BR112018002614B1 - Um processo para a preparação do composto n-(3,5-dimetilfenil)-n'-(2-trifluormetilfenil) guanidina - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO N-(3,5-DIMETILFENIL)-N'-(2- TRIFLUORMETILFENIL) GUANIDINA, FORMA SÓLIDA CRISTALINA A DO COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DA FORMA SÓLIDA CRISTALINA DO COMPOSTO. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação do composto N-(3,5-dimetilfenil)-N'-(2- trifluormetilfenil) guanidina de fórmula (I), que compreende reagir um sal de um composto de fórmula (II) ou uma mistura do sal do composto de fórmula (II) e um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III), na presença de um solvente orgânico polar; a uma forma sólida cristalina do composto de fórmula (I), em particular, a forma sólida cristalina A; a uma composição farmacêutica que a compreende; e ao seu uso como um medicamento, em particular, para o tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho-GTPase.
Description
[001] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação do composto N-(3,5-dimetilfenil)-N'-(2-trifluormetilfenil) guanidina de fórmula (I). Ela também se refere a um processo para a preparação de uma forma sólida cristalina do composto de fórmula (I), particularmente a uma forma sólida cristalina A, e a uma composição farmaceuticamente que a contém. Ela também se refere à forma sólida cristalina do composto de fórmula (I) para uso como um medicamento, em particular para o tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho-GTPase.
[002] As GTPases da família Rho são comutadoras moleculares que controlam as vias de sinalização que regulam a reorganização do citoesqueleto da actina, a expressão gênica, a progressão do ciclo celular, a sobrevivência celular e outros processos celulares. Entre outras funções, elas participam do ciclo celular e da regulação da divisão celular, estando também envolvidas na secreção, na endocitose, na fagocitose, no tráfego de membrana e na apoptose. As proteínas da família Rho constituem um dos três principais ramos da superfamília Ras. As proteínas Rho compartilham aproximadamente 30 por cento de identidade de aminoácidos com as proteínas Ras. Pelo menos 23 proteínas da família Rho mamíferas foram identificadas até agora, incluindo a RhoA, a Rac1 e a Cdc42.
[003] As células tumorais, além de apresentarem desregulação da proliferação, apresentam alterações nas suas características morfológicas e, no caso de metástase, elas adquirem a capacidade de passar através das barreiras dos tecidos. As Rho-GTPases desempenham um papel importante no controle da morfologia e da motilidade celulares. Um composto capaz de inibir especificamente a atividade das Rho-GTPases oferece uma alternativa específica na terapia do câncer.
[004] O composto N-(3,5-dimetilfenil)-N'-(2-trifluormetilfenil) guanidina, representado pela fórmula estrutural (I), é um inibidor potente e seletivo das proteínas celulares Rho-GTPase:
[005] Particularmente, o composto de fórmula (I) pode ser usado para inibir a proteína celular GTPase Rac1 relacionada à Rho. Consequentemente, o composto de fórmula (I), como um inibidor da proteína celular GTPase Rac1 relacionada à Rho, pode ser usado para tratar doenças mediadas pelas proteínas celulares Rac1 mamíferas, particularmente para o tratamento de qualquer condição mediada pelas proteínas celulares Rho-GTPase, tais como as proteínas celulares Rac1.
[006] A preparação e o uso terapêutico do composto de fórmula (I) foram descritos na Patente Europeia número EP2766342.
[007] A EP2766342 divulga um processo para a preparação do composto 25 (cf. Exemplo 1), que corresponde ao composto de fórmula (I) da presente invenção. O processo divulgado na EP2766342 compreende a reação de quantidades equimolares de uma solução de cloridrato de 3,5-dimetilanilina e N-(2- trifluormetil)fenil)cianamida em etanol absoluto, em uma temperatura de refluxo, por 15 h. O composto bruto de fórmula (I) foi purificado por cromatografia em coluna com uma mistura de hexano e acetato de etila, na presença de trietilamina. O composto purificado de fórmula (I) foi obtido como um composto sólido branco, mostrando um ponto de fusão de 127°C. No entanto, a Patente europeia EP2766342 não divulga um processo para a preparação de uma forma sólida cristalina do composto de fórmula (I). Além disso, o uso de condições de reação extremas por um período de tempo prolongado e o uso de técnicas de purificação sem escalonamento, tais como a cromatografia, causam dificuldades consideráveis para o seu escalonamento industrial.
[008] Por outro lado, o polimorfismo é a propriedade de algumas moléculas de assumirem mais do que uma forma cristalina na forma sólida. Uma única molécula pode dar origem a uma variedade de formas cristalinas (também chamados "polimorfos") tendo propriedades físicas distintas. A existência e as propriedades físicas das diferentes formas de cristais podem ser determinadas por uma variedade de técnicas, tais como a espectroscopia de difração de raios X, a calorimetria de varredura diferencial, a espectroscopia de infravermelho e o ponto de fusão. As diferenças nas propriedades físicas das diferentes formas sólidas cristalinas resultam da orientação e das interações intermoleculares de moléculas adjacentes no sólido volumoso. Consequentemente, os polimorfos são sólidos distintos que compartilham a mesma fórmula molecular, contudo tendo propriedades físicas vantajosas e/ou desvantajosas distintas, em comparação com outras formas na família dos polimorfos. A existência e as propriedades físicas dos polimorfos são imprevisíveis.
