EA003205B1

EA003205B1 - Кристаллические формы (r)-(+)-(n)-[[3-[1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин-3-ил]проп-1-ил]-4-фенилпиперидин-4-ил]-n-метилацетамида (осанетана) и способ их получения

Info

Publication number: EA003205B1
Application number: EA200100096A
Authority: EA
Inventors: Ален Алькад; Гий Анн-Аршар; Патрик Гросклод; Оливье Моннье; Жером Рош
Original assignee: Санофи-Синтелябо
Priority date: 1998-08-05
Filing date: 1999-08-03
Publication date: 2003-02-27
Also published as: HUP0103134A3; WO2000007987A1; ATE243197T1; KR20010072220A; HUP0103134A2; DK1102747T3; BR9913357A; AU748177B2; NO20010553D0; NO320645B1; FR2782082B3; NO20010553L; DE69908951T2; EA200100096A1; CA2339007A1; MY121447A; CO5070576A1; HK1035535A1; YU8601A; DZ3074A1

Abstract

Изобретение касается способа получения кристаллических форм 1 и 2 (R)-(+)-(N)-[[3-[1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин-3-ил]проп-1-ил]-4-фенилпиперидин-4-ил]-N-метилацетамида (осанетана), а также осанетана в указанных кристаллических формах 1 и 2. Подлежащий кристаллизации осанетан предпочтительно получают из его бензолсульфоната.

Description

Это изобретение относится к двум различным кристаллическим формам (Κ)-(+)-(Ν)-[[3[1 -бензоил-3 -(3,4-дихлорфенил)пиперидин-3-ил] проп-1-ил]-4-фенилпиперидин-4-ил]-Л-метилацетамида и к способу их получения. Вещество (Κ.)-(+)-(Ν)-[ [3-[1-бензоил-3 -(3,4-дихлорфенил) пиперидин-3-ил] проп-1 -ил]-4-фенилпиперидин4-ил]-Л-метилацетамид, обозначенное здесь далее своим международным общепринятым названием осанетан, это первая молекула комплементарная ΝΚ-3 рецептору, описанная в литературе, приготовление которой, особенно в форме гидрохлорида, описано в ЕР-А-673 928.

В соответствии с этим документом, осанетан получают путем реакции №метил-Л-(4фенилпиперидин-4-ил)ацетамида с 1-бензоил-3(3,4-дихлорофенил)-3 -(метансульфонилоксипроп-1-ил)пиперидином и превращением полученного осанетана в его гидрохлорид. Гидрохлорид осанетана здесь выделяют в форме аморфного твердого вещества, которое трудно очистить. Как известно, аморфные вещества отличаются невысокой стабильностью свойств, их трудно подвергать очистке, поэтому такие соединения содержат в значительном количестве примеси, полученные на предыдущих стадиях синтеза. Примеси могут приводить к нестабильному воздействию фармацевтических препаратов на основе таких соединений, или даже оказывать побочное или вредное действие на организм. Для получения осанетана в чистом виде можно использовать препаративную хроматографию начиная с основного осанетана.

Задачей данного изобретения является разработка способа получения чистого осанетана со стабильными свойствами.

Заявителем неожиданно был обнаружен способ кристаллизации осанетана, отличающийся тем, что

ί) осанетан кристаллизуют из смеси этанол/вода или из изопропилового спирта для получения кристаллической формы 1;

ίί) осанетан кристаллизуют из смеси этанол/простой изопропиловый эфир/вода для получения кристаллической формы 2. Причем исходный осанетан предпочтительно должен быть химически чистым, при этом понимается, что осанетан содержит менее 20% примесей, а предпочтительно менее 10%.

В результате осуществления способа получен чистый осанетан со стабильными свойствами. Причем впервые получены две кристаллические формы химического соединения (К.)-(+)(Ν)-[[3-[1 -бензоил-3 -(3,4-дихлорфенил)пиперидин-3-ил] проп-1 -ил]-4-фенилпиперидин-4-ил]Ν-метилацетамид (осанетан). В предлагаемых способах, кристаллический осанетан получают из аморфной формы соединения путем кристаллизации, при этом происходит очистка осанетана от примесей. Согласно данным химического анализа (жидкостная хроматография) чистота аморфного хлоргидрата осанетана составляет

95,7%, а чистота осанетана в кристаллической форме I - 99,5%. Известно, что вследствие своего строения кристаллические формы соединений более стабильны, чем аморфные формы. Полученные по предлагаемому способу кристаллические формы осанетана являются также более устойчивыми, а фармацевтические композиции на их основе характеризуются более высокой стабильностью, чистотой и отсутствием побочных продуктов по сравнению с препаратами на основе известной аморфной формы осанетана.

Заявителем было обнаружено, что выделением осанетана в форме бензолсульфоната, к примеру в форме сольвата его бензолсульфоната с 4-метил-2-пентаноном, получают высокочистый продукт, который легко дает химически чистый осанетан.

