KR19990023433A - 결정 형태의 ｎ-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물의 결정 변형체 2, 결정 변형체 1 및 2의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 1

Description

결정 형태의 Ｎ-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드
본 발명은 화학식 1의 화합물의 쉽게 용해되는 신규한 결정 변형체(변형체 2)에 관한 것으로서, 이는 데바이-쉐러(Debye-Scherrer) 빔과 Cu-Kα1복사선을 집중시켜 수득한 투과 X선 회절 패턴에서 다음과 같은 회절각 2θ(。)에서 다음과 같은 강도가 강한 피크와 강도가 보통인 피크를 갖는다:
강한 강도의 피크: 10.65; 14.20; 14.80; 16.10; 21.70; 23.15; 24.40; 24.85; 25.50; 25.85; 26.90; 29.85
보통 강도의 피크: 7.40; 9.80; 13.10; 15.45; 16.80; 20.70; 21.45; 22.80; 23.85; 27.25; 28.95
Cu-Kα1복사선을 집중시켜 기록한 변형체 2의 X선 회절 패턴은 도 1에 기록하였다. 패턴은 독일 스토에(Stoe)사의 스타디(STADI) P 2-원형 회절계 또는 지멘스(Simens)사의 컴퓨터화된 단일 결정 회절계 R3 m/V를 사용하여 기록한다(사용된 조사: MoKα).
적외선 분광 광도계를 사용하여 기록한 화학식 1의 화합물(KBr 300mg 중의1mg)의 변형체 2의 적외선 스펙트럼은 다음과 같은 메인 밴드(단위: cm_1)를 나타낸다:
1321 1481 672 3201
1607 3355 763 701
1109 1264 908 948
1065 1384 754 511
1536 1361 592 733
1663 852 427 960
1241 1014 3111 1779
1410 3297 3065 1811
1160 877 3221 484
1691 940 974 3442
831 3274 3129 3434
1188 894 628
위의 파장수는 강도가 감소하는 순서로 배열한 것이다. 실시예 1에 따른 화학식 1의 화합물의 변형체 2의 적외선 스펙트럼을 도 3에 도시하였는데, 세로축은 투과율(%)을, 가로축은 파장수를 나타낸다.
화학식 1의 화합물은 단위 셀 속에서 8개의 분자를 사용하여 스페이스 그룹 P21/c로 변형체 2로 결정화한다. 화학식 1의 화합물의 분자는 -C=O…HN 수소 브릿지 결합(2.938Å)의 형성에 의해 각각의 분자로 부터 유래하는 이량체로서 존재하는데 두 분자는 서로 사실상 직각(91.2°)을 이룬다. 두 분자는 구조가 매우 상이하다. 중앙 카보닐 그룹과 5원 및 6원 환이 이루는 각도는 각각 5.4° 및 2.1°, 및 23.4° 및 23.1°이다. 후자의 비틀림체는 입체적으로 두 분자 사이에 수소 브릿지 결합이 생성될 수 있도록 조성된다.
화학식 1의 화합물은 자체가 공지되어 있고 레플루노미드(HWA 486)로서 언급된다. 이는 미국 특허 제4,284,786호에 기재된 방법으로 수득할 수 있다. 그러나, 예를 들면, 톨루엔으로부터 재결정화에 의해 제조된 결정은 결정 변형체 1로 수득된다. Cu-Kα1복사선을 집중시켜 기록한 변형체 1의 X선 회절 패턴을 도 2에 도시하였으며 이는 다음과 같은 회절각 2θ(°)에서 특징적인 피크를 나타낸다:
강한 강도의 피크: 16.70; 18.90; 23.00; 23.65; 29.05
보통 강도의 피크: 8.35; 12.65; 15.00; 15.30; 18.35; 21.25; 22.15; 24.10; 24.65; 25.45; 26.65; 27.40; 28.00; 28.30
화학식 1의 화합물은 단위 셀 속에서 8개의 분자를 사용하여 스페이스 그룹 P21/c로 변형체 2로 결정화한다. 분자는 필수적으로 평면상이다. 평면상 그룹의 원자간의 각도는 2.4°미만이다. 분자는 결정 속에서 더미로 배열된다. 분자는 서로 인접하게 더미로 놓여지고 평행하지 않게 배열된다. 매우 약한 수소 브릿지 결합이 결정내 이량체를 연결시킨다(NH…N: 3.1444Å). C=O 그룹은 수소 브릿지 결합에 관여하지 않는다.
