CN115010655A - 一种替尼布林的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种替尼布林的纯化方法，包括以下步骤：A)将替尼布林在溶剂中溶解，得到替尼布林溶液，在替尼布林溶液中滴加醛或酰氯，搅拌得到反应液；B)在所述反应液中加入有机酸，搅拌后静置，固液分离后得到固体物质；C)所述固体物质加水溶解，然后加入碱试剂，析出固体后，加入有机溶剂，搅拌至溶清；D)将所述溶清的反应液进行分液，收集有机层，浓缩后得到去除替尼布林杂质E后的替尼布林成品。实验结果表明，本发明中的纯化方法得到替尼布林杂质E含量低于0.05％，纯度大于99.5％，符合药用标准的替尼布林原料药。

Description

一种替尼布林的纯化方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种替尼布林的纯化方法。
背景技术
光化性角化病(actinic keratosis)，是日光长期照射或电离辐射刺激引致的表皮角化过度为主的疾病，亦称日光性角化病或老年性角化病，是最常见的一种上皮性癌前期损害。光化性角化病易发生于老年人、浅肤色人群和慢性日光暴露者。光化性角化病是一种皮癌前病变，如果不及时治疗，大约十分之一的AK病变将发展为皮肤癌。
替尼布林(Tirbanibulin)是一种微管抑制剂，通过抑制微管的聚合，它可以促进增生细胞发生细胞凋亡，适用于面部或头皮光化性角化病的局部治疗。Athenex与Almirall在2017年达成研发和推广合作，共同在美国和欧洲开发tirbanibulin。2020年12月，Athenex和Almirall公司联合宣布，美国FDA已批准Klisyri(活性成分，Tirbanibulin)上市，用于局部治疗面部或头皮的光化性角化病(actinic keratosis，AK)。这一创新疗法的可贵之处在于，5天的治疗即可产生疗效，且有着良好的临床安全性。
替尼布林是一种首创双Src激酶和微管蛋白聚合抑制剂，除可用于治疗光化性角化病外，也有可能用于抗肿瘤领域。在癌症的临床前动物模型中，口服Tirbanibulin能够抑制原发性肿瘤的生长，并抑制转移。目前Tirbanibulin用于乳腺癌，胃癌，实体瘤，急性髓性白血病等治疗的临床试验均在进行当中。其化学名称为：2-(5-(4-(2-吗琳基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基-乙酰胺，研发代码KX-01、KX2-391，具有如式I所示的结构。
Figure BDA0003758379350000011
在替尼布林合成过程中或替尼布林成品降解时均会产生一个比较难以去除的杂质，将其命名为替尼布林杂质E，具有如式II所示的结构。
Figure BDA0003758379350000021
专利申请WO2005033097A1中，首次公开了替尼布林化合物的结构式。中国专利CN101616915B中，公开了替尼布林的制备方法。专利申请WO2019051147A1中，公开了用乙醇/正己烷，甲醇/甲基叔丁基醚等溶剂重结晶制备得到替尼布林的不同结晶形式的方法。专利申请CN113354575A公开的制备方法中，用乙醇/水重结晶，得到的产品纯度为98％。目前，前替尼布林的制备过程中，替尼布林杂质E的含量为0.15％～5％，还没有文献描述替尼布林杂质E的去除方法。药品作为一种特殊的商品，杂质含量及原料药纯度会直接影响药品在人体中药效及产生的毒附作用。因此，研究替尼布林纯化方法，获得高纯度，低杂质含量的替尼布林原料药具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替尼布林的纯化方法，本发明中的纯化方法能够去除掉替尼布林杂质E。得到替尼布林杂质E含量低于0.05％，纯度大于99.5％，符合药用标准的替尼布林原料药，且易操作，工艺稳定可靠，收率高。
