KR100571944B1

KR100571944B1 - 결정형의 오사네탄트

Info

Publication number: KR100571944B1
Application number: KR1020017001460A
Authority: KR
Inventors: 알랭 알카드; 질 안네-아카드; 패트릭 그로스끌로드; 올리비에 모니에; 제롬 로셰
Original assignee: 사노피-아벤티스
Priority date: 1998-08-05
Filing date: 1999-08-03
Publication date: 2006-04-18
Also published as: EE200100070A; AU748177B2; AU5168599A; US7041679B2; DZ3074A1; WO2000007987A1; EP1102747A1; CN1314888A; NO20010553D0; EE04274B1; NO20010553L; EA200100096A1; JP3807938B2; EP1102747B1; SK1742001A3; TR200100261T2; JP2002522419A; EA003205B1; DK1102747T3; CA2339007A1

Abstract

본 발명은 결정형 I 및 II의 (R)-(+)-N-[[3-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]프로프-1-일]-4-페닐 피페리딘-4-일]-N-메틸 아세트아미드(오사네탄트)의 제조 방법 및 상기 결졍형 I 및 II의 오사네탄트에 관한 것이다.

바람직하게는, 결정화할 오사네탄트는는 그 벤젠 술포네이트로부터 제조된다.

오사네탄트, 결정형, (R)-(+)-N-[[3-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]프로프-1-일]-4-페닐 피페리딘-4-일]-N-메틸 아세트아미드, 벤젠 술포네이트

Description

결정형의 오사네탄트 {Crystalline Forms of Osanetant}

본 발명은 두 가지 다른 결정 형태의 (R)-(+)-N-[[3-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]프로프-1-일]-4-페닐 피페리딘-4-일]-N-메틸 아세트아미드 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 물질 (R)-(+)-N-[[3-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]프로프-1-일]-4-페닐 피페리딘-4-일]-N-메틸 아세트아미드는 이하 국제 통칭인 "오사네탄트"로 나타낼 것이며, 이는 문헌에 기재된 NK-3 수용체에 상보적인 첫번째 분자로서, 그 제조는 명백히 염산염의 형태로서 EP-A-673 928에 예시되어 있다.

상기 문헌에 따라, 오사네탄트는 N-메틸-N-(4-페닐피페리딘-4-일)아세트아미드를 1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(메탄술포닐옥시프로프-1-일)-피페리딘과 반응시키고 얻어진 오사네탄트를 그 염산염으로 전환시킴으로써 제조된다. 오사네탄트의 염산염이 정제하기 어려운 비정질 고체의 형태로서 단리된다는 사실이 밝혀졌다. 이 물질은 합성의 전단계의 결과물인 불순물을 함유한다.

오사네탄트를 순수한 형태로 얻기 위해, 기초 오사네탄트로부터 출발하여 제조용 크로마토그래피를 사용하는 것이 가능하다.

오사네탄트를 벤젠 술포네이트의 형태, 예를 들어 그 벤젠 술포네이트의 4-메틸-2-펜타논과의 용매화물의 형태로 단리함으로써, 화학적으로 순수한 오사네탄 트를 쉽게 생성할 수 있는 극도로 순수한 생성물을 얻을 수 있음이 또한 밝혀졌다.

오사네탄트를 적절한 방법으로 결정화함으로써 두 가지의 상이한 결정형이 얻어짐이 또한 밝혀졌다. 초기 오사네탄트는 바람직하게는 화학적으로 순수해야 하며, 이는 오사네탄트가 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만의 불순물을 함유함을 의미한다.

더욱 특히,

i) 오사네탄트를 에탄올/물 혼합물 또는 이소프로판올로부터 결정화하여 결정형 I을 생성하거나;

ii) 오사네탄트를 에탄올/이소프로필 에테르/물 혼합물로부터 결정화하여 결정형 II를 생성하는 것

를 특징으로 하는 오사네탄트의 결정화 방법이 밝혀졌다.

본 발명에 따라, 결정화할 오사네탄트는 바람직하게는 그 벤젠 술포네이트를 중화함으로써 제조된다.

따라서 그 일면에 따라 본 발명은 오사네탄트의 벤젠 술포네이트를 제조하고 이어 염기로 중화시키는 것을 특징으로 하는, 오사네탄트의 제조 방법에 관한 것이다.