X선 회절 패턴은 또한 두 변형체를 함유하는 혼합물 중의 변형체 2의 양을 측정할 수 있게 해준다. 변형체 1의 2θ=8.35°에서의 피크와 변형체 2의 2θ=16.1°에서의 피크는 정량 분석에 적합하다. 피크 높이의 비가 계산되고 변형체 함량과 상호관련이 있을 때 보정 피크가 수득된다. 이 방법의 검출 한계는 변형체 1을 함유하는 결정 중의 변형체 2 약 0.3%이다.
변형체 2는 변형체 1에 비해 수용해도가 우수하다. 37℃에서, 변형체 2의 38mg/l가 용해될 수 있는 반면, 변형체 1은 25mg/l가 용액으로 된다. 또한, 변형체 2는 -15 내지 40℃, 바람직하게는 20 내지 40℃의 온도에서 안정하고 변형체 1로 전환되지 않는다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 변형체 2는, 예를 들면, 변형체 1의 결정 현탁액 또는 화학식 1의 화합물의 변형체 1과 변형체 2와의 혼합물을 용매 속에서 약 10 내지 40℃, 바람직하게는 15 내지 30℃, 특히 20 내지 25℃의 온도에서 가열하여 수득한다. 제조율은 필수적으로 온도에 좌우된다. 화학식 1의 화합물이 거의 용해되지 않는 용매가 유리하다. 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올과 같은 (C1-C4) 알콜 및/또는 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤을 함유하는 수성 용액 또는 물을 사용할 수 있다. 일반적으로, 편의상 교반하거나 진탕시키면서 수성 현탁액 중에서 가열한다. 열처리는 변형체 1이 변형체 2로 완전히 전환될때까지 수행한다.
변형체 1의 변형체 2로의 완전한 전환은 온도에 좌우되고, 일반적으로 20℃에서 36 내지 65시간, 바람직하게는 48 내지 60시간 동안 일어난다. 반응은 처리 과장에서 취한 샘플로써 IR 분광학의 X선 회절로 모니터한다.
화학식 1의 화합물의 변형체 2의 다른 제조방법은 변형체 1 또는 변형체 1과 변형체 2와의 혼합물을 용매 속에서 용해시킨 다음, 용액을 급격히 약 -5 내지 -25℃로 냉각시킴을 포함한다. 적합한 용매는, 예를 들면, (C1-C4) 알콜, 케톤(예: 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤)과 같은 수혼화성 용매 또는 기타 용매(예: 에틸 아세테이트, 톨루엔 또는 디클로로메탄)이다. 용해 공정은 대기압, 초대기압 또는 감압 하에서 20 내지 25℃의 실온 또는 용매의 비점 이하의 승온에서 일어난다. 수득한 용액은, 필요에 따라, 여과하여 레플루노미드로부터 용해되지 않은 성분 또는 결정을 분리한다. 이어서, 여과된 용액을 급격히 냉각시켜 변형체 2의 결정만이 형성되게 한다. 적합한 냉각 공정에는, 예를 들면, 여과된 용액을 -15℃로 냉각된 용기로 도입시키거나 여과된 용액을 -10℃로 냉각된 스페이스로 분무하거나 용액을 진공 축합 조건하에서 냉각시키는 것이 포함된다. 바람직한 공정은 화학식 1의 화합물을 메탄올로 도입시키고, 메탄올의 비점에서 대기압 또는 감압하에서 용해 공정을 수행한 다음, 뜨거운 용액을 여과하고 여과된 용액을 -15℃로 냉각된 용기로, 수득된 결정 현탁액이 -10℃를 초과하지 않도록 서서히 이동시키는 것을 포함한다. 이어서, 침전된 결정을 메탄올로 수회 세척하고 감압하에서 건조시킨다. 결정화는 변형체 2의 결정으로 시딩(seeding)하지 않고 수행할 수 있거나 바람직하게는 변형체 2의 결정으로 시딩하여 수행할 수 있다. 시딩은 냉각된 용기 속에서 수행한다. 시드 물질의 양은 용액 양에 좌우되고 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 상기 공정은 또한 변형체 1과 변형체 2를 함유하는 혼합물을 필수적으로 순수한 화학식 1의 화합물의 변형체 2로 전환시키는데 적합하다.