本发明提供一种替尼布林的纯化方法，包括以下步骤：
A)将替尼布林在溶剂中溶解，得到替尼布林溶液，在替尼布林溶液中滴加醛或酰氯，搅拌得到反应液；
B)在所述反应液中加入有机酸，搅拌后静置，固液分离后得到固体物质；
C)所述固体物质加水溶解，然后加入碱试剂，析出固体后，加入有机溶剂，搅拌至溶清；
D)将所述溶清的反应液进行分液，收集有机层，浓缩后得到去除替尼布林杂质E后的替尼布林成品。
优选的，所述步骤A)中的溶剂为C1～C4的醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、丁酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或几种。
优选的，所述步骤A)中溶解的温度为20～50℃；
所述步骤A)中加入醛或酰氯后搅拌的时间为3～15min。
优选的，所述醛为脂肪醛和/或芳香醛；
所述酰氯为甲酰氯、乙酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯和乙烷磺酰氯中的一种或几种。
优选的，所述醛或酰氯与替尼布林中的替尼布林杂质E的摩尔比为(1～5)：1。
优选的，所述有机酸为甲烷磺酸、乙烷磺酸、乙酸和对甲苯磺酸中的一种或几种；
所述有机酸与替尼布林的摩尔比为(1～5)：1。
优选的，所述碱试剂为Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH和KOH中的一种或几种；
所述碱试剂与替尼布林的摩尔比为(0.95～10)：1。
优选的，所述步骤C)中的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷和1,4-二氧六环中的一种或几种。
优选的，所述浓缩的温度为30～80℃℃；所述浓缩的时间为0.5～8小时。
优选的，所述替尼布林成品中替尼布林杂质E的质量分数为＜0.05％。
本发明提供了一种替尼布林的纯化方法，包括以下步骤：A)将替尼布林在溶剂中溶解，得到替尼布林溶液，在替尼布林溶液中滴加醛或酰氯，搅拌得到反应液；B)在所述反应液中加入有机酸，搅拌后静置，固液分离后得到固体物质；C)所述固体物质加水溶解，然后加入碱试剂，析出固体后，加入有机溶剂，搅拌至溶清；D)将所述溶清的反应液进行分液，收集有机层，浓缩后得到去除替尼布林杂质E后的替尼布林成品。本发明首先利用醛或者酰氯与替尼布林杂质E反应，会生成席夫碱或酰胺，溶解于有机溶剂中，而在酸性条件下，替尼布林会生成相应的盐，从有机溶剂中析出，能很好的去除杂质E。再将生成的替尼布林盐，用水溶解，加入适量碱，就可以得到纯化后的替尼布林。实验结果表明，本发明中的纯化方法得到替尼布林杂质E含量低于0.05％，纯度大于99.5％，符合药用标准的替尼布林原料药。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1中所使用的替尼布林原料的HPLC图谱；
图2为本发明实施例1中得到的替尼布林成品的HPLC图谱；
图3为本发明实施例2中所使用的替尼布林原料的HPLC图谱；
图4为本发明实施例2中得到的替尼布林成品的HPLC图谱；
图5为本发明实施例3中所使用的替尼布林原料的HPLC图谱；
图6为本发明实施例3中得到的替尼布林成品的HPLC图谱.