В соответствии с данным изобретением предпочтительно подлежащий кристаллизации осанетан получать нейтрализацией его бензолсульфоната.

Бензолсульфонат осанетана можно получить из соли осанетана следующим образом:

а) соль осанетана нейтрализуют основанием и раствор осанетана, полученный таким образом, затем обрабатывают бензолсульфоновой кислотой;

б) бензолсульфонат осанетана, полученный таким образом, нейтрализуют основанием.

Этот способ применяют, в частности, для получения чистого осанетана из осанетана гидрохлорида, который может быть получен следующим образом:

а) осанетана гидрохлорид нейтрализуют основанием и затем раствор осанетана, полученный таким образом, обрабатывают бензолсульфоновой кислотой; и

б) бензолсульфонат нейтрализуют основанием;

затем выделяют чистый осанетан, полученный таким образом.

На операции (а) осанетана гидрохлорид обрабатывают основанием, таким как основание натрия или калия, или аммиака в воде в присутствии растворителя, предпочтительно 4-метил2-пентанона, после чего осанетан выделяют преимущественно в форме бензолсульфоната путем обработки полученного таким образом раствора осанетана бензолсульфоновой кислотой, что дает высоко чистый продукт. Так как солеобразование обычно проводят в 4-метил-2пентаноне, при этом данный растворитель имеет тенденцию к производству сольватов, то бензолсульфонат осанетана может быть в виде сольвата с 4-метил-2-пентаноном, предпочтительно в количестве 0,25 моль последнего. Выходы фактически количественные и, как правило, выше 94%.

На операции (б) осанетана бензолсульфонат или, в случае если на операции (а) в качестве растворителя используют 4-метил-23 пентанон, его сольват с 4-метил-2-пентаноном нейтрализуют основанием, таким как гидроксид натрия или калия или гидроксид аммония, и осанетан обычно выделяют из его растворов в спирте, предпочтительно в этаноле или изопропиловом спирте, возможно смешанном с другими растворителями, из которых выкристаллизовывается осанетан.

Нейтрализацию на операции (б) обычно проводят в галоидзамещенном растворителе, таком как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан или 1,1,1-трихлорэтан, смешанном с водой. Нейтрализацию можно также проводить в смеси этанол-вода с целью получения осанетана непосредственно в кристаллической форме 1.

В соответствии с другими своими аспектами данное изобретение относится к способу кристаллизации осанетана, отличающемуся тем что:

- либо воду добавляют в раствор осанетана в этаноле, который затем нагревают до температуры менее или равной температуре орошения растворителем, предпочтительно от 60 до 75°С; затем применяют охлаждение, чтобы получить осанетан в кристаллической форме 1;

- либо раствор осанетана нагревают в изопропиловом спирте до температуры менее или равной температуре орошения растворителем, предпочтительно от 60 до 75°С, а затем охлаждают, чтобы получить осанетан в кристаллической форме 1;

- либо простой изопропиловый эфир и воду добавляют в раствор осанетана в этаноле, который нагревают, предпочтительно при орошении растворителем, а затем охлаждают, чтобы получить осанетан в кристаллической форме

2.

Для способа кристаллизации по изобретению можно использовать чистый осанетан, полученный любым способом. Преимущественно используют осанетан, полученный способом приготовления, описанным выше.

Так, к примеру, после завершения нейтрализации бензолсульфоната осанетана в соответствии с операцией (б) вышеописанного способа, осанетан можно растворить в этаноле или изопропиловом спирте и его можно выделить в его кристаллической форме 1 или в его кристаллической форме 2.

В соответствии с иным осуществлением кристаллизационного процесса по изобретению можно выделить кристаллическую форму 1, добавить воду к этанольному раствору, содержащему осанетан, к примеру в пропорциях 40% воды и 60% этанола, затем нагреть до 60-75°С и позволить остыть до 20-25°С при энергичном перемешивании. Кристаллическая форма 1 осанетана выкристаллизовывается и можно с успехом ускорить кристаллизацию путем затравливания кристаллами осанетана кристаллической формы 1; затем температуру повысить до 4550°С, медленно охладить до 0°С и поддержи вать данную температуру до завершения кристаллизации. Кристаллическую форму 1 осанетана затем выделяют путем фильтрации, промывают и сушат.

В соответствии с альтернативным способом с целью выделения кристаллической формы 1 можно добавить воду в этанольный раствор, содержащий осанетан, нагреть до 60-75°С и позволить медленно охладиться до температуры приблизительно 40°С при интенсивном перемешивании, затравить среду кристаллами осанетана кристаллической формы 1, продолжить медленно охлаждать до 20-25°С, при этом сохраняя эту температуру в течение нескольких часов, затем медленно заново нагреть полученную суспензию осанетана до 45-50°С, сохранять эту температуру в течение нескольких часов, затем медленно охладить до 20°С и, наконец, отфильтровать полученные кристаллы. В соответствии с другим вариантом осуществления способа кристаллизации по изобретению можно также выделить кристаллическую форму 1, нагреть раствор осанетана в изопропиловом спирте до 60-80°С, предпочтительно 60-75°С, затем охладить его при перемешивании, предпочтительно охлаждать равномерно до 0°С. Осанетан формы 1 затем выделяют путем фильтрации, промывают и сушат.