[009] Uma das propriedades físicas mais importantes de um composto farmacêutico que pode formar polimorfos é a sua solubilidade em solução aquosa, particularmente a solubilidade nos sucos gástricos de um paciente. As outras propriedades importantes referem-se à estabilidade, biodisponibilidade, facilidade de formulação, facilidade de administração, entre outras. Uma vez que parte da forma sólida cristalina é mais adequada para um tipo de formulação, e as outras formas para outras formulações diferentes, o desenvolvimento de novas formas sólidas cristalinas, tais como, por exemplo, formas sólidas cristalinas (i.e., polimorfos), permite melhorar as características das formulações farmacêuticas que as compreendem. Além disso, dependendo das indicações terapêuticas, uma ou outra formulação farmacêutica pode ser preferida.
[010] As melhoras/vantagens especialmente desejáveis de uma forma sólida cristalina da forma do composto de fórmula (I) incluiriam: a melhora das propriedades físico-químicas para facilitar a sua fabricação ou a sua formulação; aumentar a absorção e/ou a biodisponibilidade; ser facilmente obtenível com propriedades físico-químicas mais constantes; permitir mais flexibilidade ao formular ou facilitar a sua formulação; ter melhores propriedades de dispensabilidade, permitindo assim melhores taxas de dispersão, especialmente se dispersa em um ambiente fisiológico aquoso, ou reduzindo a higroscopicidade; melhorar a estabilidade; e permitir novas rotas de administração. De modo mais desejável, a nova forma sólida cristalina deve combinar mais do que uma, ou mesmo a maioria, dessas vantagens.
[011] Assim, existe uma necessidade de desenvolver um processo mais econômico e mais facilmente industrializável para a preparação do composto de fórmula (I), em particular para a preparação da nova forma sólida cristalina do composto de fórmula (I), adequado para uso na indústria farmacêutica e, em particular, para o tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho-GTPase.
[012] Os inventores descobriram um novo processo para a preparação do composto de fórmula (I), o qual compreende reagir um sal de um composto de anilina de fórmula (II) com um composto de cianamida de fórmula (III), sob uma temperatura moderada e por um curto período de tempo. É vantajoso porque o processo compreende o uso de materiais de partida disponíveis comercialmente ou facilmente preparáveis, o que permite um escalonamento industrial mais fácil.
[013] Além disso, o processo da invenção é realizado sob condições de reação que permitem obter um composto de fórmula (I) na forma bruta tendo um perfil de impurezas que é facilmente purificável por recristalização. Particularmente, o processo da invenção permite obter a forma bruta do composto de fórmula (I) na forma sólida cristalina.
[014] Além disso, ele pode ser obtido como uma forma sólida cristalina A, tanto por cristalização do meio de reação, quanto por recristalização em condições específicas. Ele é vantajoso porque a forma sólida cristalina A do composto (I) tem as propriedades físicas e químicas apropriadas para o seu uso na indústria farmacêutica.
[015] Assim, o primeiro aspecto da presente invenção refere-se a um processo para a preparação do composto N-(3,5-dimetilfenil)-N'-(2-trifluormetilfenil) guanidina de fórmula (I),
o qual compreende reagir um sal de um composto de fórmula (II) ou uma mistura do sal do composto de fórmula (II) e um composto de fórmula (II) 
(II) com um composto de cianamida de fórmula (III), 
(III) na presença de um solvente orgânico polar.
[016] O segundo aspecto da invenção é uma forma sólida cristalina A do composto N-(3,5-dimetilfenil)-N'-(2-trifluormetilfenil) guanidina de fórmula (I), que mostra um ponto de fusão de 131,5°C.
[017] O terceiro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma sólida cristalina A do composto N-(3,5-dimetilfenil)-N'-(2-trifluormetilfenil) guanidina de fórmula (I) da presente invenção, juntamente com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[018] O quarto aspecto da invenção é a forma sólida cristalina A do composto N-(3,5-dimetilfenil)-N'-(2-trifluormetilfenil) guanidina de fórmula (I) da presente invenção, para uso como um medicamento.
[019] O quinto aspecto da invenção é a forma sólida cristalina A do composto N-(3,5-dimetilfenil)-N'-(2-trifluormetilfenil) guanidina de fórmula (I) da presente invenção, para uso no tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho-GTPase.
[020] A FIG. 1 mostra a curva de DSC da forma sólida cristalina A do composto de fórmula (I) da presente invenção. O espectro expressa o fluxo de calor (W/g) versus a temperatura (°C).
[021] A FIG. 2 mostra o espectro de infravermelho da forma sólida cristalina A do composto de fórmula (I) da presente invenção. A curva expressa a transmitância (T) versus o valor do número de ondas (cm-1).