具体实施方式
本发明提供了一种替尼布林的纯化方法，包括以下步骤：
A)将替尼布林在溶剂中溶解，得到替尼布林溶液，在替尼布林溶液中滴加醛或酰氯，搅拌得到反应液；
B)在所述反应液中加入有机酸，搅拌后静置，固液分离后得到固体物质；
C)所述固体物质加水溶解，然后加入碱试剂，析出固体后，加入有机溶剂，搅拌至溶清；
D)将所述溶清的反应液进行分液，收集有机层，浓缩后得到去除替尼布林杂质E后的替尼布林成品。
在本发明中，所使用的替尼布林为按照现有技术的制备方法制备得到的替尼布林，其中替尼布林杂质E的含量为0.15～0.5％。
本发明将替尼布林与溶剂混合，搅拌至溶清，得到替尼布林溶液。
在本发明中，所述溶剂为能够使替尼布林溶解的溶剂，优选为C1～C4的醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、丁酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或几种；替尼布林溶液的浓度优选为1～20％，更优选为3～10％，如1％，2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，20％，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
在本发明中，优选在20～50℃下进行替尼布林和溶剂的混合溶解，如室温或45℃。
然后向替尼布林溶液中滴加醛或者酰氯，搅拌进行反应，得到反应液。
在本发明中，所述醛优选为脂肪醛和/或芳香醛；所述脂肪醛优选为甲醛和/或乙醛；所述芳香醛优选为苯甲醛、苯乙醛和对甲氧基苯甲醛中的一种或几种；所述酰氯优选为甲酰氯、乙酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯和乙烷磺酰氯中的一种或几种。所述醛或酰氯与替尼布林杂质E的摩尔比优选为(1～5)：1，更优选为(2～4)：1；如1：1，1.5：1，2：1，2.5：1，3：1，3.5：1，4：1，4.5：1，5：1，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
在本发明中，所述反应的温度优选为-20～60℃，更优选为15～50℃，如-20℃，-10℃，-5℃，0℃，5℃，10℃，15℃，20℃，25℃，30℃，35℃，40℃，45℃，50℃，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值；本发明优选在搅拌条件下进行所述反应。
然后向得到的反应液中加入有机酸，继续搅拌，静置后抽滤，得到固体物质，所述固体物质为替尼布林盐。
在本发明中，所述有机酸优选为甲烷磺酸、乙烷磺酸、乙酸和对甲苯磺酸中的一种或几种；所述有机酸与替尼布林的摩尔比优选为(1～5)：1，更优选为(2～4)：1；如1：1，1.5：1，2：1，2.5：1，3：1，3.5：1，4：1，4.5：1，5：1，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
在本发明中，有机酸与替尼布林反应的温度优选为-20～60℃，更优选为15～45℃，如-20℃，-10℃，-5℃，0℃，5℃，10℃，15℃，20℃，25℃，30℃，35℃，40℃，45℃，50℃，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
将得到的替尼布林盐固体物质在水中溶解，加入碱试剂中和，有固体析出，为替尼布林，然后再加入有机溶剂，搅拌至溶清，分液后收集有机层，将有机层浓缩去除有机溶剂得到替尼布林成品。
在本发明中，所述碱试剂优选为Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH和KOH中的一种或几种；所述碱试剂与替尼布林的摩尔比优选为(0.95～10)：1。
在本发明中，所述有机溶剂为能够溶解替尼布林但是与水互不相容或不完全互溶的有机溶剂，优选为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷和1,4-二氧六环中的一种或几种。
在本发明中，优选在水浴条件下进行浓缩。
浓缩后得到的替尼布林成品中替尼布林杂质E的质量分数为＜0.05％。
本发明提供了一种替尼布林的纯化方法，包括以下步骤：A)将替尼布林在溶剂中溶解，得到替尼布林溶液，在替尼布林溶液中滴加醛或酰氯，搅拌得到反应液；B)在所述反应液中加入有机酸，搅拌后静置，固液分离后得到固体物质；C)所述固体物质加水溶解，然后加入碱试剂，析出固体后，加入有机溶剂，搅拌至溶清；D)将所述溶清的反应液进行分液，收集有机层，浓缩后得到去除替尼布林杂质E后的替尼布林成品。本发明首先利用醛或者酰氯与替尼布林杂质E反应，会生成席夫碱或酰胺，溶解于有机溶剂中，而在酸性条件下，替尼布林会生成相应的盐，从有机溶剂中析出，能很好的去除杂质E。再将生成的替尼布林盐，用水溶解，加入适量碱，就可以得到纯化后的替尼布林。实验结果表明，本发明中的纯化方法得到替尼布林杂质E含量低于0.05％，纯度大于99.5％，符合药用标准的替尼布林原料药。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种替尼布林的纯化方法进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1：