Преимущественно раствор осанетана в изопропиловом спирте охлаждают до температуры между 0 и 50°С, предпочтительно 35-50°С и затем начинают кристаллизацию путем затравливания и, если подходит, продолжая охлаждать до 0°С, при этом данную температуру поддерживают до завершения кристаллизации.

Предпочтительно, чтобы концентрация осанетана в изопропиловом спирте была между 200 г и 350 г/л, в частности от 250 г до 300 г/л.

Если кристаллизация происходит в реакционном объеме от 0,5 до 2 л, то перемешивание предпочтительно применять со скоростями от 200 до 600 об/мин. К примеру, можно использовать лопастную мешалку типа крыльчатка.

С целью достижения контроля над охлаждением предпочтительно использовать линейную скорость охлаждения от -10 до -30°С/ч, например -20°С/ч.

С целью выделения кристаллической формы 2 можно с успехом добавить простой изопропиловый эфир в раствор этанола, содержащий осанетан, нагреть до температуры орошения, затем добавить простой изопропиловый эфир и от 0,5 до 3% воды. При охлаждении до 40-50°С выкристаллизовывается осанетан в кристаллической форме 2; суспензию предпочтительно охладить до 25°С и выделить фильтрацией кристаллическую форму 2 с последующими промыванием и сушкой.

После того, как получены две кристаллические формы осанетана из этанольных растворов вещества, можно легко перейти от одной кристаллической формы к другой путем нагревания с обратным холодильником в смесях этанол/вода или этанол/простой изопропиловый эфир/вода в условиях, указанных выше.

В частности, возможны переходы от осанетана в кристаллической форме 1 к осанетану в кристаллической форме 2 путем нагревания с обратным холодильником смеси, состоящей из кристаллической формы 1 со смесью этанола и простого изопропилового эфира в соотношении приблизительно 1/1 (по объему), добавления воды и простого изопропилового эфира и охлаждения как описано выше. Подобным образом возможны переходы от осанетана в кристаллической форме 2 к осанетану в кристаллической форме 1 путем нагревания кристаллической формы 2 с обратным холодильником в смеси этанол/вода приблизительно 1/1 (по объему) и охлаждения как указано выше.

В каждом случае предпочтительно фильтровать горячие растворы перед охлаждением с целью удаления любых ложных кристаллизационных затравок, которые могут присутствовать.

Таким образом, в соответствии с преимущественной методикой, способ получения осанетана по данному изобретению отличается тем, что следуют операции (а) как описано выше, затем (б), где полученный таким образом, осанетан или его сольват нейтрализуют 4-метил-2пентаноном, щелочным гидроксидом в галогенированном растворителе, выбранном из дихлорметана, 1,2-дихлорэтана или 1,1,1трихлорэтана и

- либо добавляют этанол, при этом галогенированый растворитель перегоняют азеотропной перегонкой, и воду добавляют в этанольный раствор, содержащий осанетан, при температуре 60-75°С и позволяют выкристаллизовываться кристаллической форме 1 осанетана;

- либо добавляют изопропиловый спирт, при этом галогенированный растворитель перегоняют азеотропной перегонкой, и затем нагревают до температуры 60-80°С и позволяют выкристаллизовываться кристаллической форме 1 осанетана;

- либо добавляют этанол, при этом галогенированный растворитель перегоняют азеотропной перегонкой, а простой изопропиловый эфир и воду добавляют к этанольному раствору осанетана, затем смесь нагревают с обратным холодильником и позволяют выкристаллизовываться кристаллической форме 1 осанетана.

В соответствии с особым аспектом данного изобретения кристаллическую форму 1 осанетана получают по способу, состоящему из операций нагревания этанольного раствора осанетана до 60-75°С, добавления воды, охлаждения до 20-25°С и, затем либо затравочной кристаллизацией, либо путем ожидания появления первых кристаллов и, затем увеличения температуры до 45-50°С, охлаждения до 0°С и под держания данной температуры до завершения кристаллизации.

В соответствии с предпочтительным аспектом данного изобретения, осанетан формы 1 можно получить используя способ, состоящий из следующих операций:

- нагревание раствора осанетана в изопропиловом спирте с концентрацией 200-350 г/л, предпочтительно 250-300 г/л, до температуры от 60 до 75°С,

- охлаждение раствора до температуры от 0 до 50°С, к примеру 35-50°С, предпочтительно 40°С с линейной скоростью охлаждения от -10 до -30 °С/ч, предпочтительно -20°С/ч при перемешивании;

- затравливание среды осанетаном формы 1 в количестве от 2 до 10%, предпочтительно 5%;

- охлаждение среды до 0°С с линейной скоростью охлаждения от -10 до -30°С/ч, предпочтительно -20°С/ч и поддержание этой температуры до завершения кристаллизации;

- выделение полученных кристаллов.