[022] A FIG. 3 mostra a curva de DSC da forma sólida cristalina comparativa do composto de fórmula (I), conhecida no estado da técnica. O espectro expressa o fluxo de calor (W/g) versus a temperatura (°C).
[023] A FIG. 4 mostra o espectro de infravermelho da forma sólida cristalina comparativa do composto de fórmula (I), conhecido no estado da técnica. A curva expressa a transmitância (T) versus o valor do número de ondas (cm-1).
[024] Todos os termos conforme usados aqui neste pedido, salvo determinação em contrário, serão entendidos em seu significado comum como conhecido na técnica. Outras definições mais específicas para certos termos, conforme usadas no presente pedido, são como apresentadas abaixo e são pretendidas para se aplicarem uniformemente por todo o relatório descritivo e reivindicações, a menos que uma definição expressamente especificada de outro modo proporcione uma definição mais ampla.
[025] O termo "temperatura ambiente" refere-se a uma temperatura compreendida de 20°C a 25°C.
[026] Conforme mencionado acima, um aspecto da presente invenção refere-se a um processo para a preparação do composto de fórmula (I). O processo é realizado sob tais condições que permitam obter um composto de fórmula (I) na forma bruta cristalizada, facilmente purificável por recristalização.
[027] Em uma modalidade da invenção, opcionalmente em combinação com uma ou mais características das diversas modalidades descritas acima ou abaixo, o processo compreende reagir um sal do composto de anilina de fórmula (II) com um composto de cianamida de fórmula (III), na presença de um solvente orgânico polar.
[028] Em uma modalidade alternativa da invenção, opcionalmente em combinação com uma ou mais características das diversas modalidades descritas acima ou abaixo, o processo compreende reagir uma mistura do composto de anilina de fórmula (II) e um sal do composto de anilina de fórmula (II) com um composto de cianamida de fórmula (III), na presença de um solvente orgânico polar.
[029] Em uma modalidade da invenção, opcionalmente em combinação com uma ou mais características das diversas modalidades descritas acima ou abaixo, o sal do composto de fórmula (II) é um sal inorgânico; de preferência, um sal de halo- hidrato selecionado a partir do grupo que consiste em cloridrato, bromidrato e iodidrato; mais preferivelmente; o sal do composto de fórmula (II) é um sal de cloridrato.
[030] Em uma modalidade da invenção, opcionalmente em combinação com uma ou mais características das diversas modalidades descritas acima ou abaixo, o solvente orgânico polar é selecionado a partir de um álcool de (C1-C3) e uma mistura de álcool de (C1-C3) e água. O termo "álcool" refere-se a um hidrocarboneto no qual um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por um ou mais grupos -OH. O hidrocarboneto contém o número de átomos de carbono especificado na descrição ou nas reivindicações. O termo álcool também inclui os compostos de glicol.
[031] Em uma modalidade da invenção, opcionalmente em combinação com uma ou mais características das diversas modalidades descritas acima ou abaixo, o solvente orgânico polar é um álcool de (C1-C3) selecionado a partir do grupo que consiste em etanol, 2-propanol (i.e., isopropanol) e n-propanol; preferivelmente, o etanol; e mais preferivelmente, o etanol absoluto.
[032] Em uma modalidade da invenção, opcionalmente em combinação com uma ou mais características das diversas modalidades descritas acima ou abaixo, o solvente orgânico polar é uma mistura de álcool de (C1-C3) e água; preferivelmente etanol e água. Em uma modalidade da invenção, opcionalmente em combinação com uma ou mais características das diversas modalidades descritas acima ou abaixo, o solvente orgânico polar é uma mistura de etanol e água, em que a mistura compreende 83% em volume de etanol e 17% em volume de água. No contexto da invenção, o termo "% em volume" refere-se à porcentagem de volume de cada solvente (i.e., etanol e água) necessário para promover a preparação do composto de fórmula (I). O uso de uma mistura de uma mistura de álcool de (C1-C3) e água, como um solvente orgânico polar é vantajoso porque permite reduzir o custo econômico do processo.
[033] De um modo vantajoso, em comparação com o processo divulgado no estado da técnica, o material de partida, em combinação com as condições de reação do processo, permite obter um composto bruto de fórmula (I) tendo um perfil de impurezas adequado para ser facilmente cristalizado. Diferentemente de como descrito no estado da técnica, o composto bruto de fórmula (I) da presente invenção tem um perfil de impurezas que permite remover as impurezas por recristalização. Além disso, o composto purificado de fórmula (I) está na forma cristalina tendo um perfil de impurezas que cumpre com as exigências obrigatórias da indústria farmacêutica.
[034] Em uma modalidade da invenção, opcionalmente em combinação com uma ou mais características das diversas modalidades descritas acima ou abaixo, o processo da invenção é realizado em uma temperatura compreendida de 60°C a 75°C; de preferência, de 65°C a 72°C. Em uma modalidade da invenção, opcionalmente em combinação com uma ou mais características das diversas modalidades descritas acima ou abaixo, o processo é realizado a 70°C.