오사네탄트의 벤젠 술포네이트는 오사네탄트의 염으로부터 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법에 따라,

a) 오사네탄트의 염을 염기로 중화시키고 이렇게 얻어진 오사네탄트 용액을 이어 벤젠 술폰산으로 처리하고;

b) 이렇게 얻어진 오사네탄트의 벤젠 술포네이트를 염기로 중화시킨다.

이 방법은 특히, 오사네탄트 염산염으로부터의 순수한 오사네탄트의 제조에 적용된다. 따라서 본 발명의 방법의 특정 면에 따라,

a) 오사네탄트 염산염을 염기로 중화시키고, 후속적으로 이렇게 얻어진 오사네탄트의 용액을 벤젠 술폰산으로 처리하고;

b) 벤젠 술포네이트를 염기로 중화시키고;

이어 이 방법으로 얻어진 순수한 오사네탄트를 단리한다.

단계 (a)에서, 오사네탄트 염산염을 용매, 바람직하게는 4-메틸-2-펜타논의 존재 하에, 물 중의 나트륨, 칼륨 또는 암모니아와 같은 염기로 처리한 후, 이 방법으로 얻어진 오사네탄트 용액을 벤젠 술폰산으로 처리하여 오사네탄트를 유리하게는 벤젠 술포네이트의 형태로 단리하고, 극히 순수한 생성물을 생성한다. 조염작용은 용매화물을 생성하려는 경향이 있는 용매인 4-메틸-2-펜타논 중에서 일반적으로 행해지므로, 오사네탄트 벤젠 술포네이트는 4-메틸-2-펜타논, 바람직하게는 0.25몰과의 용매화물 형태일 수 있다. 이 수율은 실제 정량적이며, 일반적으로는 94%보다 높다.

단계 (b)에서, 오사네탄트 벤젠 술포네이트 - 또는 단계 (a)에서 4-메틸-2-펜타논을 용매로서 사용하는 경우, 4-메틸-2-펜타논과의 용매화물 - 을 수산화나트륨 또는 칼륨 또는 수산화암모늄과 같은 염기로 중화시키고, 가능하게는 오사네탄트가 결정화될 수 있는 기타 용매와의 혼합 상태의, 알코올, 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올 중에서 오사네탄트를 일반적으로 단리한다.

단계 (b)에서의 중화는 물과 혼합된 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 1,1,1-트리클로로에탄과 같은 할로겐화 용매 중에서 통상적으로 수행된다. 또한, 오사네탄트를 결정형 I로 직접 얻기 위해 에탄올-물 혼합물 중에서 중화를 수행할 수도 있다.

본 발명의 또다른 면에 따라, 본 발명은,

- 물을 에탄올 중의 오사네탄트 용액에 첨가한 후 용매의 환류 온도 이하, 바람직하게는 60 내지 75℃로 가열한 후 냉각하여 결정형 I의 오사네탄트를 얻거나 또는

- 오사네탄트 용액을 이소프로판올 중에서 용매 환류 온도 이하, 바람직하게는 60 내지 75℃로 가열한 후 냉각하여 결정형 I의 오사네탄트를 얻거나; 또는

- 이소프로필 에테르 및 물을 에탄올 중의 오사네탄트 용액에 첨가하고 바람직하게는 용매 환류 하에 가열한 후 냉각하여 결정형 II의 오사네탄트를 얻는 것

을 특징으로 하는 오사네탄트의 결정화 방법에 관한 것이다.

본 발명의 결정화 방법에 있어, 임의의 공정으로 얻어진 순수한 오사네탄트를 사용할 수 있다. 유리하게는, 상기 제법에 의해 생산된 오사네탄트를 사용한다.

따라서, 예를 들어 상기 공정의 단계 (b)에 따라 오사네탄트의 벤젠 술포네이트의 중화가 완료되었을 때, 오사네탄트를 에탄올 또는 이소프로판올 중에 녹이고 결정형 I 또는 결정형 II로 단리할 수 있다.

