, di-hidratos, etc. Exemplos não limi- tativos de solvatos incluem solvatos DMSO, hemissolvatos DMSO, etc.

[000110] Todas as formas dos compostos do presente pedido são contempladas, em uma mistura ou na forma pura ou substancialmente pura, incluindo formas cristalinas de misturas racêmicas e formas cris-

talinas de isômeros individuais.

[000111] Os polimorfos de uma molécula podem ser obtidos por vá- rios métodos, como conhecido na técnica. Tais métodos incluem, entre outros, recristalização por fusão, resfriamento por fusão, recristaliza- ção de solvente, dessolvatação, evaporação rápida, resfriamento rápi- do, resfriamento lento, difusão de vapor e sublimação.

[000112] Técnicas para caracterizar formas sólidas de um composto, como polimorfos, incluem, entre outras, calorimetria diferencial de var- redura (DSC), difratometria de raios X em pó (XRPD), difratometria de raios X de cristal único, espectroscopia vibracional (por exemplo, es- pectroscopia de IV e Raman), TGA, DTA, DVS, RMN de estado sólido, microscopia óptica de estágio a quente, microscopia eletrônica de var- redura (SEM), cristalografia de eletrônica e análise quantitativa, análi- se de tamanho de partícula (PSA), análise de área superficial, estudos de solubilidade e estudos de dissolução.

[000113] Como usado aqui, o termo "solvato" significa formas de adi- ção de solvente que contêm quantidades estequiométricas ou não es- tequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência a reter uma razão molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, formando assim um solvato. Se o solvente for água, o solva- to formado será um hidrato, quando o solvente é álcool, o solvato for- mado é um alcoolato. Os hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias nas quais a água retém seu estado molecular como H2O, sendo essa combina- ção capaz de formar um ou mais hidratos. Por exemplo, o solvato po- de ser um solvato de DMSO, um solvato de diclorometano (DCM), um solvato de metiletilcetona (MEK) ou um solvato de tetra-hidrofurano (THF).

[000114] Como usado aqui, os termos "não solvatado" ou "dessolva- tado" se referem a uma forma de estado sólido (por exemplo, formas cristalinas, formas amorfas e polimorfas) de uma substância que não contém solvente.

[000115] Como usado aqui, o termo "puro" significa cerca de 90- 100%, preferencialmente 95-100%, mais preferencialmente 98-100% (p/p) ou 99-100% (p/p) de composto puro; por exemplo, menor que cerca de 10%, menor que cerca de 5%, menor que cerca de 2% ou menor que cerca de 1% de impureza está presente. Tais impurezas incluem, por exemplo, produtos de degradação, produtos oxidados, solventes e/ou outras impurezas indesejáveis.

[000116] Como usado aqui, um composto é "estável", onde uma quantidade significativa de produtos de degradação não é observada sob condições constantes de umidade (por exemplo, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60 %, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% e 95% de UR), exposi- ção à luz e temperaturas (por exemplo, maiores que 0ºC, por exemplo, 20ºC, 25ºC, 30ºC, 35ºC, 40ºC, 45ºC, 50ºC, 55ºC, 60ºC, 65ºC, e 70ºC) durante um determinado período (por exemplo, uma semana, duas semanas, três semanas e quatro semanas). Um composto não é con- siderado estável em uma determinada condição quando aparecem im- purezas de degradação ou uma porcentagem de área (por exemplo, AUC como caracterizada por HPLC) de impurezas existentes começa a crescer. A quantidade de crescimento da degradação em função do tempo é importante na determinação da estabilidade do composto. Em algumas modalidades, um composto é menos estável se exibir alta higroscopicidade (por exemplo, tendência para absorver água em con- dições úmidas). Por conseguinte, em algumas modalidades, a estabili- dade de um composto pode ser medida avaliando sua higroscopicida- de. Um composto é mais higroscópico se ele absorve mais água do que outro composto sob a mesma condição de armazenamento (por exemplo, a mesma umidade e/ou temperatura).

[000117] Como usado aqui, o termo "mistura" significa combinar,

mesclar, agitar, sacudir, girar ou balançar. O termo "agitar" significa misturar, sacudir, balançar ou girar. O termo "balançar" significa mistu- rar, sacudir, agitar ou girar.

[000118] Salvo indicação explícita em contrário, os termos "aproxi- madamente" e "cerca de" são sinônimos. Em uma modalidade, "apro- ximadamente" e "cerca de" referem-se a + 10%, + 8%, + 6%, + 5%, + 4%, + 2%, + 1% ou + 0,5% da quantidade, valor ou duração recitada. Em outra modalidade, "aproximadamente" e "cerca" se referem a + 10%, + 8%, + 6%, + 5%, + 4% ou + 2% da quantidade, valor ou dura- ção listados. Em ainda outra modalidade, "aproximadamente" e "cerca de" referem-se a +5 da quantidade, valor ou duração listados. Em ain- da outra modalidade, "aproximadamente" e "cerca de" referem-se a + 2% ou + 1% da quantidade, valor ou duração listados.

[000119] Quando os termos “aproximadamente” e “cerca de” são usados ao recitar picos de XRPD, esses termos se referem a + 0,3 º20, + 0,2 º*28 ou + 0,1 º28 do pico de difração de raios X em pó recita- do. Em outra modalidade, os termos "aproximadamente" e "cerca de" se referem a + 0,2 º*28 do pico de difração de raios X em pó listado. Em outra modalidade, os termos "aproximadamente" e "cerca de" refe- rem-se a + 0,1 28 do pico de difração de raios X em pó listado.

[000120] Quando os termos “aproximadamente” e “cerca de” são usados ao recitar a temperatura ou a faixa de temperatura, esses ter- mos se referem a + 5ºC, + 2ºC ou + 1ºC da temperatura ou faixa de temperatura recitada. Em outra modalidade, os termos "aproximada- mente" e "cerca de" se referem a + 2ºC da temperatura ou faixa de temperatura recitada. Métodos e ensaios Síntese do Composto A

[000121] Métodos e procedimentos sintéticos padrão para a prepara- ção de moléculas orgânicas e transformações e manipulações de gru-

pos funcionais, incluindo o uso de grupos protetores, podem ser obti- dos na literatura científica relevante ou em livros de referência padrão na área. Embora não limitados a uma ou várias fontes, os livros de referência reconhecidos de síntese orgânica incluem: Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mecha- nisms, and Structure, 5*" ed.; John Wiley & Sons: New York, 2001; and Greene, T.W.; Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3": John Wiley & Sons: New York, 1999.

[000122] Os métodos para preparar a base livre do Composto A são descritos nas Patentes dos EUA Nºs 7.300.931, 7.851.470 e

7.939.529, cujo conteúdo total de cada um dos quais é aqui incorpora- do por referência.

Difração de raios X em pó (XRPD)

[000123] A análise de XRPD é realizada usando um difratômetro em execução no modo de reflexão. A posição 2-teta é calibrada contra um padrão antes de realizar o experimento.

Análise Termode Vapor/Térmica Diferencial (TGA)

[000124] A análise termode Vapor (TGA) é realizada em uma placa aberta usando um analisador termogravimétrico. A amostra é aquecida da temperatura ambiente até 300ºC, período durante o qual a altera- ção no peso da amostra é registrada.

Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC)

[000125] A Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) é realizada em uma placa selada usando um calorímetro diferencial de varredura.

A amostra e a referência são aquecidas da temperatura ambiente até 300ºC e a resposta do fluxo de calor resultante é monitorada.

Sorção De Vapor Dinâmica (DVS)

[000126] A Sorção De Vapor Dinâmica (DVS) foi medida usando um DVS Intrinsic SMS (Surface Measurement Systems). O teste foi reali- zado a 25ºC enquanto a UR variava de 0% a 95% em incrementos de

10% na faixa de 0% UR-90% UR e com um incremento de 5% até 95% de UR. A mudança na massa após cada aumento ou diminuição da UR foi registrada como uma porcentagem da massa original do ma- terial de partida.

Análise por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC)

[000127] A análise por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) foi realizada para determinar a estabilidade química das for- mas A, B e C do Composto A após o armazenamento em várias con- dições, usando um sistema Agilent 1100 com DAD. A estabilidade química foi estimada medindo e comparando a porcentagem de área do pico do material em vários momentos de avaliação.