[035] Os materiais de partida (II) e (III) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por qualquer método conhecido no estado da técnica. Em uma modalidade, opcionalmente em combinação com uma ou mais características das diversas modalidades descritas acima ou abaixo, o processo da invenção, conforme definido acima, compreende adicionalmente uma etapa anterior de reagir um composto 3,5-dimetilfeniltioureia de fórmula (IV), sob tais condições de reação que levam a um composto de fórmula (III), usando o KOH e o (CH3COO)2Pb^3H2O, conforme mostrado no esquema a seguir:
[036] O material de partida (IV) também está comercialmente disponível ou pode ser preparado por qualquer método conhecido no estado da técnica.
[037] Também é parte da invenção um processo para a preparação do composto N-(3,5-dimetilfenil)-N'-(2-trifluormetilfenil) guanidina de fórmula (I) conforme definido acima, que compreende adicionalmente uma etapa adicional de cristalização do composto de fórmula (I) para obter uma forma sólida cristalina.
[038] A cristalização é um processo de formação de cristais sólidos a partir de uma solução homogênea, que envolve uma técnica de separação química de sólido-líquido, na qual ocorre a transferência de massa de um soluto da solução líquida para uma fase de sólido cristalino puro. O termo "cristal" ou "sólido cristalino" ou "forma sólida de cristal" é um material sólido cujos constituintes estão dispostos em uma estrutura microscópica altamente ordenada, formando uma rede cristalina que se estende em todas as direções. Além disso, os cristais únicos macroscópicos são normalmente identificáveis pelo seu formato geométrico, consistindo em faces planas com orientações específicas, características.
[039] A preparação da forma sólida cristalina do composto de fórmula (I) pode ser realizada por qualquer prática conhecida no estado da técnica. Por exemplo, formando-se uma solução de solvente contendo o composto de fórmula (I) e induzindo-se a precipitação da forma sólida cristalina do composto de fórmula (I) por resfriamento, por adição de um antissolvente ou por adição de sementes do composto de fórmula (I).
[040] A seleção das condições de cristalização é fundamental para determinar a forma sólida cristalina do composto de fórmula (I) e as suas características físicas e químicas.
[041] Em uma modalidade da invenção, opcionalmente em combinação com uma ou mais características das diversas modalidades descritas acima ou abaixo, o processo compreende a cristalização do composto bruto de fórmula (I) a partir de uma mistura de um álcool de (C1-C3) e agua; de preferência, o álcool de (C1-C3) é o etanol. Em uma modalidade preferida, opcionalmente em combinação com uma ou mais características das diversas modalidades descritas acima ou abaixo, o processo compreende a cristalização do composto bruto de fórmula (I) a partir de uma mistura de um álcool de (C1-C3) e água, em que a mistura compreende 83% em volume de etanol e 17% em volume de água. No contexto da invenção, o termo "% em volume" refere-se à porcentagem de volume de cada solvente (i.e., etanol e água) necessário para promover a preparação da forma cristalina A do composto de fórmula (I). Nestas condições, a forma cristalina obtida é a forma cristalina A. A forma cristalina A pode ser obtida diretamente do meio de reação usando as condições especificadas acima ou realizando uma recristalização em tais condições.
[042] O segundo aspecto da invenção é uma forma sólida cristalina A do composto N-(3,5-dimetilfenil)-N'-(2-trifluormetilfenil) guanidina de fórmula (I) da presente invenção, que mostra um ponto de fusão de 131,5°C. Conforme é divulgado nos Exemplos, o espectro de RMN 1H, o espectro de RMN 13C, a espectroscopia de massa e a análise elementar da forma sólida cristalina A do composto de fórmula (I) da presente invenção correspondem ao composto 25 divulgado no pedido de Patente Europeia número EP2766342.
[043] A forma sólida cristalina A do composto de fórmula (I) é aquela que mostra na calorimetria de varredura diferencial (DSC) um fenômeno endotérmico com um pico a 132,42°C tendo um calor associado de 80,37 J/g. A forma sólida cristalina A é aquela que tem o diagrama de calorimetria de varredura diferencial mostrado na FIG. 1. Esta curva difere da curva das formas sólidas cristalinas do composto de fórmula (I) conhecido no estado da técnica.
[044] A forma sólida cristalina A do composto de fórmula (I) também mostra um espectro de infravermelho que compreende picos característicos em 3477, 3430, 3416, 3371, 3299, 3084, 2925, 1649, 1615, 1596, 1519, 1503, 1483, 1316, 1123, 1107, 1033, 850, 764. A forma sólida cristalina A é aquela que tem o espectro de infravermelho mostrado na FIG. 2. Este espectro difere do espectro da forma sólida cristalina do composto de fórmula (I) conhecido no estado da técnica.