Применение условий в соответствии с предпочтительным способом по данному изобретению дает выход осанетана формы 1 при кристаллизации более чем 90% менее чем за 10 ч.

В соответствии с другим особым аспектом данного изобретения кристаллическую форму 2 осанетана получают по способу, состоящему из операций, включающих нагревание с обратным холодильником раствора осанетана в смеси этанола и простого изопропилового эфира приблизительно 1/1 (по объему), добавление простого изопропилового эфира и воды (пропорции по отношению к окончательному объему: около 3,33 простого изопропилового эфира и от 0,02 до 0,05 воды), вначале позволив охлаждаться до 40-50°С, например около 45°С, затем начав кристаллизацию или ожидание появления первых кристаллов, а затем охлаждение до 20-25°С до завершения кристаллизации.

В соответствии с другим своим аспектом, предметом данного изобретения являются осанетан в кристаллической форме 1 и осанетан в кристаллической форме 2, которые можно получить по способу, описанному выше, особенно операциями (а) и (б) и способом кристаллизации из раствора осанетана.

В частности, в соответствии с этим аспектом данное изобретение касается:

-осанетана в кристаллической форме 1, который можно получить:

1) способом, состоящим из операций нагревания этанольного раствора осанетана до 6075°С, добавления воды, охлаждения до 20-25°С, а затем либо начала кристаллизации, либо ожидания появления первых кристаллов, а затем поднятия температуры до 45-50°С, охлаждения до 0°С и поддержания этой температуры до завершения кристаллизации;

2) или способом, состоящим из операций нагревания раствора осанетана в изопропиловом спирте до 60-80°С, охлаждения до температуры от 0 до 50°С, предпочтительно 35-50°С, затем начала кристаллизации, охлаждения до 0°С и поддержания этой температуры до завершения кристаллизации;

- осанетана в кристаллической форме 2, который можно получить по способу, состоящему из операций нагревания смеси осанетана и этанола/ простого изопропилового эфира приблизительно 1/1 (по объему), добавления простого изопропилового эфира и воды в пропорциях по отношению к окончательному объему: около 3,33 простого изопропилового эфира и от 0,02 до 0,05 воды (по объему), позволив вначале охладиться до 40-50°С, а затем либо начала кристаллизации, либо ожидания появления кристаллов, а затем охлаждения до комнатной температуры (20-26°С) и поддержания данной температуры до завершения кристаллизации.

Существенные характеристики новых кристаллических форм осанетана были определены дифференциальным калориметрическим анализом (ДСК), дающим температуру плавления и энтальпию плавления посредством использования термограмм, полученных на калориметре ΡΕΒΚΙΝ-ΕΕΜΕΒ.

Способ ДСК был осуществлен на установке ΡΕΒΚΙΝ-ΕΕΜΕΚ. Э8С 7, калиброванной с использованием эндотермических эффектов плавления индия, свинца или циклогексана. Для целей данного анализа использовали от 3 до 6 мг продукта в гофрированной алюминиевой чашке с дыркой в крышке в температурном интервале от 50 до 180°С со скоростью нагрева 10°С/мин и используя азот как промывной газ.

Физические постоянные в данном описании в целом были определены с использованием образцов форм 1 и 2, чистота которых была 99,9% или выше.

Температура плавления и энтальпия плавления - это существенные характеристики для определения каждой кристаллической формы.

Указанные формы можно также охарактеризовать с помощью порошковой рентгеновской дифрактометрии. Порошковый рентгеновский дифракционный профиль (дифракционные углы) были определены с использованием дифрактометра 8ΙΕΜΕΝ8 Ό 500 ТТ с генератором на 40 кВ, задним монохроматором, источником СиКа (λ= 1,5406 А), кремниевой подложкой и интервалом сканирования от 4 до 40° при 1 градусе в минуту в брегговских 2 тэта.

Кристаллическая форма 1 осанетана показывает:

- температуру плавления с пиком, максимум которого приходится на 143,6±0,5°С;

- энтальпию плавления, равную 68,5+0,5 Дж/г, что является предпочтительным аспектом данного изобретения.

Кристаллическая форма 1 осанетана была также изучена посредством порошковой рентгеновской дифракции. Качественное рассмотрение дифракционных картин показало, что эта кристаллическая форма показывает характеристические пики на брегговских углах 2 тэта примерно на 17,81, 11,04 и 16,84°.

Кристаллическая форма 2 осанетана показывает:

- температуру плавления, равную

141,8±0,5°С;

- энтальпию плавления, равную 65,0+0,5 Дж/г, что составляет еще один предпочтительный аспект данного изобретения.

Кристаллическая форма 2 осанетана была также изучена посредством порошковой рентгеновской дифракции. Качественное рассмотрение дифракционных картин показало, что эти кристаллические формы показывают характеристические пики на брегговских углах 2 тэта примерно на 18,35, 18,58 и 18,97°.