도 1은 Cu-Kα1복사선을 집중시켜 기록한 변형체 2의 X선 회절 패턴이고,
도 2는 Cu-Kα1복사선을 집중시켜 기록한 변형체 1의 X선 회절 패턴이며,
도 3은 실시예 1에 따른 화학식 1의 화합물의 변형체 2의 적외선 스펙트럼이다.
그러나, 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 변형체 1로 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 신규한 방법으로써, 변형체 1과 변형체 2를 함유하는 혼합물을 특별히 변형체 1로 전환시킬 수 있다. 이를 위해, 예를 들면, 변형체 2의 결정 또는 변형체 1과 변형체 2와의 혼합물을 용매에 용해시킨다. 적합한 용매는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올과 같은 (C1-C4) 알콜, 및 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤과 같은 수혼화성 용매이다. 유기 용매, 예를 들면, 이소프로판올 약 40 내지 90%와 물과의 혼합물이 또한 유용하다. 용해 공정은 바람직하게는 각각의 용매의 비점 이하의 승온에서 수행한다. 뜨거운 용액을 어느 정도 비점에서 유지시켜 화학식 1의 화합물을 완전히 용해시킨다. 이어서, 여과된 용액을 서서히 냉각시켜 변형체 1의 결정만이 형성되도록 한다. 냉각은 바람직하게는 최종 온도 20 내지 -10℃, 특히 10 내지 -5℃, 특히 바람직하게는 10 내지 5℃에서 수행한다. 결정을 분리하고, 이소프로판올로 세척한 다음, 물로 세척한다. 물질을 승온, 바람직하게는 60℃에서 감압 또는 대기압하에서 건조시킨다.
바람직한 공정은 화학식 1의 화합물을 80% 농도의 이소프로판올 속에서 이소프로판올의 비점에서 대기압 또는 감압하에서 용해시키고 뜨거운 용액을 서서히 냉각시켜 40℃ 이상, 바람직하게는 40 내지 85℃, 특히 바람직하게는 45 내지 80℃, 특히 50 내지 70℃의 온도에서 결정화가 일어나도록 한다. 이어서, 침전된 결정을 이소프로판올로 수회 세척하고 감압하에서 건조시킨다. 결정화는 변형체 1의 결정으로 시딩하지 않고 수행할 수 있거나 바람직하게는 변형체 1의 결정의 존재하에 수행할 수 있는데, 이때 결정을 화학식 1의 화합물을 함유하는 용액 속으로 시딩하는 것이다. 시딩은 상이한 온도에서 수회 수행할 수 있다. 시드 물질의 양은 용액의 양에 좌우되고 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
화학식 1의 화합물을 변형체 1로 제조하는 특히 바람직한 방법은
a) 변형체 1 또는 변형체 1과 화학식 1의 화합물의 다른 결정형과의 혼합물에 존재하지 않는 화학식 1의 화합물을 유기 용매 또는 유기 용매와 물과의 혼합물 속으로 이동시키는 단계,
b) 수득한 혼합물을 41℃ 내지 유기 용매의 비점으로 가열하는 단계,
c) 생성된 용액을 물로 희석하거나 유기 용매를 증류시켜 유기 용매와 물이 4:1 내지 0.3:1의 비율로 존재하도록 하는 단계 및
d) 결정화를 40℃ 이상의 온도에서 수행하는 단계를 포함한다.