[045] Em uma modalidade da invenção, opcionalmente em combinação com uma ou mais características das diversas modalidades descritas acima ou abaixo, a forma sólida cristalina A do composto de fórmula (I) pode ser definida pelo seu processo de preparação conforme definido acima e, portanto, a forma sólida cristalina A do composto de fórmula (I) obtenível pelo processo da invenção é considerada parte da invenção. Assim, a forma sólida cristalina A do composto de fórmula (I) é obtenível pelo processo que compreende a reação de um sal de um composto de fórmula (II) ou uma mistura do sal do composto de fórmula (II) e um composto de fórmula (II) com um composto de cianamida de fórmula (III), na presença de um solvente orgânico polar, opcionalmente seguida por uma etapa adicional de recristalização do composto de fórmula (I). Para os propósitos da invenção, as expressões "obtenível", "obtido(a)" e as expressões equivalentes são usadas de forma intercambiável e, em qualquer caso, a expressão "obtenível" abrange a expressão "obtido(a)".
[046] O terceiro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma sólida cristalina A do composto N-(3,5-dimetilfenil)-N'-(2-trifluormetilfenil) guanidina de fórmula (I) da presente invenção, juntamente com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[047] A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz", conforme usada neste documento, refere-se à quantidade do composto de fórmula (I) que, quando administrada, é suficiente para prevenir o desenvolvimento de, ou aliviar até certa proporção, um ou mais dos sintomas da doença que é abordada. A dose particular do composto de fórmula (I) administrada de acordo com esta invenção será, obviamente, determinada pelas circunstâncias particulares envolvendo o caso, incluindo o composto administrado, a rota de administração, a condição particular que está sendo tratada e as considerações similares.
[048] A expressão "excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos materiais, composições ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Cada componente deve ser farmaceuticamente aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica. Ele também deve ser adequado para uso em contato com o tecido ou o órgão dos seres humanos e dos animais, sem toxicidade, irritação, resposta alérgica, imunogenicidade excessivas ou outros problemas ou complicações, de acordo com uma razão razoável de benefício/risco.
[049] As composições da presente invenção podem ser preparadas de acordo com métodos bem conhecidos no estado da técnica. Os excipientes e/ou os veículos adequados, e as suas quantidades, podem ser prontamente determinados por aqueles versados na técnica, de acordo com o tipo de formulação que está sendo preparada.
[050] O quarto aspecto da invenção é a forma sólida cristalina A do composto N-(3,5-dimetilfenil)-N'-(2-trifluormetilfenil) guanidina de fórmula (I) da presente invenção, para uso como um medicamento.
[051] Em uma modalidade, opcionalmente em combinação com uma ou mais características das diversas modalidades descritas acima ou abaixo, a forma sólida cristalina A do composto N-(3,5-dimetilfenil)-N'-(2-trifluormetilfenil) guanidina de fórmula (I) conforme definida acima, é para uso no tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho-GTPase, particularmente pelas proteínas celulares Rac1.
[052] Este aspecto também poderia ser formulado como o uso da composição farmacêutica conforme definida acima para a preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou o tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho-GTPase, particularmente pelas proteínas celulares Rac1. Também se refere a um método para a profilaxia e/ou o tratamento de um mamífero que sofre, ou é susceptível de sofrer, de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho-GTPase, particularmente pelas proteínas celulares Rac1, o método compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade eficaz da composição farmacêutica da presente invenção.
[053] Por todo o presente relatório descritivo, pelo termo "tratamento" pretende-se a eliminação, a redução ou a melhora da causa, dos efeitos ou da progressão de uma condição; e inclui uma redução na taxa de progresso, uma parada na taxa de progresso, uma melhora da condição e a cura da condição. O tratamento como uma medida profilática (e.g., profilaxia) também está incluído. O termo "tratamento" inclui os tratamentos e as terapias de combinação, em que dois ou mais tratamentos ou terapias são combinados, por exemplo, sequencial ou simultaneamente. Os exemplos de tratamentos e terapias incluem, porém não estão limitados à, quimioterapia (a administração de agentes ativos, incluindo, e.g., os fármacos, os anticorpos como na imunoterapia), pró-medicamentos (e.g., como na terapia fotodinâmica, GDEPT, ADEPT, etc.); cirurgia; terapia de radiação; e terapia de gene. Para os propósitos desta invenção, o tratamento inclui, porém não está limitado ao, alívio, melhora ou eliminação de um ou mais sintomas da condição; diminuição da extensão da condição; estado estabilizado (i.e., sem piora) da condição; retardo ou desaceleração da progressão da condição; melhora ou paliação do estado da condição; e remissão da condição (quer seja parcial, quer seja total).
[054] O composto de fórmula (I) da invenção são inibidores das proteínas celulares Rho-GTPase, mais especificamente da proteína celular Rac1, sendo útil no tratamento de uma condição mediada pela proteína celular Rho-GTPase, de preferência ,uma condição mediada pela proteína celular Rac1.
[055] O termo "uma doença mediada pela proteína celular Rac1", conforme usado neste documento, diz respeito a uma condição em que a proteína celular Rac1 e/ou a ação da Rac1 é importante ou necessária, e.g., para o início, o progresso, a expressão etc. daquela condição.