Estimativa de solubilidade

[000128] A solubilidade das formas sólidas do presente pedido em uma variedade de solventes é medida. O solvente é adicionado a uma amostra até que o volume total atinja 100 uL, seguido de 100 uL por etapa até a amostra ser dissolvida ou a concentração ser menor que <1,0 mg/mL. A solubilidade aproximada é então calculada.

Métodos de triagem de polimorfo Pasta Fluida

[000129] O composto A é suspenso no solvente e agitado. Os sóli- dos preparados pela pasta fluida são então isolados e analisados por vários métodos para a caracterização dos sólidos, como o XRPD.

Adição de antissolvente

[000130] É preparado um estoque concentrado do Composto A em vários solventes. A solução é agitada e o antissolvente é rapidamente adicionado para induzir a precipitação. Os sólidos são então isolados e analisados por vários métodos para a caracterização dos sólidos, co- mo o XRPD.

Resfriamento Lento

[000131] Um estoque concentrado do Composto A em vários solven-

tes é preparado, aquecido e lentamente resfriado para induzir a preci- pitação. Os sólidos são então isolados e analisados por vários méto- dos para a caracterização dos sólidos, como o XRPD.

Difusão de Vapor em Líquido

[000132] Um estoque concentrado de Composto A em vários solven- tes é preparado em um frasco interno, que é colocado dentro de um frasco maior selado contendo antissolvente. Os sólidos são então iso- lados e analisados por vários métodos para a caracterização dos sóli- dos, como o XRPD.

Difusão de Vapor em Sólido

[000133] Uma amostra do Composto A é preparada em um frasco interno, que é colocado dentro de um frasco maior contendo um sol- vente volátil e selado. O sistema é mantido à temperatura ambiente, permitindo que o vapor do solvente interaja com o sólido. Os sólidos são então isolados e analisados por vários métodos para a caracteri- zação dos sólidos, como o XRPD.

Cristalização Induzida por Polímero

[000134] Uma amostra do Composto A é preparada em um frasco de vidro. Uma quantidade predeterminada de um solvente selecionado é então adicionada para dissolver a amostra, seguida pela adição de um polímero. Os sólidos são então isolados e analisados por vários méto- dos para a caracterização dos sólidos, como o XRPD.

Composições Farmacêuticas

[000135] O presente pedido também fornece composições farmacêu- ticas compreendendo um ou mais compostos do presente pedido (por exemplo, formas sólidas, formas amorfas, formas cristalinas e polimor- fos do composto A) em combinação com pelo menos um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a composi- ção farmacêutica compreende uma forma sólida do Composto A do presente pedido e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica é formulada para administração tópica.

[000136] Uma "composição farmacêutica" é uma formulação que contém os compostos do presente pedido em uma forma adequada para administração a um indivíduo. Em uma modalidade, a composi- ção farmacêutica é a granel ou em forma de dosagem unitária. A for- ma de dosagem unitária é uma de várias formas, incluindo, por exem- plo, uma cápsula, uma bolsa intravenosa, um comprimido, uma única bomba em um inalador de aerossol ou um frasco. A quantidade de in- grediente ativo (por exemplo, uma formulação de um ou mais dos compostos descritos) em uma dose unitária de composição é uma quantidade eficaz e varia de acordo com o tratamento particular envol- vido. Um versado na técnica compreenderá que às vezes é necessário fazer variações rotineiras da dosagem, dependendo da idade e condi- ção do paciente. A dosagem também dependerá da via de administra- ção. Uma variedade de vias é contemplada, incluindo tópica, oral, pulmonar, retal, parenteral, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, inalatória, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal e afins. As formas de dosagem para a administra- ção tópica ou transdérmica de um composto desta descrição incluem pós, sprays, unguentos, pastas, cremes, loções, géis, soluções, adesi- vos e inalantes. Em uma modalidade, o composto ativo é misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propulsores necessários.

[000137] Como usado aqui, a frase "farmaceuticamente aceitável" refere-se aos compostos, materiais, composições, veículos e/ou for- mas de dosagem que são, dentro do escopo de um julgamento médico adequado, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alér- gica ou outro problema ou complicação, proporcional a uma razão be- nefício/risco razoável.

[000138] Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que geralmente é segura, não tóxica e nem biológica nem indesejável, e inclui excipiente aceitável para uso veterinário, bem como uso far- macêutico humano. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável", con- forme usado no relatório descritivo e reivindicações, inclui um e mais de um excipiente.

[000139] Uma composição farmacêutica do presente pedido é formu- lada para ser compatível com a via de administração pretendida. Exemplos de vias de administração incluem administração parentérica (por exemplo, intravenosa), intradérmica, subcutânea, oral (por exem- plo, inalação), transdérmica, tópica e transmucosal. As soluções ou suspensões usadas para aplicação parentérica, intradérmica ou sub- cutânea podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril, como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietilenoglicois, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes anti- bacterianos tais como álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidan- tes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como ácido etilenodiaminotetracético; tampões como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste da tonicidade como cloreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. A preparação parentérica pode ser colocada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos para doses múltiplas feitos de vidro ou plástico.

[000140] Um composto ou composição farmacêutica do presente pe- dido pode ser administrado a um indivíduo em muitos dos métodos bem conhecidos atualmente usados para tratamento. Por exemplo, para o tratamento de cânceres, um composto do presente pedido pode ser injetado diretamente em tumores, injetado na corrente sanguínea ou nas cavidades do corpo, tomado por via oral ou aplicado através da pele com adesivos. A dose escolhida deve ser suficiente para constituir tra- tamento eficaz, mas não tão alta que cause efeitos colaterais inaceitáveis. O estado da condição da doença (por exemplo, câncer, pré-câncer e afins) e a saúde do paciente devem ser preferencialmente monitorados de perto durante e por um período razoável após o tratamento.

[000141] Uma composição farmacêutica do presente pedido também pode ser formulada para administração tópica. As composições tópi- cas podem ser administradas a uma área afetada do sujeito, como a pele. A área afetada da pele pode estar localizada em um ou mais lo- cais selecionados independentemente do couro cabeludo, testa, ante- braço, rosto, nariz, orelhas, pálpebras, lábios, pescoço, braços, mãos, tronco, pernas e pés. Em uma modalidade, pode haver mais de uma área afetada. Em uma modalidade, pode haver mais de uma área afe- tada localizada em um ou mais locais selecionados independentemen- te do couro cabeludo, testa, antebraço, face, nariz, orelhas, pálpebras, lábios, pescoço, braços, mãos, tronco, pernas e pés.

[000142] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como usado aqui, refere-se a uma quantidade de um agente farmacêutico para tra- tar, melhorar ou prevenir uma doença ou condição identificada, ou exi- bir um efeito terapêutico ou inibitório detectável. O efeito pode ser de- tectado por qualquer método de ensaio conhecido na técnica. A quan- tidade efetiva precisa para um indivíduo dependerá do peso corporal, tamanho e saúde do sujeito; a natureza e extensão da condição; e a terapêutica ou combinação de terapêutica selecionada para adminis- tração. Quantidades terapeuticamente eficazes para uma determinada situação podem ser determinadas por experimentação de rotina, den- tro da habilidade e julgamento do clínico. Em um aspecto preferido, a doença ou condição a ser tratada é o câncer. Em outro aspecto, a do- ença ou condição a ser tratada é um distúrbio proliferativo celular.

[000143] Para qualquer composto, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente em ensaios de cultura de células, por exemplo, de células neoplásicas, ou em modelos animais, geral- mente ratos, camundongos, coelhos, cães ou porcos. O modelo animal também pode ser usado para determinar a faixa de concentração apropriada e a via de administração. Essa informação pode então ser usada para determinar doses e vias úteis para administração em hu- manos. A eficácia terapêutica/profilática e a toxicidade podem ser de- terminadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celu- lares ou animais experimentais, por exemplo, EDso (a dose terapeuti- camente eficaz em 50% da população) e LDso (a dose letal para 50% da população). A razão da dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o Índice terapêutico e pode ser expressa como a razão LDso/EDso. As composições farmacêuticas que exibem grandes índices terapêuti- cos são preferidas. A dosagem pode variar dentro desta faixa, depen- dendo da forma de dosagem empregada, sensibilidade do paciente e via de administração.