수득한 용액은 바람직하게는 단계 b) 후에 여과한다.
특히 바람직한 공정으로써 변형체 1과 변형체 2를 함유하는 혼합물을 특별히 변형체 1로 전환시킬 수 있다. 이를 위해, 변형체 2의 결정 또는 변형체 1과 변형체 2와의 혼합물을 유기 용매와 물을 함유하는 혼합물에 용해시킨다. 적합한 용매는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올과 같은 (C1-C4) 알콜, 및 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤과 같은 수혼화성 용매이다.
유리한 혼합물은 유기 용매와 물을 1:1 내지 8:1, 바람직하게는 2:1 내지 6:1, 특히 3:1 내지 5:1의 비율로 함유한다.
용액은 바람직하게는 41℃ 내지 각각의 용매의 비점의 온도에서 수행한다. 뜨거운 용액을 어느 정도 비점에서 유지시켜 화학식 1의 화합물을 완전히 용해시킨다. 용해 공정을 초대기압하에서 수행할 수 있다. 이어서, 용액을 여과한다. 사용된 필터의 공극 직경은 약 0.1 내지 200μm이다. 이어서, 유리하게는 여과된 용액과 같은 온도의 물을 여과된 용액에 가하거나 유기 용매를 증류시킨다. 수득한 용액은 유기 용매와 물을 유리하게는 4:1 내지 0.3:1, 바람직하게는 2:1 내지 0.6;1, 특히 바람직하게는 1.6:1 내지 0.8:1의 비율로 함유한다. 이어서, 최저 40℃로 서서히 냉각시킨다. 결정을 분리하고, 이소프로판올로 세척한 다음, 물로 세척한다. 물질을 승온, 바람직하게는 60℃에서 감압 또는 대기압하에서 건조시키는 것이 유리하다.
특히 바람직한 공정은 화학식 1의 화합물을 이소프로판올 대 물의 비율이 4:1 내지 5:1인 이소프로판올과 물의 혼합물 속에서 이소프로판올의 비점에서 대기압 또는 감압하에서 용해시키고 용액을 여과하는 것을 포함한다. 이어서, 같은 온도의 물을 뜨거운 용액에 가해 이소프로판올 대 물의 비율이 2:1 내지 0.8:1이 되도록 한다. 이어서, 40℃ 이상, 바람직하게는 40 내지 80℃, 특히 바람직하게는 45 내지 80℃, 특히 50 내지 70℃의 온도에서 결정화가 일어나도록 한다. 이어서, 침전된 결정을 이소프로판올로 수회 세척하고 감압하에서 건조시킨다.
변형체 2 또는 변형체 1과 변형체 2를 함유하는 혼합물로부터 변형체 1을 제조하는 다른 방법은 결정을 40 내지 130℃, 바람직하게는 50 내지 110℃, 특히 70 내지 105℃, 특히 바람직하게는 100℃의 온도로 가열하는 것을 포함한다. 변형체 2의 변형체 1로의 전환은 온도에 좌우되고, 예를 들면, 100℃에서 2 내지 5시간, 바람직하게는 2 내지 3시간 동안 일어난다.