将0.7g替尼布林(杂质E含量1.48％)见图1，以及10ml四氢呋喃，加入单口瓶中，在45℃条件下，搅拌溶清；向溶液中滴加3滴乙酰氯，室温搅拌；约5min后反应液变浑浊；在向其中加入0.2ml甲烷磺酸，搅拌0.5h；然后静置，抽滤得到固体物质。将得到的固体物质用水溶解，加入1.5ml的20％K2CO3水溶液，反应液变浑浊，有大量固体析出；加入15ml二氯甲烷，搅拌溶清，然后分液，收集有机层，在水浴条件下浓缩，得到类白色固体，即替尼布林成品。HPLC检测纯度为99.84％，杂质E含量为0.02％，见图2。
实施例2：
将0.9g替尼布林(杂质E含量6.07％，)见图3，以及15ml乙酸乙酯，加入单口瓶中，在室温条件下，搅拌溶清；向溶液中滴加4滴乙醛，室温搅拌；约10min后，再向其中加入0.75ml乙烷磺酸，搅拌0.5h；然后静置，抽滤得到固体物质。将得到的固体物质用水溶解，加入5ml的20％Na2CO3水溶液，反应液变浑浊，有大量固体析出；加入20ml乙酸乙酯，搅拌溶清，然后分液，收集有机层，在水浴条件下浓缩，得到类白色固体，即替尼布林成品。HPLC检测纯度为98.11％，杂质E含量为1.16％，见图4。
实施例3：
将0.7g替尼布林(杂质E含量1.22％，)见图5，以及10ml二氯甲烷，加入单口瓶中，在45℃条件下，搅拌溶清；向溶液中滴加3滴乙酰氯，室温搅拌；约5min后反应液变浑浊；在向其中加入0.2ml甲烷磺酸，搅拌0.5h；然后静置，抽滤得到固体物质。将得到的固体物质用水溶解，加入1.5ml的20％K2CO3水溶液，反应液变浑浊，有大量固体析出；加入15ml二氯甲烷，搅拌溶清，然后分液，收集有机层，在水浴条件下浓缩，得到类白色固体，即替尼布林成品。HPLC检测纯度为99.77％，杂质E含量为0.04％，见图6。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种替尼布林的纯化方法，包括以下步骤：
A)将替尼布林在溶剂中溶解，得到替尼布林溶液，在替尼布林溶液中滴加醛或酰氯，搅拌得到反应液；
B)在所述反应液中加入有机酸，搅拌后静置，固液分离后得到固体物质；
C)所述固体物质加水溶解，然后加入碱试剂，析出固体后，加入有机溶剂，搅拌至溶清；
D)将所述溶清的反应液进行分液，收集有机层，浓缩后得到去除替尼布林杂质E后的替尼布林成品。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤A)中的溶剂为C1～C4的醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、丁酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤A)中溶解的温度为20～50℃；
所述步骤A)中加入醛或酰氯后搅拌的时间为3～15min。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述醛为脂肪醛和/或芳香醛；
所述酰氯为甲酰氯、乙酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯和乙烷磺酰氯中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的纯化方法，其特征在于，所述醛或酰氯与替尼布林中的替尼布林杂质E的摩尔比为(1～5)：1。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述有机酸为甲烷磺酸、乙烷磺酸、乙酸和对甲苯磺酸中的一种或几种；
所述有机酸与替尼布林的摩尔比为(1～5)：1。
7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述碱试剂为Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH和KOH中的一种或几种；
所述碱试剂与替尼布林的摩尔比为(0.95～10)：1。
8.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤C)中的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷和1,4-二氧六环中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述浓缩的温度为30～80℃℃；所述浓缩的时间为0.5～8小时。
10.根据权利要求1～9任意一项所述的纯化方法，其特征在于，所述替尼布林成品中替尼布林杂质E的质量分数为＜0.05％。
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