Проверенная воспроизводимость способа получения каждой из кристаллических форм означает, что хорошо определенные кристаллические формы доступны, что, таким образом, дает хорошее преимущество для использования осанетана в качестве лекарственного средства и для получения необходимых санкций на продажу указанного лекарственного средства.

В частности, тот факт, что продукт можно получить во вполне определенной кристаллической форме означает, что фармацевтические препараты можно получать с постоянным и воспроизводимым составом, что особенно полезно, если указанная рецептура предназначена для перорального назначения.

Таким образом, в соответствии с другим свои аспектом, предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активной составляющей кристаллическую форму 1 осанетана или кристаллическую форму 2 осанетана.

Кристаллические формы по изобретению могут удовлетворительно быть назначены перорально, парентерально, сублингвально, посредством инъекции или посредством ингаляции. Количество активной составляющей, которое может быть назначено, зависит от природы и серьезности подлежащего лечению заболевания и от веса пациента. Однако активная составляющая, назначенная в дозировке, присутствует в указанной дозировке в количествах от 0,5 до 500 мг, преимущественно от 1 до 250 мг и предпочтительно от 2 до 100 мг. Эту дозировку можно назначать от 1 до 4 раз в день, предпочтительно от 1 до 2 раз в день.

В унитарных формах фармацевтических композиций по данному изобретению активную составляющую предпочтительно смешивают с фармацевтическими эксципиентами и назначают животным и человеческим существам для лечения заболеваний, которые требуют лечения, основанного на назначении молекулы комплементарной ΝΚ-3 рецепторам, например, таких как указаны в ЕР-А-673 928.

Подходящие унитарные формы назначения предпочтительно включают формы, назначаемые перорально, такие как таблетки, возможно жевательные, капсулы, порошки и гранулы (для которых дозировка может быть представлена, к примеру, саше), а также формы, назначаемые сублингвально и через рот, причем трансдермальные формы назначения тоже можно приготовить используя в качестве активной составляющей новые кристаллические формы по изобретению.

Когда твердый состав готовят в форме таблеток, активную составляющую смешивают с фармацевтическим эксципиентом, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк или аравийская камедь. Таблетки можно покрывать сахарозой или другими подходящими материалами и их также можно изготовить в таком виде, что их активность является длительной или замедленной и, они высвобождают предопределенное количество активной составляющей непрерывно.

Получение капсул достигается путем смешивания активной составляющей с разбавителем, а затем выливания данной смеси в мягкие или твердые капсулы.

Активную составляющую можно приготовить в форме микрокапсул с одним или более наполнителем или добавкой.

В аэрозольных формах активную составляющую назначают при помощи устройств, позволяющих поглощать дозировку путем ингаляции.

В фармацевтических композициях по данному изобретению активная составляющая может быть также в форме соединения включения циклодекстрина, их простых эфиров, и их сложных эфиров.

Наконец, активную составляющую можно объединять с другими активными составляющими, например агентами, расширяющими бронхи, агентами, подавляющими кашель или антигистаминными агентами.

Изобретение можно проиллюстрировать следующими примерами.

Пример 1.

(а) Осанетана бензолсульфонат, сольватированный 0,25 моль 4-метил-2-пентанона.

Суспензию из 1,424 кг осанетана гидрохлорида, полученного согласно патентной заявке ЕР-А-673 928, готовят в 2,5 л воды и 8,64 л 4метил-2-пентанона и добавляют 0,32 кг 30% раствора ΝΑΟΗ. Смесь, полученную таким образом, нагревают до 80-85°С, перемешивают в течение 15 мин, затем водную фазу удаляют и промывают органическую фазу пока значения рН не становится менее 8. Раствор азеотропно сушат, охлаждают до 25°С, затем добавляют при перемешивании раствор 0,36 кг бензолсульфоновой кислоты в 1,15 л 4-метил-2пентанона. После 15 ч перемешивания осанетана бензолсульфонат, сольватированный 0,25 молями 4-метил-2-пентанона, фильтруют; т.п.= 176-177°С (ДСК); выход: 94,8%.

(б) Осанетан.

К 1,64 кг смеси продукта, полученного на операции (а), 4,92 л дихлорметана и 3,28 л воды добавляют 0,3 кг 30% раствора гидроксида натрия, при этом температуру поддерживают приблизительно при 20°С. Смесь декантируют, и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают водой до значения рН менее 7,5, затем их сушат и концентрируют путем азеотропной перегонки дихлорметан/вода.

1,4 л этанола добавляют в концентрированный раствор, полученный таким образом, затем азеотроп дихлорметан/этанол удаляют, при этом поддерживают постоянным объем раствора путем добавления этанола. Таким образом получают 1260 г осанетана в растворе этанола.

Пример 2. Осанетан - кристаллическая форма 1.