[056] Uma vez que se sabe que as Rho-GTPases cinases têm um papel central no ciclo celular e, em particular, a Rac1, em uma modalidade preferida da presente invenção, as doenças, as condições e/ou distúrbios, os quais podem ser prevenidos, melhorados ou tratados com os compostos da presente invenção, são doenças proliferativas. Considera-se que uma doença se beneficia da Rho-GTPase reduzida, em particular da atividade da Rac1, se uma redução da atividade da Rac1 de pelo menos 10%, de preferência de pelo menos 20%, preferivelmente de pelo menos 30%, levar a uma melhora de pelo menos um indicador clínico daquela doença. Os exemplos de tais indicadores são a taxa de proliferação, que é preferivelmente reduzida, a diferenciação celular, que é preferivelmente induzida, etc.
[057] É adicionalmente preferido que as doenças proliferativas sejam selecionadas a partir do grupo que consiste em pré-câncer; displasia; metaplasia; carcinomas do trato gastrointestinal ou colorretal, do fígado, do pâncreas, do rim, da bexiga, da próstata, do endométrio, do ovário, dos testículos, melanoma, mucosa oral displásica, cânceres orais invasivos, carcinomas do pulmão de células pequenas e células não pequenas, cânceres da mama dependentes de hormônios, cânceres da mama independentes de hormônios, cânceres de células de transição e escamosas, malignidades neurológicas, incluindo neuroblastoma, gliomas, glioblastoma, astrocitomas, osteossarcomas, sarcomas de tecidos moles, hemangiomas tumores endocrinológicos, neoplasias hematológicas, incluindo as leucemias, os linfomas, e outras doenças mieloproliferativas e linfoproliferativas, carcinomas in situ, lesões hiperplásicas, adenomas, fibromas, histiocitose, doenças proliferativas inflamatórias crônicas, doenças proliferativas vasculares e doenças proliferativas induzidas por vírus, doenças da pele caracterizadas por hiperproliferação de ceratinócitos e/ou células T. As doenças preferidas particulares, tratáveis com os compostos da presente invenção, são o glioblastoma; e os cânceres colorretais, ovarianos, prostáticos e gástricos e os adenocarcinomas, mais preferivelmente os adenocarcinomas invasivos.
[058] Assim, a presente invenção também proporciona compostos ativos que são agentes antiproliferativos. O termo "agente antiproliferativo", conforme usado neste documento, refere-se a um composto que trata uma condição proliferativa (i.e., um composto que é útil no tratamento de uma condição proliferativa).
[059] O paciente pode ser um eucarioto, um animal, um animal vertebrado, um mamífero, um roedor (e.g., um porquinho-da-índia, um hamster, um rato, um camundongo), um murino (e.g., um camundongo), um canino (e.g., um cão), um felino (e.g., um gato), um equino (e.g., um cavalo), um primata, um símio (e.g., um macaco ou bugio), um macaco (e.g., sagui, babuíno), um bugio (e.g., gorila, chimpanzé, orangotango, gibão) ou um ser humano. De preferência, o paciente é um ser humano.
[060] O tratamento definido mais acima pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, além do composto de fórmula (I) da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia.
[061] Por toda a descrição e reivindicações, a palavra "compreende" e as variações da palavra não são pretendidas para excluir outras características técnicas, aditivos, componentes ou etapas. Os objetivos, as vantagens e as características adicionais da invenção tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica com o exame da descrição ou poderão ser aprendidos pela prática da invenção. Os exemplos e os desenhos que se seguem são proporcionados a título de ilustração e eles não são pretendidos serem limitativos da presente invenção. EXEMPLOS
[062] Todos os reagentes estavam comercialmente disponíveis. Os pontos de fusão foram medidos com um Buchi mod B-545. Os espectros de RMN 1H e 13C foram registrados sobre um espectrômetro Varian VNMRS-500. A análise elementar foi registrada sobre um LECO CHNS-932. Os espectros da espectroscopia de massa foram registrados sobre Lc/MS DVL, tecnologias da agilent, usando a técnica API- ES (Ionização na Pressão Atmosférica-eletrospray) no modo positivo. Os espectros de IV foram registrados sobre um Spectrum One FT-IT por discos de brometo de potássio (2 mg/300 mg). Os espectros de DSC foram registrados sobre um TA Instruments Mod. Q20. As medições da DSC requereram que as amostras (1 g e 1,5 g) fossem incluídas em uma panela de alumínio, a qual é então vedada e aquecida de 40°C até 250°C, em uma taxa de 10°C/min. Exemplo 1: Forma sólida cristalina A do composto N-(3,5-dimetilfenil)-N'-(2- trifluormetilfenil) guanidina de fórmula (I) Etapa A. Preparação da 3,5-dimetilfenil tioureia de fórmula (IV)
[063] A uma mistura de 3,5-dimetil anilina (V) (Aldrich) (194 g) e água (800 ml), com agitação, o HCl (192 g) foi lentamente adicionado na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 15 minutos. Então, o tiocianato de amônio (VI) (Biopack ) (134 g) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 96°C por 15 horas, com agitação. Após esse tempo, a mistura foi resfriada, com agitação, até 25°C e foi mantida em uma temperatura entre 20°C e 25°C, com agitação durante a noite. O precipitado obtido foi filtrado sob vácuo, enxaguado com água e secado para obter a 3,5-dimetilfenil tioureia bruta de fórmula (IV) (235 g).