[000144] A dosagem e administração são ajustadas para fornecer níveis suficientes do(s) agente(s) ativo(s) ou para manter o efeito de- sejado. Os fatores que podem ser levados em consideração incluem a gravidade do estado patológico, a saúde geral do indivíduo, a idade, o peso e o sexo do indivíduo, dieta, tempo e frequência de administra- ção, combinação(ões) de fármacos, sensibilidades à reação e tolerân- cia/resposta à terapia. As composições farmacêuticas de ação prolon- gada podem ser administradas a cada 3 a 4 dias, toda semana ou uma vez a cada duas semanas, dependendo da meia-vida e da taxa de de- puração da formulação específica.

[000145] As composições farmacêuticas que contêm compostos ati- vos do presente pedido podem ser fabricadas de uma maneira geral- mente conhecida, por exemplo, por meio de processos de mistura convencional, dissolução, granulação, fabricação de drageias, leviga-

ção, emulsificação, encapsulamento, aprisionamento ou liofilização. As composições farmacêuticas podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais veículos farmaceuticamente aceitá- veis compreendendo excipientes e/ou auxiliares que facilitam o pro- cessamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. Obviamente, a formulação apropriada de- pende da via de administração escolhida.

[000146] As composições farmacêuticas adequadas para uso injetá- vel incluem soluções aquosas estéreis (onde solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de solu- ções ou dispersões injetáveis estéreis. Para administração intravenosa, veículos adequados incluem solução salina fisiológica, água bacterios- tática, Cremophor EL'Y (BASF, Parsippany, N.J.) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em todos os casos, a composição deve ser estéril e deve ser fluida na medida em que exista seringabilidade. Ela deve ser estável nas condições de fabricação e armazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminante de microrganismos como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido, e similares) e suas misturas adequadas. A fluidez adequada pode ser mantida, por exem- plo, pelo uso de um revestimento como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersão e pelo uso de surfactantes. A prevenção da ação de microrganismos pode ser alcan- çada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e similares. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exem- plo, açúcares, poliálcoois, tais como manitol, sorbitol, cloreto de sódio na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser conseguida incluindo na composição um agente que retarde a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.

[000147] As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas in- corporando o composto ativo na quantidade necessária em um solven- te apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumera- dos acima, conforme necessário, seguido de esterilização filtrada. Ge- ralmente, as dispersões são preparadas incorporando o composto ati- vo em um veículo estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários daqueles enumerados acima. No caso em pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação são a secagem a vácuo e a desi- dratação por congelamento que produz um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado de uma solução previa- mente filtrada de forma estéril do mesmo.

[000148] As composições orais geralmente incluem um diluente iner- te ou um veículo comestível farmaceuticamente aceitável. Elas podem ser colocadas em cápsulas de gelatina ou comprimidos em comprimi- dos. Para fins de administração terapêutica oral, o composto ativo po- de ser incorporado com excipientes e usado na forma de comprimidos, trociscos ou cápsulas. As composições orais também podem ser pre- paradas usando um veículo de fluido para uso como um enxaguatório bucal, em que o composto no veículo de fluido é aplicado oralmente e agitado e expectorado ou engolido. Agentes de ligação farmaceutica- mente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos co- mo parte da composição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e similares podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes ou compostos de natureza semelhante: um aglutinante como celulose mi- crocristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente como amido ou lactose, um agente desintegrante como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante como estearato de magnésio ou Stero- tes; um deslizante como dióxido de silício coloidal; um agente adoçan-

te como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante, como hor- telã-pimenta, salicilato de metila ou aroma de laranja.

[000149] Para administração por inalação, os compostos são entre- gues na forma de um spray de aerossol a partir de um recipiente ou distribuidor pressurizado, que contém um propulsor adequado, por exemplo, um gás como dióxido de carbono ou um nebulizador.

[000150] A administração sistêmica também pode ser por meios transmucosais ou transdérmicos. Para administração transmucosal ou transdérmica, são utilizados na formulação penetrantes apropriados para a barreira ser permeada. Tais penetrantes são geralmente co- nhecidos na técnica e incluem, por exemplo, administração transmu- cosal, detergentes, sais biliares e derivados de ácido fusídico. A admi- nistração transmucosal pode ser realizada através do uso de sprays ou supositórios nasais. Para administração transdérmica, os compos- tos ativos são formulados em unguentos, pomadas, géis ou cremes, como geralmente conhecido na técnica.

[000151] Os compostos ativos podem ser preparados com veículos farmaceuticamente aceitáveis que protegerão o composto contra a rá- pida eliminação do corpo, como uma formulação de liberação contro- lada, incluindo implantes e sistemas de entrega microencapsulados. Podem ser utilizados polímeros biodegradáveis e biocompatíveis, tais como etileno-acetato de vinila, polianidretos, ácido poliglicólico, colá- geno, poliortoésteres e ácido polilático. Os métodos para a preparação de tais formulações serão evidentes para os versados na técnica. Os materiais também podem ser obtidos comercialmente. As suspensões lipossomais (incluindo lipossomas direcionados para células infectadas com anticorpos monoclonais para antígenos virais) também podem ser usadas como veículos farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pelos versados na técnica, por exemplo, como descrito na Pat. dos EUA Nº 4.522.811.

[000152] É especialmente vantajoso formular composições orais ou parentéricas na forma de unidade de dosagem para facilitar a adminis- tração e uniformidade da dosagem. A forma de unidade de dosagem como usada aqui refere-se a unidades fisicamente discretas adequa- das como dosagens unitárias para o indivíduo a ser tratado; cada uni- dade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico necessário. A especificação para as for- mas de unidade de dosagem da descrição é ditada por e diretamente dependente das características únicas do composto ativo e do efeito terapêutico específico a ser alcançado.

[000153] Em aplicações terapêuticas, as dosagens das composições farmacêuticas usadas de acordo com a descrição variam dependendo do agente, idade, peso e condição clínica do paciente receptor e da experiência e julgamento do clínico ou praticante que administra a te- rapia, entre outros fatores que afetam a dosagem selecionada. Geral- mente, a dose deve ser suficiente para resultar na desaceleração e, preferencialmente, na regressão do crescimento dos tumores e tam- bém, preferencialmente, causando regressão completa do câncer. As dosagens podem variar de cerca de 0,01 mg/kg por dia a cerca de

5.000 mg/kg por dia. Uma quantidade eficaz de um agente farmacêuti- co é aquela que fornece uma melhora objetivamente identificável, con- forme observado pelo clínico ou outro observador qualificado. Por exemplo, a regressão de um tumor em um paciente pode ser medida com referência ao diâmetro de um tumor. Diminuição do diâmetro de um tumor indica regressão. A regressão também é indicada pela falha de reincidência dos tumores após a interrupção do tratamento. Como usado aqui, o termo "maneira eficaz de dosagem" refere-se à quanti- dade de um composto ativo para produzir o efeito biológico desejado em um indivíduo ou célula.

[000154] As composições farmacêuticas podem ser incluídas em um recipiente, embalagem ou distribuidor juntamente com instruções para administração.

[000155] Os compostos do presente pedido são administrados topi- camente, por via oral, nasal, transdérmica, pulmonar, inalacional, bu- cal, sublingual, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, intravenosa, retal, intrapleural, intratecal e parentérica. Em uma modalidade, o composto é administrado por via oral. Um versado na técnica reconhe- cerá as vantagens de certas vias de administração.

[000156] As técnicas para formulação e administração dos compos- tos descritos da descrição podem ser encontradas em Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19" edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). Em uma modalidade, os compostos aqui descritos, são utilizados em preparações farmacêuticas em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Os veículos farma- ceuticamente aceitáveis adequados incluem agentes de enchimento ou diluentes sólidos inertes e soluções aquosas ou orgânicas estéreis. Os compostos estarão presentes nessas composições farmacêuticas em quantidades suficientes para fornecer a quantidade de dosagem desejada na faixa aqui descrita.