Действуют как указано в примере 1. Полученный этанольный раствор, состоящий из 3,3 кг раствора, содержащего осанетан в этаноле, разбавляют 1,76 этанола, а затем нагревают до 70°С. При этой температуре постепенно добавляют 3,2 л воды и медленно охлаждают смесь до 20-25°С при энергичном перемешивании. Как только появляются первые кристаллы, перемешивают в течение 15 ч, затем нагревают до 4550°С и оставляют смесь на 3 ч при этой температуре. Затем смесь охлаждают до 0°С и оставляют при этой температуре на 15 ч. Осадок отфильтровывают и промывают предварительно охлажденной до 0°С смесью этанол/вода в соотношении 60/40 (по объему) и сушат в вакууме при 80°С.

При таких условиях кристаллическая форма 1 осанетана была получена также с чистотой 99,9% по жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР), с выходом 90% на операции (б).

Подвергнутая дифференциальному калориметрическому анализу (ДСК) кристаллическая форма 1 осанетана, полученная данным способом, показала:

- температуру плавления, равную 143,6°С

- энтальпию плавления, равную 68,5 Дж/г.

Подвергнутая порошковому рентгеновскому дифракционному анализу с использованием дифрактометра 8ΙΕΜΕΝ8 Ό 500 ТТ в условиях, указанных выше, кристаллическая форма 1 осанетана, полученного этим способом, показывает характеристические пики на брегговских углах 2 тэта 17,81, 11,04 и 16,84°

Относительная дифрактограмма приведена на фиг. 1.

Порошковый рентгеновский дифракционный профиль (дифракционные углы) кристаллической формы 1 осанетана, полученной данным способом, представлен значимыми пиками, указанными в табл. 1, с относительной интенсивностью, выраженной в процентах от наиболее интенсивного пика.

Таблица 1. Осанетан - кристаллическая форма 1

Дифракционные углы (брегговские углы 2 тэта)	Относительная интенсивность
17,81	100
11,04	77,0
16,84	65,8
6,75	58,3
13,53	44,5
19,92	37,4
22,31	36,4
18,19	34,9
22,73	30,6
19,60	29,45
22,15	28,2
25,10	23,3
23,49	22,1
18,66	22,1
15,14	20,4

Пример 3. Осанетан - кристаллическая форма 2.

Смесь 100 г кристаллической формы 1 осанетана, 92 мл этанола и 92 простого изопропилового эфира нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота при перемешивании, затем добавляют 2,96 г воды и 306 мл простого изопропилового эфира.

Раствор фильтруют с целью удаления всех следов ложных организмов, затем охлаждают до 43-47°С при перемешивании и хранят при этой температуре от 5 до 6 ч. В этих условиях выкристаллизовывается осанетан в кристаллической форме 2. Затем смесь охлаждают приблизительно до 25°С и перемешивают в течение 3 ч. Выделенные таким образом кристаллы фильтруют и промывают 100 мл смеси этанола и простого изопропилового эфира в соотношении 19/81 по объему, а затем сушат в вакууме при 65°С.

Получение в данных условиях дает 73 г кристаллической формы 2 осанетана с чистотой по ЖХВР 99,9%.

Подвергнутый дифференциальному калориметрическому анализу (ДСК) осанетан в кристаллической форме 2, полученный этим способом, показал:

- температуру плавления, равную 141,8°С;

- энтальпию плавления, равную 65,0 Дж/г.

Подвергнутый порошковому рентгеновскому дифракционному анализу с использованием дифрактометра 8ΙΕΜΕΝ8 Ό 500 ТТ в условиях, указанных выше, осанетан в кристаллической форме 2, полученный данным способом, показал характеристические пика на брегговских углах 2 тэта 18,35, 18,58 и 18,97°.

Относительная дифрактограмма приведена на фиг. 2.

Порошковый рентгеновский дифракционный профиль (дифракционные углы) кристаллической формы 2 осанетана, полученной данным способом, представлен значимыми пиками, указанными в табл. 2, с относительной интенсивностью, выраженной в процентах от наиболее интенсивного пика.

Таблица 2. Осанетан - кристаллическая форма 2

Дифракционные углы (брегговские углы 2 тэта)	Относительная интенсивность
18,35	100
18,58	39,30
18,97	35,49
14,09	30,2
16,05	23,49
20,47	21,87
12,05	21,2
22,54	18,48
23,06	17,53
17,21	16,01
24,44	15,63
21,94	14,34
21,17	13,53
11,6	10,86
27,17	10,81

Пример 4. Осанетан - кристаллическая форма 2.

Действуют как указано в примере 1, но этанольный раствор, полученный в конце операции (б), состоящий из 3,3 кг раствора, содержащего осанетан в этаноле, концентрируют до 2,2 кг, затем разбавляют 1,175 л простого изопропилового эфира, затем нагревают с обратным холодильником при перемешивании и к смеси добавляют 37,9 мл воды и 3,9 л простого изопропилового эфира. Полученный раствор фильтруют, охлаждают до 45°С при перемешивании, начинают кристаллизацию и эту температуру поддерживают в течение 5 ч 30 мин. Смесь охлаждают до 25°С и продолжают перемешивание при данной температуре в течение 3

ч. Закристаллизованный этим способом продукт фильтруют, промывают смесью этанола и простого изопропилового эфира в соотношении 19/81 (по объему) и сушат в вакууме при 65°С до постоянного веса. Таким образом, получают кристаллическую форму 2 осанетана.