변형체 1을 제조하는 다른 방법은 변형체 2의 결정 또는 변형체 1과 변형체 2를 함유하는 결정 혼합물 및 용매를 함유하는 현탁액을 제조하는 것을 포함한다. 화학식 1의 화합물의 변형체 1은 용매 중의 결정 현탁액을 40℃ 이상, 바람직하게는 41 내지 100℃, 특히 50 내지 70℃의 온도로 가열하여 수득한다. 이러한 제조는 필수적으로 온도에 좌우된다. 유리한 용매는 화학식 1의 화합물이 거의 용해되지 않는 용매이다. 예를 들면, 물 또는 (C1-C4) 알콜 및/또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤을 함유하는 수성 용액을 사용할 수 있다. 일반적으로, 편의상 교반하거나 진탕시키면서 수성 현탁액 중에서 가열한다. 열처리는 변형체 2가 변형체 1로 완전히 전환될때까지 수행한다.
변형체 2의 변형체 1로의 완전한 전환은 온도에 좌우되고, 일반적으로 50℃에서 20 내지 28시간, 바람직하게는 24시간 동안 일어난다. 반응은 처리 과정에서 취한 샘플로써 IR 분광학의 X선 회절로 모니터한다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 변형체 2는, 예를 들면, 다음의 치료에 적합하다:
- 패혈증, 알러지, 그라프트 대 숙주 반응 및 숙주 대 그라프트 반응과 같은 급성 면역학적 질한,
- 자동면역 질환, 특히 류마티스 관절염, 전신계 낭창 홍반, 다중 경화증,
- 건선, 아토피성 피부염, 천식, 두드러기, 비염, 포도막염,
- 타입 II 당뇨병,
- 간 섬유증, 낭포성 섬유증, 대장염,
- 폐암, 백혈병, 난소암, 육종, 카포시 육종, 수막종, 내장암, 임파암, 뇌종양, 유방암, 췌장암, 전립선암 또는 피부암과 같은 암.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 1의 화합물의 변형체 2를 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 부가제 및/또는 활성 성분 및 보조제와 함께 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 유효량의 화학식 1의 화합물의 변형체 2를 포함하는 약제는 유효량의 화학식 1의 화합물의 변형체 1을 포함하는 약제를 사용한 치료와 비교하여 류마티스 관절염을 앓고 있는 환자에게 동등한 효능이 있다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 변형체 2와 약제학적 부형제를 약제학적 투여 형태로 가공함을 포함하는, 약제의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 약제는 마이크로캡슐을 포함한 캡슐제, 당의정, 환약을 포함한 정제 또는 좌제로서 존재할 수 있는데, 캡슐이 사용되고 내용물을, 예를 들면, 분말, 겔, 유화액, 분산액 또는 현탁액으로서 존재시킬 수 있을 경우 충전재는 부형제의 기능을 한다. 그러나, 화학식 1의 화합물의 변형체 2를 함유하는, 계산된 양의 활성 성분을 약제학적 부형제와 함께 함유하는 경구 제형을 제조하는 것이 특히 유리하고 간편하다. 직장 치료에 적합한 제형(좌제)을 또한 사용할 수 있다. 또한, 연고나 크림 형태의 경피성 제형을 사용하거나 본 발명에 따르는 제형을 함유하는 정제 또는 현탁제를 경구 투여할 수 있다.
활성 성분 이외에도 연고, 페이스트, 크림 및 산제는, 예를 들면, 동물성 및 식물성 지방, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 활석, 산화아연, 락토즈, 실리카, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들의 혼합물과 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다.
정제, 환제 또는 입제는 압착, 침지 또는 유동 상 방법과 같은 통상의 방법에 의해 또는 팬 속에서 피복시켜 제조할 수 있고 이는 부형제 및 젤라틴, 아가로스, 전분(예: 감자, 옥수수 또는 밀 전분), 셀룰로스(예: 에틸 셀룰로스), 실리카, 각종 당(예: 락토스), 탄산마그네슘 및/또는 인산칼슘과 같은 기타 통상의 보조제를 함유한다. 당 피복 용액은 주로 당 및/또는 전분 시럽을 포함하고 일반적으로 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리비닐피롤리돈, 합성 셀룰로스 에스테르, 계면활성제, 가소제, 안료 및 선행 분야에 따르는 유사한 부가제도 함유한다. 임의의 통상의 유동 조절제, 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트) 및 외부 윤활제를 제형의 제조에 사용할 수 있다.