[000157] Todas as porcentagens e razões aqui utilizadas, salvo indi- cação do contrário, são em peso. Outras características e vantagens do presente pedido são evidentes nos diferentes exemplos. Os exem- plos fornecidos ilustram diferentes componentes e metodologia úteis na prática do presente pedido. Os exemplos não limitam o presente pedido. Com base no presente pedido, o versado pode identificar e empregar outros componentes e metodologia úteis para a prática do presente pedido. Métodos de tratamento

[000158] O presente pedido fornece métodos para o tratamento de um distúrbio proliferativo celular em um indivíduo em necessidade do mesmo, administrando ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos do presente pedido (por exemplo, formas sólidas, formas amorfas, formas cristalinas ou polimorfos). O presente pedido também fornece métodos de proteção contra um dis- túrbio proliferativo celular em um indivíduo em necessidade do mesmo, administrando ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos do presente pedido (por exemplo, formas sólidas, formas amorfas, formas cristalinas ou polimorfos). O distúrbio proliferativo celular pode ser câncer ou uma condição pré-cancerosa. O presente pedido fornece adicionalmente o uso de um ou mais com- postos do presente pedido para a preparação de um medicamento útil para o tratamento ou prevenção de um distúrbio proliferativo celular.

[000159] Como usado aqui, um "indivíduo em necessidade do mes- mo" é um indivíduo com um distúrbio proliferativo celular ou um indiví- duo com um risco aumentado de desenvolver um distúrbio proliferativo celular em relação à população em geral. Um indivíduo em necessida- de do mesmo pode ter uma condição pré-cancerosa. Um " indivíduo " inclui um mamífero. O mamífero pode ser qualquer mamífero, por exemplo, um humano, primata, pássaro, rato, rato, ave, cão, gato, va- ca, cavalo, cabra, camelo, ovelha ou um porco. Preferencialmente, o mamífero é um humano.

[000160] Como usado aqui, o termo "distúrbio proliferativo celular" refere-se a condições nas quais o crescimento desregulado ou anor- mal, ou ambos, de células pode levar ao desenvolvimento de uma condição ou doença indesejada, que pode ser cancerosa ou não- cancerosa, por exemplo, uma condição psoriática. Como usado aqui, os termos "condição psoriática" ou "psoríase" se referem a distúrbios que envolvem hiperproliferação de queratinócitos, infiltração inflamató- ria de células e alteração de citocinas. Um distúrbio proliferativo celular inclui um pré-câncer ou uma condição pré-cancerosa. Um distúrbio proliferativo celular inclui câncer. Distúrbios proliferativos celulares exemplares abrangem uma variedade de condições em que a divisão celular é desregulada. Distúrbio proliferativo celular exemplar inclui, mas não está limitado a, neoplasias, tumores benignos, tumores ma- lignos, condições pré-cancerosas, tumores in situ, tumores encapsula- dos, tumores metastáticos, tumores líquidos, tumores sólidos, tumores imunológicos, tumores hematológicos, cânceres, carcinomas, leucemi- as, linfomas, sarcomas e células que se dividem rapidamente. O termo "célula em rápida divisão", como usado aqui, é definido como qualquer célula que se divide a uma taxa que excede ou é maior do que o que é esperado ou observado entre as células vizinhas ou justapostas no mesmo tecido.

[000161] O termo "câncer" inclui tumores sólidos, bem como tumores hematológicos e/ou malignidades. Uma "célula pré-cancerígena" ou "célula pré-cancerosa" é uma célula que manifesta um distúrbio prolife- rativo celular que é um pré-câncer ou uma condição pré-cancerosa. Uma "célula cancerígena" ou "célula cancerosa" é uma célula que ma- nifesta um distúrbio proliferativo celular que é um câncer.

[000162] Condições ou distúrbios não cancerígenos exemplares in- cluem, mas não estão limitados a, artrite reumatoide; inflamação; do- ença autoimune; condições linfoproliferativas; acromegalia; espondilite reumatoide; osteoartrite; gota, outras condições artríticas; sepse; cho- que séptico; choque endotóxico; sepse gram-negativa; síndrome do choque tóxico; asma; síndroma de dificuldade respiratória do adulto; doença de obstrução pulmonar crônica; inflamação pulmonar crônica; doença inflamatória intestinal; Doença de Crohn; psoríase; eczema; queratose actinica; queratose actínica (queratose solar); ictiose; der- matite atópica; colite ulcerosa; fibrose pancreática; fibrose hepática; doença renal aguda e crônica; síndrome do intestino irritável; pirese;

reestenose; malária cerebral; acidente vascular cerebral e lesão is- quêmica; trauma neural; Doença de Alzheimer; Doença de Huntington; Mal de Parkinson; dor aguda e crônica; rinite alérgica; conjuntivite alérgica; falha crônica do coração; síndrome coronariana aguda; ca- quexia; malária; lepra; leishmaniose; Doença de Lyme; Síndrome de Reiter; sinovite aguda; degeneração muscular, bursite; tendinite; te- nossinovite; hérnia, rupturas ou síndrome do disco intervertebral pro- lapso; osteopetrose; trombose; reestenose; silicose; sarcoses pulmo- nares; doenças de reabsorção óssea, como osteoporose; reação en- xerto versus hospedeiro; Esclerose múltipla; lúpus; fibromialgia; AIDS e outras doenças virais tais como Herpes Zoster, Herpes Simples | ou Il, vírus da gripe e citomegalovírus; e diabetes mellitus.

[000163] Exemplos de câncer incluem, entre outros, carcinoma adre- nocortical, câncer relacionado à AIDS, linfoma relacionado à AIDS, câncer anal, câncer anorretal, câncer do canal anal, câncer de apêndi- ce, astrocitoma cerebelar infantil, astrocitoma cerebral infantil, carci- noma basocelular, câncer de pele (não melanoma), câncer biliar, cân- cer de ducto biliar extra-hepático, câncer de ducto biliar intra-hepático, câncer de bexiga, câncer de bexiga urinário, câncer de ossos e articu- lações, osteossarcoma e histiocitoma fibroso maligno, câncer de cére- bro, tumor cerebral, glioma de tronco cerebral, cerebelar astrocitoma, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodimais primitivos supratentorial, via visual e glioma hipotalâmico, câncer de mama, adenomas/carcinoides brônquicos, tu- mor carcinoide, gastrointestinal, câncer do sistema nervoso, linfoma do sistema nervoso, câncer do sistema nervoso central, câncer do siste- ma nervoso central linfoma do sistema nervoso, câncer cervical, cân- cer na infância, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, doenças mieloproliferativas crônicas, câncer de cólon, câncer colorre- tal, linfoma cutâneo de células T, neoplasia linfóide, micose fungoide,

Síndrome Seziary, câncer endometrial, câncer de esôfago, tumor de células germinativas extracranianas, tumor de células germinativas extragonadais, câncer de ducto biliar extra-hepático, olho câncer, me- lanoma intraocular, retinoblastoma, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico (estômago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), tumor de células germinativas, tumor de célu- las germinativas de ovário, glioma de tumor trofoblástico gestacional, câncer de cabeça e pescoço, câncer de cabeça e pescoço, hepatoce- lular (fígado) câncer, linfoma de Hodgkin, câncer hipofaríngeo, mela- noma intraocular, câncer ocular, tumores de células das ilhotas (pân- creas endócrino), sarcoma de Kaposi, câncer renal, câncer renal, cân- cer de laringe, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia de células peludas, lábio e cavidade oral câncer, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pul- mão de células pequenas, linfoma relacionado à AIDS, linfoma não- Hodgkin, linfoma do sistema nervoso central primário, macroglobuli- nemia de Waldenstram, meduloblastoma, melanoma, melanoma intra- ocular (olho), carcinoma de células de Merkel, mesotelioma maligno, mesotelioma, câncer de pescoço escamoso metastático, câncer de boca, câncer de língua, síndrome da neoplasia endócrina múltipla, síndromes mielodisplásicas/doenças mieloproliferativas, leucemia mie- loide crônica, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos crônicos, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cân- cer bucal, câncer orofaríngeo, câncer de ovário, câncer epitelial de ovário, tumor de baixo potencial maligno do ovário, câncer de pân- creas, células pancreáticas câncer de seio paranasal e cavidade nasal, câncer de paratireoide, câncer de pênis, câncer de faringe, feocromo- citoma, pinoblastoma e tumores neuroectodérmicos primários supra- tentorial, tumor de hipófise, neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiplo, blastoma pleuropulmonar, câncer de próstata, câncer de reto,

pelve e ureter renais, câncer de células de transição, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, família ewing de tumo- res de sarcoma, sarcoma de tecidos moles, câncer uterino, sarcoma uterino, câncer de pele (não melanoma), câncer de pele (melanoma), câncer de intestino delgado, tecido mole sarcoma, carcinoma de célu- las escamosas, câncer de estômago (gástrico), tumores neuroecto- dérmicos primitivos supratentorial, câncer de testículo, câncer de gar- ganta, timoma, timoma e carcinoma do timo, câncer de tireoide, câncer de células de transição da pelve renal e ureter e outros órgãos uriná- rios, tumor trofoblástico gestacional , câncer uretral, câncer uterino en- dometrial, câncer de corpo uterino, câncer vaginal, câncer vulvar e tu- mor de Wilm.