[064] O composto bruto de fórmula (IV) foi dissolvido em etanol quente (96%, 1,4 L) e o tolueno quente (450 ml) foi adicionado à mistura resultante. O precipitado foi agitado durante a noite, a 25°C. Após esse tempo, o precipitado foi filtrado, enxaguado com etanol frio (96%), e secado com ar, seguido sob vácuo, para obter o composto de fórmula (IV) como uma forma sólida cristalina (156 g; p.f. 170-172°C). Etapa B. Preparação da 3,5-dimetilfenilcianamida de fórmula (III)
[065] As soluções A-C foram preparadas: A solução A foi preparada por dissolução da 3,5-dimetilfenil tioureia de fórmula (IV) (72 g; 0,4 mol) em água (300 ml). A solução B foi preparada por dissolução de KOH (224 g) em água (600 ml). A solução C foi preparada por dissolução de (CH3COO)2Pb^3H2O (167 g) em água (200 ml). Então, as soluções A-C foram armazenadas a 95°C, com agitação.
[066] A solução B, a 95°C, foi adicionada à solução A, com agitação, seguida imediatamente pela adição da solução C, a 95°C, com agitação. Um precipitado foi formado e a mistura resultante foi aquecida na temperatura de refluxo por 2 minutos. Após esse tempo, a mistura foi resfriada a 0°C. A mistura foi filtrada, acidificada pela adição de ácido acético (260 ml) e enxaguada com água fria (x6 porções). Então, a mistura foi filtrada e secada sob vácuo para obter o composto de fórmula (III) (53 g).
[067] O composto de fórmula (III) foi dissolvido em tolueno quente (200 ml). Então, o carbono ativado foi adicionado e a mistura resultante foi filtrada através de um leito de dicalite pré-aquecida. Depois disso, 60 ml de n-hexano quente foram adicionados, e a mistura foi resfriada e cristalizada a 0°C. Os cristais foram secados com ar, seguido por vácuo, para obter o composto de fórmula (III) como uma forma sólida cristalina branca (34 g; 58% de rendimento, p.f. 118-120°C). Etapa C. Preparação da forma sólida cristalina A N-(3,5-dimetilfenil)-N'-(2- trifluormetilfenil) guanidina de fórmula (I)
[068] A 3,5-dimetilfenilcianamida de fórmula (III) (3 g, 0,0163 ) foi adicionada a uma mistura do cloridrato de 2-trifluormetilanilina de fórmula (II-HCl) (Aldrich) (15 g, 0,076 mol) e 2-trifluormetilanilina de fórmula (II) (6 g, 0,037 mol) (Aldrich), em etanol absoluto (145 ml) e água (30 ml). A mistura resultante foi aquecida para 60°C, com agitação, e a 3,5-dimetilfenilcianamida de fórmula (III) (10,2 g, 0,0556) foi lentamente adicionada durante 1 hora, a 60°C, com agitação.
[069] A mistura resultante foi aquecida a 70°C por 1 hora. Após esse tempo, a mistura foi resfriada a 15°C e o NaOH a 1 N (aprox. 71 g) foi adicionado, com agitação, até o pH 9,0. A mistura com o composto de fórmula (I) foi armazenada a 0°C por 15 horas. O sólido foi filtrado e secado para obter o composto cristalino bruto de fórmula (I) (4,8 g; 21 % de rendimento, > 98% por HPLC).
[070] O composto cristalino bruto de fórmula (I) foi recristalizado a partir de uma mistura de etanol/água, para obter o composto de fórmula (I) como uma forma sólida cristalina A branca. RMN H (500 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,44.7,41 (m, 1H), 7,07-7,04 (m, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,31 (sa, 2H), 2,25 (s, 6H). RMN 13C (500 MHz, CDCl3) 149,3, 147,7, 139,0, 132,8, 126,8 (q, J = 5,3 Hz), 125,8, 125,2 124,3 8q, J = 273 Hz), 123,8 (q, J = 28,7 Hz), 122,0, 120,2 21,2. IV (cm-1) 3477, 3430, 3416, 3371, 3299, 3084, 2925, 1649, 1615, 1596, 1519, 1503, 1483, 1316, 1123, 1107, 1033, 850, 764. EM (u.m.a.) [M+H]+ = 308. Anál. Calc. Para C16H16F3N3: % de C, 62,53; % de H, 5,25; % de N, 13,67. Encontrada: % de C, 62,36; % de H; 5,06; % de N, 13,71. p.f.: 131,6-131,7°C. DSC (Tinício) = 132,42 °C. Exemplo 2. Forma sólida comparativa do composto N-(3,5-dimetilfenil)-N'-(2- trifluormetilfenil) guanidina de fórmula (I)
15 h. Uma solução aquosa de NaOH foi adicionada até o pH 9. A mistura foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram secadas com Na2SO4 e filtradas. O solvente foi evaporado para obter o composto de fórmula (I) na forma sólida bruta. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com um gradiente de hexano:acetato de etila, na presença de trietilamina, para obter a forma sólida pura do composto de fórmula (I). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,44.7,41 (m, 1H), 7,07-7,04 (m, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,32 (sa, 2H), 2,25 (s, 6H). IV (cm-1) 3486, 3382, 3278, 3228, 3060, 2917, 1651, 1597, 1562, 1483, 1454, 1370, 1320, 1251, 1167, 1117, 1033, 841, 757 (mostrado na FIG. 4 ). EM (u.m.a.) [M+H]+ = 308. Anál. Calc. Para C16H16F3N3: % de C, 62,53; % de H, 5,25; % de N, 13,67. Encontrada: % de C, 62,51; % de H; 5,08; % de N, 13,63. p.f.: 129,4-129,5 °C. DSC (Tinício) = 128,78°C (mostrado na FIG. 3).