사용될 투여량은 물론 치료할 유기체(즉, 사람 또는 동물), 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 증후의 중증도, 치료할 질병, 다른 약제와의 병용 치료 유형 또는 치료 빈도와 같은 다양한 요인에 좌우된다. 투여량은 일반적으로 1일 수회로, 바람직하게는 1일 1 내지 3회로 투여한다.
그러므로, 적합한 치료 요법은, 예를 들면, 변형체 2의 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드를 함유하는 제형의 단일 용량 2 내지 150mg, 바람직하게는 10 내지 100mg, 특히 10 내지 50mg을 1, 2 또는 3회로 투여함을 포함한다.
활성 성분의 투여량은 물론 단일 용량 횟수 및 치료할 질병에 좌우된다. 단일 용량은 또한 동시에 투여되는 다수의 투여량 단위를 포함할 수 있다.
실시예 1
변형체 2의 제조
미국 특허 제4,284,786호에 따라 제조된 화학식 1의 화합물 약 40mg을 용적이 45ml인 병 속에서 물 40ml와 함께 진탕시킨다. 밀폐된 병을 15 내지 25℃에서 수 욕 속에서 진탕시킨다. 48시간 후, 샘플을 꺼내고, 여과한 다음, 건조시키고 분말 X선 회절 패턴을 준비한다. 스토에의 스타디 P 2-원형 회절계를 사용하여 투과 조건 하에서 데바이-쉐러 방법으로 Cu-Kα1복사선을 집중시켜 측정한다.
도 1은 수득된 X선 회절 패턴을 나타내며 이는 화학식 1의 화합물의 전형적인 변형체 2이다.
실시예 2
수중 용해도
장치 플라스크, 자기 교반기, 수 욕 37℃±0.5℃
매질 물(37℃)
샘플링 5시간
제조 실시예 1 및 2에 따른 변형체 1 및 2를 물로 이동시키고 37℃에서 격렬 히 교반함.
검출 파장 258μm에서 UV 분광학
결과:
변형체 1 37℃의 물 1l에 25mg이 용해됨
변형체 2 37℃의 물 1l에 38mg이 용해됨
실시예 3
변형체의 용해도
변형체 2 샘플을 실시예 1에서와 같이 제조하고 다양한 온도 및 대기 습도에서 저장한다. 지정된 시간 후, 샘플을 꺼내고 X선 회절 패턴을 실시예 1에서와 같이 제조한다. 표 1은 그 결과를 나타낸다.
시간(개월수) 저장 조건 결정 변형체
1 -15℃ 2
3 -15℃ 2
6 -15℃ 2
1 25℃ 2
3 25℃ 2
6 25℃ 2
1 40℃ 2
3 40℃ 2
6 40℃ 2
1 40℃/상대 습도 75% 2
3 40℃/상대 습도 75% 2
6 40℃/상대 습도 75% 2
1 60℃ 1 약 76%1)
3 60℃ 1
1) 변형체 1을 측정하는데 보정 곡선을 사용한다. 정량 측정용 보정 곡선을 만들기 위해서는 2θ=16.1°에서의 반사율을 변형체 2에 사용한다. 상응하는 피크 높이의 비율을 계산하고 이는 변형체 2의 함량과 상호관련된다. 방법의 한계는 0.3%이다. 이 방법에 따라 60℃에서 1개월 동안 저장한 후의 샘플은 변형체 1을 약 76% 함유한다.
실시예 4
변형체 1의 제조
습기가 있는 조악한 레플루노미드를 먼저 이소프로판올/물(이소프로판올 28l + 습기가 있는 생성물의 수분 함량과 함께 물을 총 9l 제공하는 양의 물 중의 조악한 무수 레플루노미드 16kg에 상응)에 용해시킨다.