[000164] A queratose actínica, por exemplo, "AK", é uma condição cutânea pré-cancerosa comum causada pela exposição excessiva à luz ultravioleta. As AKs são manchas (lesões) ásperas, secas, bronze- adas, rosadas ou vermelhas que geralmente aparecem nas partes da cabeça, incluindo rosto, garganta, pescoço, nariz, testa, orelhas ou lá- bios. AKs também pode aparecer ou outras partes do corpo que rece- bem luz solar intensa e prolongada, por exemplo, as mãos, costas e outras áreas no tronco e pernas. As AKs são mais comuns em indiví- duos de pele clara, meia-idade ou idosos. Um indivíduo que sofre de AKs pode ter uma única lesão ou múltiplas lesões. A AK pode levar ao carcinoma espinocelular.

[000165] Como usado aqui, o termo "tronco" refere-se à parte de um indivíduo que não é um braço, uma perna ou a cabeça.

[000166] As variantes clínicas da AK incluem: clássica (ou comum), hipertrófica (ou hiperqueratótica), atrófica, AK com corno cutâneo, AK pigmentada, AK pigmentada, queilite actínica e AK Bowenoide. Salvo indicação explícita do contrário, os métodos aqui descritos são aplicá- veis a todas as variantes clínicas, incluindo as aqui listadas.

[000167] Tratamentos para AK incluem a criocirurgia, a excisão ci- rúrgica e/ou raspagem das áreas afetadas, terapia fotodinâmica, e as formulações tópicas (por exemplo, cremes, géis, emplastros, etc.), que compreendem um esteroide, fluorouracil, diclofenaco, imiquimode, áci- do 5-aminolaevulínico (Ameluz &). O tratamento aprovado para AK é Picato (Ingenol Mebutate)O, um gel contendo mebutato de ingenol (0,015% ou 0,05%). O gel é aplicado nas áreas afetadas na face ou no couro cabeludo uma vez ao dia por três dias consecutivos (0,015%), ou no tronco ou extremidades uma vez ao dia por dois dias consecuti- vos (0,05%).

[000168] Sabe-se que a toxicidade cutânea associada ao uso de ou- tros tratamentos de AK, como Picato (Mebutato de Ingenol)O, produz efeitos colaterais indesejados ou reações adversas, por exemplo, rea- ções cutâneas locais (LSRs), que incluem vesiculação, postulação, erosão, ulceração, vermelhidão, inchaço, ressecamento, descamação, caroços duros, secura, pus e formação de bolhas. Outros efeitos cola- terais incluem dor no local da aplicação, prurido no local da aplicação, irritação no local da aplicação, inchaço no local da aplicação, sensa- ção de queimação no local da aplicação, infecção no local da aplica- ção, edema periorbital, nasofaringite, calafrios, dor de garganta, olhos caídos, olhos inchados, hipopigmentação, hiperpigmentação e dor de cabeça.

[000169] O presente pedido fornece um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição (por exemplo, um distúrbio proliferativo celular) no qual uma tirosina quinase (por exemplo, uma tirosina quinase de Src) desempenha um papel, compreendendo a administração, a um indivíduo em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo qualquer uma das formas sólidas do Composto A, como aqui descrito.

[000170] O presente pedido também fornece uma forma sólida do

Composto A, como descrito aqui, no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição (por exemplo, um distúrbio proliferativo celular) em que uma tirosina quinase (por exemplo, uma tirosina quinase de Src) desempenha um papel em um indivíduo em necessidade.

[000171] O presente pedido também fornece uma forma sólida do Composto A, como descrito aqui, para uso na fabricação de um medi- camento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição (por exemplo, um distúrbio proliferativo celular) em que uma tirosina quinase (por exemplo, uma tirosina quinase de Src) desempenha um papel em um sujeito em necessidade.

[000172] O presente pedido também fornece o uso de uma forma sólida do Composto A, como descrito aqui, na fabricação de um medi- camento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição (por exemplo, um distúrbio proliferativo celular) no qual uma tirosina quinase (por exemplo, uma tirosina quinase de Src) desempenha um papel em um indivíduo em necessidade.

[000173] Em uma modalidade, a doença ou condição é um pré- câncer (por exemplo, uma condição pré-cancerosa conforme descrito aqui). Em uma modalidade, a doença ou condição é câncer (por exemplo, uma condição cancerígena como aqui descrito). Em uma modalidade, a doença ou condição é AK.

[000174] Em uma modalidade, as formas sólidas do presente pedido são administradas, ou para administração, ou para a fabricação de um medicamento para administração a um indivíduo em necessidade do mesmo topicamente.

[000175] Em uma modalidade, o presente pedido fornece um método de tratamento ou prevenção de queratose ou psoríase actínica, com- preendendo administrar a um indivíduo em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz das formas sólidas do pre- sente pedido.

[000176] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos des- crito neste pedido, as formas sólidas do Composto A são administra- das a uma área afetada do indivíduo, em que a área afetada é a pele.

[000177] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos des- critos neste pedido, a administração das formas sólidas do Composto A reduz o número e/ou gravidade de reações cutâneas locais ou ou- tros efeitos colaterais adversos no sujeito, em comparação com outros tratamentos de queratose actínica ou psoríase. Em uma modalidade, o outro tratamento de queratose actínica ou psoríase compreende a ad- ministração tópica de mebutate deingenol.

[000178] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos des- critos neste pedido, a administração das formas sólidas do Composto A reduz o número de indivíduos que apresentam reações cutâneas locais ou outros efeitos colaterais adversos em comparação com ou- tros tratamentos de queratose actínica ou psoríase.

[000179] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos des- critos neste pedido, a reação local da pele é selecionada do grupo se- lecionado de vesiculação, postulação, erosão, ulceração, vermelhidão, inchaço, ressecamento, descamação, nódulos duros, secura, pus e formação de bolhas.

[000180] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos des- critos neste pedido, o outro efeito colateral é selecionado do grupo que consiste em dor no local da aplicação, prurido no local da aplicação, irritação no local da aplicação, inchaço no local da aplicação, sensa- ção de queimação no local da aplicação, infecção no local da aplica- ção, edema periorbital, nasofaringite, calafrios, dor de garganta, olhos caídos, olhos inchados, hipopigmentação, hiperpigmentação e dor de cabeça.

[000181] Em uma modalidade, o presente pedido refere-se ao ge- renciamento ou cuidados de uma doença ou condição como aqui des-

crita (por exemplo, AK). Em uma modalidade, o presente pedido refe- re-se à prevenção de uma doença ou condição como aqui descrita (por exemplo, AK). Definições

[000182] Como usado aqui, "tratando" ou "tratar" descreve o geren- ciamento e os cuidados de um paciente com o objetivo de combater uma doença, condição ou distúrbio e inclui a administração de um composto do presente pedido para aliviar os sintomas ou complica- ções de uma doença, condição ou distúrbio, ou para eliminar a doença, condição ou distúrbio.