본 발명의 결정화 공정의 다양한 응용에 따라, 결정형 I을 단리하고, 예를 들어 물 40% 및 에탄올 60%의 비율로 오사네탄트를 함유하는 에탄올 용액에 물을 첨가한 후 60 내지 75℃로 가열하고 격렬히 교반하며 20 내지 25℃로 냉각하는 것이 가능하다. 결정형 I의 오사네탄트가 결정화되며 유리하게는 결정형 I의 오사네탄트 결정으로 접종(seeding)하여 결정화를 가속화시킬 수 있다; 이어 온도를 45 내지 50℃로 상승시키고 0℃로 서서히 냉각하고 이 온도를 결정화가 완료될 때까지 유지한다. 이어 결정형 I의 오사네탄트를 여과에 의해, 단리, 세척 및 건조시킨다.

다른 방법에 따라, 오사네탄트를 함유하는 에탄올 용액에 물을 첨가하고 60 내지 75℃로 가열하고 격렬하게 교반하며 약 40℃로 서서히 냉각하고; 오사네탄트 결정형 I의 결정으로 매질에 접종하고 20 내지 25℃로 계속하여 서서히 냉각하고 이 온도를 수 시간 동안 유지하고; 이어 형성된 오사네탄트 현탁액을 45 내지 50℃로 서서히 재가열하고 이 온도를 수 시간동안 유지한 후 20℃로 서서히 냉각하고 최종적으로 형성된 결정을 여과해냄으로써 결정형 I을 단리하는 것이 가능하다. 본 발명의 결정화 방법의 또다른 변형에 따라, 오사네탄트의 이소프로판올 용액을 60 내지 80℃, 바람직하게는 60 내지 75℃로 가열한 후 교반하며 냉각하고, 바람직하게는 0℃까지 계속하여 냉각하여 결정형 I을 단리하는 것도 가능하다. 이어 오사네탄트 결정형 I을 여과에 의해 단리, 세척 및 건조시킨다.

유리하게는, 오사네탄트의 이소프로판올 용액을 0℃ 내지 50℃ 사이, 바람직하게는 35 내지 50℃의 온도로 냉각한 후 접종에 의해 결정화를 시작하고, 적합하다면, 0℃까지 계속하여 냉각하고 이 온도를 결정화가 완료될 때까지 유지한다.

이소프로판올 중의 오사네탄트의 농도는 바람직하게는 200 g 및 350 g/리터 사이, 더욱 특히는 250 g 및 300 g/리터 사이이다.

결정화가 0.5 리터 내지 2 리터의 반응 부피에서 일어나는 경우, 바람직하게는 200 내지 600 rpm 사이의 속도로 교반한다. 예를 들어 "임펠러(impeller)"형의 날개형 교반기를 사용할 수 있다.

냉각을 제어하기 위해, -10 및 -30 degC/시간 사이, 예를 들어 -20 degC/시간의 선형 냉각 램프(ramp)를 사용하는 것이 바람직하다.

결정형 II를 단리하기 위해, 유리하게는 오사네탄트를 함유하는 에탄올 용액에 이소프로필 에테르를 첨가하고 가열 환류한 후 이소프로필 에테르 및 0.5 내지 3% 물을 첨가할 수 있다. 45 내지 50℃로 냉각함으로써 결정형 II의 오사네탄트가 결정화된다; 현탁액을 바람직하게는 25℃로 냉각하고 결정형 II를 여과에 이어 세척 및 건조에 의해 단리한다.

두 가지 결정형의 오사네탄트가 물질의 에탄올 용액으로부터 얻어지면, 상기 조건에서 에탄올/물 또는 에탄올/이소프로필 에테르/물 혼합물 중에서 환류하며 가열함으로써 하나의 결정형으로부터 다른 하나로 쉽게 전환할 수 있다.

더욱 특히, 약 1/1(부피비)의 에탄올/이소프로필 에테르의 혼합물 중의 결정형 I의 혼합물을 가열 환류하고, 물 및 이소프로필 에테르를 첨가하고 상기한 바와 같이 냉각함으로써, 오사네탄트 결정형 I으로부터 오사네탄트 결정형 II로 전환할 수 있다. 유사하게, 약 1/1(부피비)의 에탄올/물 혼합물 중에서 결정형 II를 가열 환류하고 상기한 바와 같이 냉각함으로써 오사네탄트 결정형 II로부터 오사네탄트 결정형 I로 전환할 수 있다.