Пример 5. Осанетан - кристаллическая форма 1.

К раствору 100 г кристаллической формы 2 осанетана (полученного как описано в примере 3) в 378 мл этанола, нагретому до 70°С, постепенно добавляют 252 мл воды, затем медленно охлаждают до 20-25°С при энергичном перемешивании, начинают кристаллизация и перемешивание смеси продолжают в течение 15 ч. Смесь постепенно нагревают до 45-50°С и оставляют при этой температуре на 3 ч. Медленно охлаждают до 0°С, затем поддерживают эту температуру в течение 15 ч, отфильтровывают осажденный продукт, промывают предварительно охлажденной до 0°С смесью этанола и воды в соотношении 60/40 (по объему), и сушат в вакууме при 80°С. Таким образом получают кристаллическую форму 1 осанетана.

Пример 6. Осанетан - кристаллическая форма 1.

Действуют как указано в примере 1, операция а) и первая часть операции б).

После перегонки азеотропа дихлорметан/ вода, добавляют изопропиловый спирт и удаляют азеотроп дихлорметан/изопропиловый спирт, при этом постоянство объема поддерживают путем добавления изопропилового спирта. Раствор изопропилового спирта, полученный таким образом, концентрируют путем перегонки при пониженном давлении до содержания осанетана 225,4 г на 680 мл, что дает концентрацию осанетана 260 г/л. Этот раствор, температура которого около 60°С, перемешивают при 400 об/мин, используя лопастную мешалку типа «крыльчатка» с диаметром вращения 7 см для реакционного объема 0,5 л в 2-литровом реакторе.

Одновременно раствор охлаждают со скоростью -20°С/ч. При температуре 40°С среду затравливают 5 мас.% кристаллов осанетана формы 1 и продолжают охлаждать полученный раствор до 0°С со скоростью -20°С/ч. Среду поддерживают при 0°С в течение 6 ч, а затем полученные кристаллы отфильтровывают. Их промывают изопропиловым спиртом и сушат в вакууме при 80°С. Таким образом, получают кристаллическую форму 1 осанетана с выходом 93%.

Пример 7. Осанетан - кристаллическая форма 1.

К суспензии 20 г бензолсульфоната осанетана, сольватированного 0,25 моль 4-метил-2пентанона, полученного в примере 1 на операции а), в 60 мл 100% этанола добавляют 1,2 г ΝαΟΗ в 20 мл 100% этанола. После часа перемешивания при комнатной температуре полученный бензолсульфонат натрия отфильтровывают и промывают 10 мл 100% этанола. 50 мл этанола перегоняют при атмосферном давлении, затем добавляют 40 мл воды при 70 °С и позволяют остыть до комнатной температуры. Как только появляются первые кристаллы, перемешивают в течение 15 ч, затем нагревают до 4550°С в течение трех часов. Смесь охлаждают до 0°С и хранят при этой температуре на 15 ч. Полученный осадок фильтруют и промывают предварительно охлажденной до 0°С смесью этанола и воды в соотношении 1/1 (по объему). После сушки в вакууме при 80°С получают 15,14 г формы 1 осанетана (выход 99,6%)

Пример 8. Осанетан - кристаллическая форма 1.

После перегонки азеотропа дихлорметан/вода добавляют этанол и удаляют азеотроп дихлорметан/этанол, при этом сохраняют постоянный объем путем добавления этанола. Полученный таким образом раствор этанола концентрируют перегонкой до содержания 100 г осанетана в 240 мл этанола, что дает концентрацию осанетана 34,7 мас.%. Этот раствор, температура которого около 70°С, разбавляют 160 мл воды, что дает окончательную концентрацию осанетана 22,3 мас.% Этот раствор, перемешиваемый лопастной мешалкой типа крыльчатка охлаждают с линейной скоростью -15°С/ч. При температуре 40°С среду затравливают 5 мас.% кристаллов осанетана (форма 1) и затем продолжают охлаждение со скоростью -5°С/ч до 20°С. Среду поддерживают при 20°С в течение 4 ч. Суспензию полученного таким образом осанетана нагревают со скоростью 14°С/ч до 48°С, затем поддерживают при 48°С в течение 2 ч. Эту суспензию охлаждают до 20°С со скоростью -5°С/ч. Эту температуру 20°С поддерживают в течение 4 ч, затем полученные кристаллы фильтруют. Их промывают смесью этанола и воды в соотношении 60/40 (по объему), затем сушат в вакууме при 80°С. Таким образом получают кристаллическую форму 1 осанетана с выходом выше 90%.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения кристаллического (Я)-(+)-(Ц)-[[3-[1-бензоил-3 -(3,4-дихлорфенил) пиперидин-3-ил] проп-1 -ил]-4-фенилпиперидин4-ил]-№метилацетамида (осанетана) путем кристаллизации аморфного осанетана, содержащего менее 20% примесей, из смеси этанол/вода или из изопропилового спирта с получением кристаллической формы 1 или из смеси этанол/простой изопропиловый эфир/вода с получением кристаллической формы 2.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что кристаллизуемый осанетан содержит менее 10% примесей.
3. Способ получения осанетана в кристаллической форме 1 по п.1 или 2, отличающийся тем, что осанетан кристаллизуют из смеси этанол/вода или из изопропилового спирта.
4. Способ получения осанетана в кристаллической форме 2 по п.1 или 2, отличающийся тем, что осанетан кристаллизуют из смеси этанол/простой изопропиловый эфир/вода.
5. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что либо воду добавляют в раствор осанетана в этаноле, который затем нагревают до температуры менее или равной температуре начала орошения растворителем, затем охлаждают, чтобы получить осанетан в кристаллической форме 1;