[000183] Como usado aqui, "prevenindo" ou "prevenção" descreve a redução ou eliminação do aparecimento dos sintomas ou complica- ções da doença, condição ou distúrbio.

[000184] Como usado aqui, o termo "aliviar" visa descrever um pro- cesso pelo qual a gravidade de um sinal ou sintoma de um distúrbio é diminuída. É importante ressaltar que um sinal ou sintoma pode ser aliviado sem ser eliminado. Em uma modalidade preferida, a adminis- tração de um composto do presente pedido leva à eliminação de um sinal ou sintoma, no entanto, a eliminação não é necessária. Espera- se que dosagens eficazes diminuam a gravidade de um sinal ou sin- toma. Por exemplo, um sinal ou sintoma de um distúrbio como o cân- cer, que pode ocorrer em vários locais, é aliviado se a gravidade do câncer diminui em pelo menos um dos vários locais.

[000185] Como usado aqui, o termo "sintoma" é definido como uma indicação de doença, lesão ou que algo não está certo no corpo. Os sintomas são sentidos ou notados pelo indivíduo que está apresentan- do o sintoma, mas podem não ser facilmente percebidos por outros.

[000186] Como usado aqui, o termo "sinal" também é definido como uma indicação de que algo não está certo no corpo. No entanto, os sinais são definidos como coisas que podem ser vistas por um médico,

enfermeiro ou outro profissional de saúde.

EXEMPLOS Exemplo 1: Difração de raios X em pó (XRPD)

[000187] A análise de XRPD foi realizada em um XRPD em pó Pa- nalytical X'Pert3 em um suporte de fundo zero de Si, fazendo a varre- dura das amostras entre 3 e 40 º2-teta. A posição 2-teta foi calibrada contra o padrão em pó Panalytical 640 Si. O material de teste foi com- primido suavemente em um disco de vidro inserido em um suporte de amostra. A amostra foi então carregada em um difratômetro Panalyti- cal X'Pert? em pó XRPD em execução no modo de reflexão e analisa- da, usando as seguintes condições experimentais.

Posição Inicial [º2Th.] 3,0000 Posição Final [º2Th.] 40,0000 Tamanho de Passo [º2Th.] 0,0131 Velocidade de varredura [*/s] 0,16 Modo de varredura Contínuo Fenda de divergência Automática Material ânodo Cu K-Alfa1 [À] 1,540598 K-AlIf2 [À] 1,544426 Razão de Intensidade K-A2 / K-A1 0,50000 Configurações do tubo de raios X 40 mA, 45 kV Duração do método [min] 4 Exemplo 2: Análise Termogravimétrica/Térmica Diferencial (TGA)

[000188] O material de teste foi pesado em uma placa de platina aberta e carregado em um analisador(TGA)/termogravimétrico TA Ins- truments TA Q500. A amostra foi então aquecida a uma taxa de 10ºC/min, da temperatura ambiente a 300ºC, período durante o qual a mudança no peso da amostra foi registrada. O nitrogênio foi usado como gás de purga, a uma vazão de purga de amostra de 15 cmº?/min e a uma vazão de purga de equilíbrio de 25 cmº/min. Exemplo 3: Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC)

[000189] O material de teste foi pesado em uma bandeja de DSC de alumínio e selado por crimpagem. A bandeja de amostra foi então car- regada em um TA Q2000 DSC TA Instruments. Depois que uma res- posta estável ao fluxo de calor foi obtida, a amostra e a referência fo- ram aquecidas da temperatura ambiente a 300ºC a uma taxa de var- redura de 10ºC/min e a resposta resultante do fluxo de calor foi moni- torada. O nitrogênio foi usado como gás de purga. Exemplo 4: Dinâmica de Sorção de Vapor (DVS)

[000190] A Sorção de Vapor Dinâmica (DVS) foi medida usando um DVS Intrinsic SMS (Surface Measurement Systems), usando os se- guintes parâmetros: Temperatura 25ºC Tamanho da amostra 10-20 mg Gás e vazão N2, 200 mL/min dm/dt 0,002%/min duração da estabilidade dm/dt mín. 10 min. Tempo máximo de equilíbrio 180 min. Faixa de UR 0% UR - 95%UR-0% UR Tamanho de passo de UR 10% (0%UR-90%UR) então 5% (90% de UR -95%UR) Exemplo 5: Análise por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC)

[000191] Para Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC), foi utilizado um sistema Agilent 1100 com DAD. Os parâmetros do méto- do usados estão listados na tabela abaixo:

Tabela 7: Parâmetros do método HPLC MétodoHPLC — —— Parâmetros Instrumento Agilent 1100 com detector DAD Coluna Thermo Hypersil Gold, 150x4,6 mm, 3 um Fase móvel A: TFA a 0,05% em água B: TFA a 0,05% em ACN Gradiente Tempo (min) A% B% 0,0 95 5 20,0 30 70 21,0 oO 100 22,0 oO 100 22,5 95 5 95 5 Tempo de execução 30 min vazão 1,0 mL/min Comprimento de onda — 248 nm Volume de injeção 10 ul Temperatura da coluna 30ºC Diluente Acetonitrila/Água (1:1) Exemplo 6: Estimativa de solubilidade

[000192] A solubilidade das formas sólidas do presente pedido em uma variedade de solventes é medida de acordo com os seguintes procedimentos. Uma amostra (-2 mg) foi pesada em um frasco de vi- dro de 4 mL. O solvente foi adicionado ao frasco em etapas a 50uL por etapa até o volume total ser de 100 uL, seguido de 100 uL por etapa até a concentração ser menor que 1,0 mg/mL. As soluções foram bem misturadas após cada adição por sonicação por 2 minutos e agitação em vórtex por 1 minuto. A adição de solvente estava completa se a amostra foi dissolvida ou a concentração foi <1,0 mg/mL. Os volumes de solvente (V1 e V2) foram registrados e a solubilidade aproximada foi calculada. Exemplo 7: Métodos de triagem de polimorfo e PastaFluida

[000193] Aproximadamente 5 a 20 mg de Composto A foram sus- pensos em 0,1-0,5 mL de solvente em um frasco de vidro de 1,5 ou 3,0 mL. A suspensão foi agitada à temperatura alvo (temperatura am- biente ou 50ºC) a 200 rpm. Os sólidos para análise de XRPD foram isolados por centrifugação a 14.000 rpm por 5 minutos em temperatura ambiente. Se nenhum sólido ou gel foi obtido, a pasta fluida foi transfe- rida para um exaustor para evaporação.

e Adição de antissolvente

[000194] Foi preparado um estoque concentrado de Composto A em solvente. A solução foi agitada e o antissolvente foi rapidamente adici- onado para induzir a precipitação. Os sólidos para análise de XRPD foram isolados por filtração ou centrifugação. Se nenhum sólido foi ob- tido, a solução foi transferida para um exaustor para evaporação.

* Resfriamento Lento

[000195] Foi preparado um estoque concentrado de Composto A em solvente. A suspensão foi aquecida a 50ºC e mantida a 50ºC durante pelo menos 30 minutos. A solução ou suspensão foi então filtrada a 50ºC usando um filtro de PTFE de 0,45 mícrons e os filtrados foram coletados em frascos limpos. As soluções foram resfriadas a 5ºC para induzir a precipitação. Os sólidos para análise de XRPD foram isola- dos por filtração ou centrifugação. As amostras que não precipitaram foram resfriadas a -20ºC para induzir a precipitação.

* Difusãode Vapor em Líquido

[000196] Foi preparado um estoque concentrado de Composto A em solvente em um frasco. Este frasco interior foi colocado dentro de um frasco maior selado contendo antissolvente. Os sólidos para análise de

XRPD foram isolados por filtração ou centrifugação. * Difusãode Vapor em Sólido

[000197] Uma amostra de 5-15 mg do Composto A foi pesada em um pequeno frasco (por exemplo, 3 mL). Este frasco interno foi colo- cado dentro de um frasco maior (por exemplo, 20 mL) contendo 3-4 mL de um solvente volátil. O frasco externo foi então selado. O siste- ma foi mantido à temperatura ambiente por 7 dias, permitindo que o vapor do solvente interaja com o sólido. Os sólidos resultantes foram isolados e analisados por XRPD. * Cristalização Induzida por Polímeros

[000198] Uma amostra de 5-15 mg do Composto A foi pesada em um frasco de vidro. Uma quantidade predeterminada de um solvente selecionado foi então adicionada para dissolver a amostra. O polímero correspondente foi então adicionado ao frasco e as amostras foram agitadas à temperatura ambiente durante 7 dias. Os sólidos resultan- tes foram isolados e analisados por XRPD. Exemplo 8: Caracterização da Forma C

[000199] A Forma C foi caracterizada por XRPD, TGA e DSC (como descrito acima). A análise por XRPD da Forma C é mostrada na Figura

2.