이어서, 혼합물을 78 내지 82℃로 가열하고, 이 온도에서 25분 동안 교반한 다음, 가압 깔대기를 통해 이미 동일한 온도로 가열된 용기 속으로 여과한다. 가압 깔대기를 사용된 이소프로판올(iPrOH)과 함께 iPrOH/물의 비를 4:1로 제공하는 양(이 경우 4l)의 이소프로판올로 세정한다. 이어서, 78 내지 82℃로 예열된 물을 또한 가한다(iPrOH/물의 비를 0.8:1로 제공하는 양인 32l). 용액은 이미 혼탁해지고, 이어서 약 65℃로 20분 후에 냉각시키며 이 온도에서 약 40분 동안 유지시킨 다음, 약 40℃로 70분 후에 냉각시키고 추가로 20분 동안 교반한다. 생성물을 원심분리시켜 분리한다.
표 2는 4개의 뱃치의 결과를 나타낸다.
뱃치 초기 농도(g/l) iPrOH/H2O 비율 최종 농도(g/l) 변형체 2의결정의 비율(%)* 수율(%)
1 600 4:1 600 측정 안됨 73.2
2 600 3:1 563 0.4 71.4
3 400 2:1 333 0.4 70.5
4 400 0.8:1 222 0.4 85.6
* X선 회절 회절계로 측정; 변형체 2의 비율은 항상 검출 한계인 0.4% 미만이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 결정 변형체 2는 다양한 질환의 치료에 유용하다.

Claims (22)

  1. 데바이-쉐러 빔(Debye-Scherrer beam)과 Cu-Kα1복사선을 집중시켜 수득한 투과 X선 회절 패턴에서 다음과 같은 회절각 2θ(。)에서 다음과 같은 피크를 갖는 화학식 1의 화합물의 변형체 2.
    화학식 1
    강한 강도의 피크: 10.65; 14.20; 14.80; 16.10; 21.70; 23.15; 24.40; 24.85; 25.50; 25.85; 26.90; 29.85
    보통 강도의 피크: 7.40; 9.80; 13.10; 15.45; 16.80; 20.70; 21.45; 22.80; 23.85; 27.25; 28.95
  2. 변형체 2 또는 변형체 1과 변형체 2와의 혼합물에 존재하지 않는 화학식 1의 화합물을 함유하는 용액을 -5 내지 -25℃의 온도로 급격히 냉각시키는, 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 변형체 2의 제조방법.
  3. 변형체 2 또는 변형체 1과 변형체 2와의 혼합물에 존재하지 않는 화학식 1의 화합물을 함유하는 현탁액을 10 내지 40℃의 온도로 가열하는, 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 변형체 2의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 수성 현탁액이 가열되는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 사용되는 용매가 (C1-C4) 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올, 특히 이소프로판올) 및 케톤(예: 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤)과 같은 수-혼화성 용매이거나 당해 용매와 물 또는 수-불혼화성 용매(예: 에틸 아세테이트, 톨루엔 또는 디클로로메탄)와의 혼합물인 방법.
  6. 제2항 또는 제5항에 있어서, 이소프로판올을 약 40 내지 90% 함유하는 수성 혼합물이 사용되는 방법.
  7. 제2항, 제5항 또는 제6항에 있어서, 결정화가 화학식 1의 화합물의 변형체 2의 결정의 존재하에 수행되는 방법.
  8. 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 변형체 2와 생리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제.