либо раствор осанетана нагревают в изопропиловом спирте до температуры менее или равной температуре начала орошения растворителя, а затем охлаждают, чтобы получить осанетан в кристаллической форме 1;

либо простой изопропиловый эфир и воду добавляют в раствор осанетана в этаноле, который нагревают до температуры равной или ниже температуры орошения растворителем, а затем охлаждают, чтобы получить осанетан в кристаллической форме 2.
6. Способ по п.5 получения осанетана в кристаллической форме 1, отличающийся тем, что либо воду добавляют в раствор осанетана в этаноле, который затем нагревают до температуры от 60 до 75°С, а затем охлаждают;

либо раствор осанетана нагревают в изопропиловом спирте до 60-80°С, а затем охлаждают.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что воду добавляют в раствор осанетана в этаноле, который нагревают до температуры от 60 до 75°С, а затем охлаждают.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что смесь охлаждают до 20-25°С и затем либо начинают кристаллизацию, либо ждут появления первых кристаллов, а затем поднимают температуру до 45-50°С, затем охлаждают до 0°С и выдерживают при данной температуре.
9. Способ по п.7, отличающийся тем, что смесь охлаждают до температуры около 40°С, начинают кристаллизацию, продолжают охлаждение до 20-25°С, суспензию полученного осанетана вновь нагревают до 45-50°С, затем охлаждают до 20-25°С.
10. Способ по п.6, отличающийся тем, что раствор осанетана в изопропиловом спирте нагревают до температуры 60-80°С, затем охлаждают.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что охлаждение проводят до температуры от 0 до 50°С, затем начинают кристаллизацию, затем смесь охлаждают до 0°С и выдерживают при данной температуре.
12. Способ по п.5 получения кристаллической формы 2 осанетана, отличающийся тем, что простой изопропиловый эфир и воду добавляют в раствор осанетана в этаноле, нагревают с обратным холодильником, затем охлаждают в смеси этанол/простой изопропиловый эфир, добавляют простой изопропиловый эфир и воду, нагревают с обратным холодильником, а затем охлаждают.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что раствор осанетана в смеси этанол/простой изопропиловый эфир нагревают с обратным холодильником, добавляют простой изопропиловый эфир и воду, оставляют охлаждаться до 40-50°С, затем либо начинают кристаллизацию, или ждут появления первых кристаллов перед охлаждением до 20-25°С.
14. Способ по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что кристаллизуемый осанетан получают нейтрализацией его бензолсульфоната.
15. Осанетан в кристаллической форме 1, который можно получить способом по любому из пп.1, 2 и 5 - 11 и который проявляет температуру плавления с пиком, максимум которого приходится на 143,6±0,5°С;

энтальпию плавления, равную 68,5+0,5 Дж/г.
16. Осанетан в кристаллической форме 2, который можно получить способом по любому из пп.1, 2, 4, 5, 12 или 13 и который проявляет температуру плавления с пиком, максимум которого приходится на 141,8±0,5°С;

энтальпию плавления, равную 65,0+0,5 Дж/г.
17. Осанетан в кристаллической форме 1 по п.15, отличающийся тем, что его порошковая рентгеновская дифрактограмма имеет характеристические пики брегговских углов 2Θ около 17,81, 11,04 и 16,84°.
18. Осанетан в кристаллической форме 2 по п.16, отличающийся тем, что его порошковая рентгеновская дифрактограмма имеет характеристические пики брегговских углов 2Θ около 18,35, 18,58 и 18,97°.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активной составляющей соединение по любому из пп.15 или 17.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активной составляющей соединение по любому из пп.16 или 18.
21. Композиция по п.19 или 20, отличающаяся тем, что она находится в форме дозировки, содержащей от 0,5 до 500 мг активной составляющей.
22. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что указанная дозировка содержит от 1 до 250 мг активной составляющей.