[000200] A Forma C exibiu uma endoterma a 136ºC (Figura 3) con- forme medido por DSC. A Forma C mostrou uma perda de peso de 0,18% antes de 150ºC, medida pela TGA, correspondendo ao estado de um anidrato (Figura 3). Exemplo 9: Solubilidade da Forma C

[000201] A solubilidade da Forma C foi estimada em solventes de acordo com os métodos descritos acima, e os resultados estão lista- dos na Tabela 8.

Tabela 8: Solubilidade da Forma C em solventes selecionados Sovente — —— Solubiidade(mgml) | MeoH 9581915.

EtoH 5,14-6,42 IPA 1,30-1,39 Acetona 5,69-8,59 MIBK 1,61-1,76 EtOAc 2,37-2,63 IPAc 1,08-1,15 THF 11,0-22,0 2-MeTHF 5,10-6,38 1,4-Dioxano 12,6-25,1 MTBE <1,00* ACN 4,43-5,54 DCM 1,33-1,44 CHCI3 25,9-51,8 tolueno 1,51-1,61 n-Heptano <1,00 H20 <1,00 *- Dissolvido após aquecimento a 50ºC por 2 horas. Exemplo 10: Triagem de polimorfo baseado em pasta fluida

[000202] O composto A foi transformado em pasta fluida de acordo com os métodos descritos acima. Os sólidos resultantes foram anali- sados por XRPD e identificados quanto ao estado físico. Os resultados estão listados na Tabela 9.

[000203] As pastas fluidas foram examinadas à temperatura ambien- te e a 50ºC e exibiram padrões XRPD semelhantes correspondentes à Forma C. A pasta fluida de clorofórmio à temperatura ambiente produ- ziu a Forma C+B (Figura 4).

Tabela 9: Sumário de experimentos de triagem de polimorfo baseados em pasta fluida

Temp.

Solvente Composto A (mg) Solvente Forma

(mL) Polimorfa

TA MOH gg gg go TA EtoH 14,5 0,1 Cc

TA IPA 15,4 0,1 Cc

TA Acetona 16,5 0,1 Cc

TA MIBK 15,7 0,1 Cc

TA EtoOAc 14,5 0,1 Cc

TA IPAc 18,7 0,1 Cc

TA THF 15,3 0,1 Cc

TA 2-Me-THF 17,9 0,1 Cc

TA Dioxano 16,7 0,1 Cc

TA MTBE 15,7 0,1 Cc

TA ACN 18,6 0,1 Cc

TA DCM* 14,7 0,1 Cc

TA CHCI3* 181 0,1 C+B TA Tolueno 16,3 0,1 Cc

TA Heptano 17,3 0,2 Cc

TA Água 14,6 0,2 Cc

TA CHCI/MTBE (1:3) 14,0 0,2 Cc

TA MeOH/Água (1:3) 16,2 0,2 Cc

TA Acetona/Heptano (1:3) 18,9 0,2 Cc

TA THF/Tolueno (1:3) 17,2 0,2 Cc

TA Dioxano/IPA (1:3) 14,8 0,2 Cc

TA EtoH/DCM (1:1)* 15,7 0,1 Cc

TA 2-Me-THF/MIBK (1:1) 15,6 0,2 Cc

TA ACN/EtOAc (1:1) 14,7 0,2 Cc

TA EtOAc/Heptano (1:1) 16,9 0,2 Cc

TA ACN/Água (1:1) 17,4 0,2 Cc

TA DCM/MTBE (1:1) 14,2 0,2 Cc

TA MIBK/Tolueno (1:1) 15,5 0,2 Cc

TA 2-Me-THF/IPAc (1:1) 16,3 0,2 Cc

TA ACN/IPA (1:1) 15,8 0,2 Cc

A... ... Q Sovente Forma Temp. Solvente Composto A (mg) (mL) Polimorfa TA EtOAc/Tolueno (1:1) 16,0 0,2 Cc TA MeOH/Heptano (1:1) 15,1 0,2 Cc TA Acetona/Água (1:1) 14,7 0,2 Cc TA THF/MTBE (1:1) 18,2 0,2 Cc 50ºC ACN 14,4 0,1 Cc 50ºC EtOAc 16,2 0,1 Cc 50ºC MIBK 16,8 0,1 Cc 50ºC DCM* 174 0,1 Cc 50ºC IPA 16,9 0,1 Cc 50ºC Tolueno 17,0 0,1 Cc 50ºC IPAc 16,8 0,1 Cc 50ºC Heptano 171 0,2 Cc 50ºC Água 16,3 0,2 Cc 50ºC MTBE 16,8 0,1 Cc *solução observada por 7 dias antes da evaporação Exemplo 11: Difusão de vapor

[000204] O composto A foi preparado para experimentos de difusão de vapor em sólido e em líquido de acordo com os métodos descritos acima. Os sólidos resultantes foram analisados por XRPD e identifica- dos quanto ao estado físico (Tabelas 10 e 11).

[000205] Os experimentos de difusão de vapor em sólido produziram a Forma C. Os métodos de difusão de vapor em líquido produziram a Forma A com EtoH/Hexano e MeOH/Hexano (Figura 5) e a Forma B com MeOH/MTBE e CHCI3/MTBE (Figura 6).

Tabela 10: Sumário de experimentos de difusão de vapor em sólido , Antissolvente Forma Temperatura Composto A (mg) * Antissolvente (mL) Polimorfa TA 15,2 DCM 3 Cc TA 14,6 EtOAc 3 Cc TA 17,4 MTBE 3 Cc TA 15,5 ACN 3 Cc TA 16,2 DMF 3 Cc

Tabela 11: Sumário de experimentos de difusão de vapor em líquido . . Tipo Comp. Solvente | Antissol- | Antissolvente . Temperatura Solvente de cris- A (mg) (mL) vente (mL) tal Exemplo 12: Resfriamento lento

[000206] O composto A foi preparado para experimentos de resfria- mento lento de acordo com os métodos descritos acima. Os sólidos resultantes foram analisados por XRPD e identificados quanto ao es- tado físico (Tabela 12). Os experimentos de resfriamento lento produ- ziram a Forma A (Figura 7) e a Forma B (Figura 8). Tabela 12: Sumário dos experimentos de resfriamento ; Solvente/ Temp Sovente/Antissor Comos Antissol- Forma Polimorfa vente o A (mg) vente (mL) TCITASSCIA0O | THFÁgUA (13)

Co 103 Po | Exemplo 13: Cristalização induzida por polímeros

[000207] O composto A foi preparado para experimentos de cristali- zação induzida por polímeros de acordo com os métodos descritos acima. Os sólidos resultantes foram analisados por XRPD e identifica- dos quanto ao estado físico (Tabela 13). Tabela 13: Sumário de experimentos com polímeros Composto | Solvente Temp. | Solvente Polímero Forma Polimorfa A (mg) (mL)

APNCAS PVPVA APNCAS

NTAF Ho PYPVA MIsK

APNCAS

PVPVA EHERIACN ATA) Exemplo 14: Cristalização de antissolvente

[000208] O composto A foi preparado para experiências de adição de antissolvente de acordo com os métodos descritos acima. Os sólidos resultantes foram analisados por XRPD e identificados quanto ao es- tado físico (Tabela 14). A maioria dos experimentos de adição de an- tissolvente produziu a Forma A (Figura 9), Forma A + B e Forma B (Fi- gura 10).