  9. 패혈증, 알러지, 그라프트 대 숙주 반응 및 숙주 대 그라프트 반응과 같은 급성 면역학적 질환, 자동면역 질환, 특히 류마티스 관절염, 전신계 낭창 홍반, 다중 경화증, 건선, 아토피성 피부염, 천식, 두드러기, 비염, 포도막염, 타입 II 당뇨병, 간 섬유증, 낭포성 섬유증, 대장염, 폐암, 백혈병, 난소암, 육종, 카포시 육종, 수막종, 내장암, 임파암, 뇌종양, 유방암, 췌장암, 전립선암 또는 피부암과 같은 암 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 변형체 2의 용도 .
  10. 변형체 1 또는 변형체 1과 변형체 2와의 혼합물에 존재하지 않는 화학식 1의 화합물을 고체 형태에서 50 내지 130℃의 온도로 가열하는, 데바이-쉐러 빔과 Cu-Kα1복사선을 집중시켜 수득한 투과 X선 회절 패턴에서 다음과 같은 회절각 2θ(。)에서 다음과 같은 피크를 갖는 화학식 1의 화합물의 변형체 1의 제조방법.
    화학식 1
    강한 강도의 피크: 16.70; 18.90; 23.00; 23.65; 29.05
    보통 강도의 피크: 8.35; 12.65; 15.00; 15.30; 18.35; 21.25; 22.15; 24.10; 24.65; 25.45; 26.65; 27.40; 28.00; 28.30
  11. 제10항에 있어서, 변형체 1 또는 변형체 1과 변형체 2와의 혼합물에 존재하지 않는 화학식 1의 화합물이 현탁액 속에서 40℃ 이상, 특히 41 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 70℃의 온도로 가열되는, 화학식 1의 화합물의 변형체 1의 제조방법.
  12. 제9항에 있어서, 수성 현탁액이 존재하는 방법.
  13. 제10항에 있어서, 변형체 1 또는 변형체 1과 변형체 2와의 혼합물에 존재하지 않는 화학식 1의 화합물이 유기 용매 또는 이들의 혼합물에 용해되고, 40℃ 이상, 바람직하게는 41 내지 80℃, 특히 50 내지 70℃의 온도에서 결정화되는, 화학식 1의 화합물의 변형체 1의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서,
    a) 변형체 1 또는 변형체 1과 화학식 1의 화합물의 다른 결정형과의 혼합물에 존재하지 않는 화학식 1의 화합물을 유기 용매 또는 유기 용매와 물과의 혼합물 속으로 이동시키는 단계,
    b) 수득한 혼합물을 41℃ 내지 유기 용매의 비점으로 가열하는 단계,
    c) 생성된 용액을 물로 희석하거나 유기 용매를 증류시켜 유기 용매와 물이 4:1 내지 0.3:1의 비율로 존재하도록 하는 단계 및
    d) 결정화를 40℃ 이상의 온도에서 수행하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 수득한 용액이 단계 b) 이후에 여과되는 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 사용되는 유기 용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 이들의 혼합물인 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에 따라 유기 용매와 물과의 혼합물이 40 내지 85℃의 온도로 가열되는 방법.
  18. 제14항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서 유기 용매 대 물의 비율이 1:1 내지 8:1, 바람직하게는 2:1 내지 6:1, 특히 3:1 내지 5:1인 방법.
  19. 제15항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 가열된 혼합물이, 공극 직경이 0.1 내지 200μm인 필터를 통해 여과되는 방법.
  20. 제14항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 c)에서 유기 용매 대 물의 비율이 2:1 내지 0.6:1, 바람직하게는 1.6:1 내지 0.8:1인 방법.
  21. 제13항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 결정화에서 온도가 83 내지 85℃에서 40℃를 약간 초과하는 온도로 저하되는 방법.
  22. 제14항에 있어서, 유기 용매가 이소프로판올이고, 화학식 1의 화합물을 용해시키는 동안의 온도가 85℃이며, 공극 직경이 1μm인 필터가 사용되고, 여액 중의 이소프로판올 대 물의 비율이 1.6:1 내지 0.8:1이며, 83℃에서 약 41℃로 냉각시킬 때 결정화되는 방법.
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