Claims (15)
1. Processo para a preparação da forma sólida cristalina A do composto N- (3,5-dimetilfenil)-N'-(2-trifluormetilfenil) guanidina de fórmula (I),
apresentando um ponto de fusão de 131,5 °C, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende reagir um sal de um composto de fórmula (II) ou uma mistura do sal do composto de fórmula (II) e um composto de fórmula (II) 
com um composto de cianamida de fórmula (III) 
na presença de um solvente orgânico polar.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o processo é realizado reagindo uma mistura de um composto de fórmula (II) e um sal de um composto de fórmula (II) com um composto de cianamida de fórmula (III).
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal do composto de fórmula (II) é o sal de cloridrato do composto de fórmula (II).
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente orgânico polar é álcool de (C1-C3).
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o álcool de (C1-C3) é etanol.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que a reação é realizada em uma temperatura compreendida de 60 °C a 75 °C.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda uma etapa adicional de cristalizar o composto de fórmula (I).
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a cristalização é realizada na presença de uma mistura de álcool de (C1-C3) e água.
9. Forma sólida cristalina A do composto N-(3,5-dimetilfenil)-N'-(2- trifluormetilfenil) guanidina de fórmula (I) CARACTERIZADA pelo fato de que apresenta um ponto de fusão de 131,5 °C medido com um Bunchi mod B-545.
10. Forma sólida cristalina A de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que apresenta um fenômeno endotérmico medido por Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) com um pico de 132,4 °C e registrado em um TA Instruments Mod. Q20.
11. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma sólida cristalina do composto N-(3,5-dimetilfenil)-N'-(2-trifluormetilfenil) guanidina de fórmula (I), como definida na reivindicação 9 ou 10, juntamente com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
12. Forma sólida cristalina A do composto N-(3,5-dimetilfenil)-N'-(2- trifluormetilfenil) guanidina de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 9 ou 10, CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso como um medicamento.
13. Uso da forma sólida cristalina do composto N-(3,5-dimetilfenil)-N'-(2- trifluormetilfenil) guanidina de fórmula (I), como definida na reivindicação 9 ou 10, CARACTERIZADO pelo fato de que é para preparar uma composição farmacêutica para tratar uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho-GTPase, particularmente pelas proteínas celulares Rac1, que é uma doença proliferativa selecionada a partir do grupo que consiste em pré-câncer; displasia; metaplasia; carcinomas do trato gastrointestinal ou colorretal, do fígado, do pâncreas, do rim, da bexiga, da próstata, do endométrio, do ovário, dos testículos, melanoma, mucosa oral displásica, cânceres orais invasivos, carcinomas do pulmão de células pequenas e células não pequenas, cânceres da mama dependentes de hormônios, cânceres da mama independentes de hormônios, cânceres de células de transição e escamosas, malignidades neurológicas, incluindo neuroblastoma, gliomas, glioblastoma, astrocitomas, osteossarcomas, sarcomas de tecidos moles, hemangiomas, tumores endocrinológicos, neoplasias hematológicas, incluindo as leucemias, os linfomas, e outras doenças mieloproliferativas e linfoproliferativas, carcinomas in situ, lesões hiperplásicas, adenomas, fibromas, histiocitose, doenças proliferativas inflamatórias crônicas, doenças proliferativas vasculares e doenças proliferativas induzidas por vírus, doenças da pele definidas por hiperproliferação de ceratinócitos e/ou células T.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição mediada por proteínas celulares Rho-GTPase, particularmente por proteínas celulares Rac1, é uma doença proliferativa selecionada a partir do grupo consistindo em glioblastoma; cânceres colorretais, ovarianos, prostáticos e gástricos e adenocarcinomas.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição mediada por proteínas celulares Rho-GTPase, particularmente por proteínas celulares Rac1, é um adenocarcinoma invasivo proliferativo.
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