Tabela 14: Sumário de experimentos de antissolvente Solvente — Solvente (mL) Antissolvente Antissolvente (mL) Forma Polimorfa CHCk 02 MBE (40 A MeOH 1,2 Água 3,2 A Acetona 2,6 Heptano 5,0 A THF 0,6 MTBE 4,0 A Dioxano 1,6 Água 4,0 A CHCI3 0,2 IPA 4,0 A+B MeOH 14 IPAc 4,0 B Acetona 3,0 Tolueno 5,0 B DCM 0,1 THF 4,0 Amorfo Dioxano 1,2 MIBK 4,0 A EtoH 3,0 IPAc 5,0 A 2-Me-THF 5,0 Tolueno 7,0 A ACN 3,0 IPA 4,0 B EtOAc 5,0 MIBK 7,0 A DCM 0,2 MIBK 4,0 A Exemplo 15: Caracterização da Forma A

[000209] A Forma A foi obtida a partir de múltiplos métodos de tria- gem. Uma amostra da Forma A foi obtida por adição de antissolvente (solvente: EtOH, antissolvente: IPAc) à temperatura ambiente e anali- sada por XRPD (Exemplo 12 e Figura 11).

[000210] A análise de DSC mostrou que a Forma A exibia endoter- mas a 128,5ºC e 137,5ºC (Figura 12). A Forma A mostrou uma perda de peso de 0,36% antes de 150ºC, conforme medido por TGA.

[000211] A Forma A não mostrou perda de cristalinidade após seca- gem ao ar ou secagem a vácuo, conforme medido por XRPD (Figura 13). A análise por DSC mostrou que a Forma A (seca a vácuo) não apresentou alterações em relação à amostra seca ao ar (Figura 14).

Exemplo 16: Caracterização da Forma B

[000212] A Forma B foi obtida a partir de múltiplos métodos de tria- gem. Um exemplo da adição de antissolvente (solvente: MeOH, antis-

solvente: IPAC) é mostrado na Figura 15.

[000213] A análise DSC mostrou que a Forma B exibia uma endo- térmica a 136ºC (Figura 16). A análise TGA mostrou 0,20% de perda de peso antes de 150ºC.

EQUIVALENTES

[000214] Os versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar, usando não mais do que experimentos de rotina, numero- sos equivalentes às modalidades específicas descritas aqui especifi- camente. Tais equivalentes devem ser incluídos no escopo das reivin- dicações a seguir.

Claims (26)

REIVINDICAÇÕES

1. Polimorfo do Composto A: > * Vo So y O (A), selecionado a partir da Forma A, Forma B e Forma C, caracterizado pelo fato de que a Forma A é distinguida por ter picos de difração de raios X em pó em aproximadamente 4,3, 17,0 e 21,1 º26 usando radiação Cu Ka, a Forma B é distinguida por ter picos de difração de raios X em pó em aproximadamente 6,4, 19,3 e 19,9 º26 usando radiação Cu Ka, a Forma C é distinguida por ter picos de difração de raios X em pó em aproximadamente 7,9, 17,2 e 17,6 º 28 usando radiação Cu Ka.

2. Polimorfo de Forma A, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter os picos de difração de raios X em pó em aproximadamente 4,3, 6,4, 8,6, 12,7, 17,0 e 21,1 º 20 usando radi- ação Cu Ka.

3. Polimorfo de Forma A, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de raios X em pó substancialmente semelhante ao apresentado nas Figuras 1, 5,7, 9, 11,13 ou 18.

4. Polimorfo de Forma A, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser um evento endotérmico com início entre aproximadamente 124ºC e aproximadamente 135ºC, conforme medido por DSC.

5. Polimorfo de Forma A, de acordo com a reivindicação 1,

caracterizado pelo fato de ser um evento endotérmico com início entre aproximadamente 135ºC e aproximadamente 139ºC, conforme medido por DSC.

6. Polimorfo de Forma A, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser eventos endotérmicos com início entre aproximadamente 124ºC e aproximadamente 135ºC e entre aproxima- damente 135ºC e aproximadamente 139ºC, conforme medido por DSC.

7. Polimorfo de Forma A, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de um termograma DSC substancialmente se- melhante ao apresentado na Figura 12 ou na Figura 14.

8. Polimorfo de Forma A, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser uma perda de peso de aproximadamen- te 0,36% entre cerca de 33ºC e cerca de 150ºC, conforme medido por TGA.

9. Polimorfo de Forma A, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter picos de difração de raios X em pó em aproximadamente 6,4, 7,2, 19,3, 19,9, 21,6, 22,1 e 22,6 º*260 usando radiação Cu Ka.

10. Polimorfo de Forma B, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de raios X em pó substancialmente semelhante ao apresentado nas Figuras 1, 6, 8, 10, ou 20.

11. Polimorfo de Forma B, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser um evento endotérmico com início entre aproximadamente 133ºC e aproximadamente 138ºC, conforme medido por DSC.

12. Polimorfo de Forma B, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser um termograma DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 16.

13. Polimorfo de Forma B, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser uma perda de peso de aproximadamen- te 0,20% entre cerca de 33ºC e cerca de 150ºC, conforme medido por TGA.

14. Polimorfo de Forma C, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter picos de difração de raios X em pó em aproximadamente 5,8, 7,9, 8,7, 17,2 e 17,6 º 26 usando radiação Cu Ka.

15. Polimorfo de Forma C, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de raios X em pó substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 1 ou Figura 2.

16. Polimorfo de Forma C, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser um evento endotérmico com início entre aproximadamente 136ºC e aproximadamente 140ºC, conforme medido por DSC.

17. Polimorfo de Forma C, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser um termograma DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 3.

18. Polimorfo de Forma C, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser uma perda de peso de aproximadamen- te 0,18% entre cerca de 33ºC e cerca de 150ºC, conforme medido por TGA.

19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um polimorfo como definido na reivindicação 1, e um ve- ículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

20. Método para preparar o polimorfo de Forma A como de- finido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender: permitir que o vapor de um antissolvente se difunda em uma solução concentrada do Composto A em metanol ou etanol; resfriar lentamente uma solução do Composto A em isopro-

panol, uma mistura de THF e água ou uma mistura de acetona e MTBE; ou adicionar um antissolvente a uma solução do Composto A em clorofórmio, metanol, acetona, tetra-hidrofurano, dioxano, etanol, 2- Me-THF, acetato de etila ou diclorometano.

21. Método para preparar o polimorfo de Forma B, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender: formar pasta fluida do composto A em clorofórmio; permitir que o vapor de um antissolvente se difunda em uma solução concentrada do Composto A em metanol ou clorofórmio; resfriar lentamente uma solução do Composto A em aceto- na, acetato de isopropila, 2-Me-THF, acetato de etila, acetonitrila ou uma mistura de clorofórmio e heptano; ou adicionar um antissolvente a uma solução do Composto A em clorofórmio, metanol, acetona ou acetonitrila.

22. Método para preparar o polimorfo de Forma C, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender: formar pasta fluida do Composto A em metanol, etanol, iso- propanol, acetona, MIBK, acetato de etila, acetato de isopropila, tetra- hidrofurano, 2-Me-THF, dioxano, MTBE, acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, tolueno, heptano, água ou uma mistura dos mesmos; permitir que o vapor de um solvente interaja com uma for- ma sólida do composto A; permitir que o vapor de um antissolvente se difunda em uma solução concentrada do Composto A em diclorometano; resfriar lentamente uma solução do Composto A em tolue- no, MIBK ou uma mistura de metanol e tolueno; ou cristalizar uma solução do Composto A em um solvente na presença de um polímero.

23. Método para tratar ou prevenir uma doença ou condição na qual uma tirosina quinase de Src desempenha um papel, caracteriza- do pelo fato de compreender a administração a um indivíduo em neces- sidade do mesmo de um polimorfo como definido na reivindicação 1.

24. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de ser para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição na qual uma tirosina quinase de Src desempenha um papel em um indivíduo em necessidade da mesma.

25. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de ser para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que uma tirosina quinase de Src desempenha um papel em um indivíduo em necessidade do mesmo.

26. Uso de um polimorfo, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição na qual uma tirosina quinase de Src desempenha um papel em um indivíduo em necessidade do mesmo.