모든 경우에, 냉각 전에 고온의 용액을 여과하여 존재할 수 있는 임의의 가짜 결정화 종자를 제거하는 것이 바람직하다.

따라서 유리한 방법에 따라, 본 발명에 따른 오사네탄트의 제조 방법은 상기한 단계 (a) 수행 후 (b) 이렇게 얻어진 오사네탄트 벤젠 술포네이트 또는 용매화물을 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 1,1,1-트리클로로에탄으로부터 선택된 할로겐화 용매 중에서 알칼리성 수산화물과 함께 4-메틸-2-펜타논으로 중화하고,

- 에탄올을 첨가하고, 공비 증류에 의해 증류된 할로겐화 용매 및 물을 60 내지 75℃의 온도에서 오사네탄트를 함유하는 에탄올 용액에 첨가하고 결정형 I의 오사네탄트를 결정화시키거나;

- 이소프로판올을 공비 증류에 의해 증류된 할로겐화 용매에 첨가한 후 60 내지 80℃의 온도로 가열하고 결정형 I의 오사네탄트를 결정화하거나;

- 에탄올을 첨가하고, 공비 증류에 의해 증류된 할로겐화 용매 및 이소프로필 에테르 및 물을 오사네탄트의 에탄올 용액에 첨가한 후 혼합물을 가열 환류하고 결정형 II의 오사네탄트를 결정화시키는 것

을 특징으로 한다.

본 발명의 특정 면에 따라, 오사네탄트의 에탄올 용액을 60 내지 75℃로 가열, 물 첨가, 20 내지 25℃로 냉각, 및 이어 접종 결정화하거나 또는 첫번째 결정이 나타날 때까지 기다린 후 온도를 45 내지 50℃로 증가시키고 0℃로 냉각시키고 이 온도를 결정화가 완료될 때까지 유지하는 단계로 구성되는 방법에 의해 결정형 I의 오사네탄트를 제조한다.

본 발명의 바람직한 면에 따라, 오사네탄트 형 I을 다음 단계로 구성되는 방법을 사용하여 얻을 수 있다:

- 200-350 g/l, 바람직하게는 250-300 g/l 농도의 이소프로판올 중의 오사네탄트 용액을 60과 75℃ 사이의 온도로 가열하고;

- 상기 용액을 교반하며 -10 degC 내지 -30 degC, 바람직하게는 -20 degC/시간의 선형 냉각 속도로 0 내지 50℃ 사이의 온도, 예를 들어 35 내지 50℃, 바람직하게는 40℃의 온도로 냉각하고;

- 매질에 2 내지 10%, 바람직하게는 5%의 오사네탄트 형 I로 접종하고;

- 상기 매질을 -10 degC 내지 -30 degC/시간, 바람직하게는 -20 degC/시간의 선형 냉각 속도로 0℃까지 냉각하고 이 온도를 결정화가 완료될 때까지 유지하고;

- 형성된 결정을 단리한다.

본 발명의 바람직한 방법에 따른 조건을 적용하면 10시간 내에 90%보다 높은 오사네탄트 결정형 I의 결정화 수율을 얻을 수 있다.

본 발명의 또다른 특정 면에 따라, 약 1/1(부피비)의 에탄올 및 이소프로필 에테르의 혼합물 중의 오사네탄트 용액을 환류 하에 가열하고, 이소프로필 에테르 및 물(최종 부피에 대한 비율: 이소프로필 에테르 약 3.33 및 물 0.02 내지 0.05)을 첨가하고, 초기에 40 내지 50℃, 예를 들어 약 45℃로 냉각한 후 결정화를 시작하거나 또는 첫번째 결정이 나타날 때까지 기다린 후 결정화가 완료될 때까지 20 내지 25℃로 냉각하는 것을 포함하는 단계로 구성된 방법에 의해 결정형 II의 오사 네탄트를 제조한다.

또다른 면에 따라, 본 발명의 주제는 상기 방법, 명백히 단계 (a) 및 (b), 및 오사네탄트 용액으로부터의 결정화 방법에 의해 얻어질 수 있는, 오사네탄트 결정형 I 및 오사네탄트 결정형 II이다.

더욱 특히, 이 면에 따라, 본 발명은 다음에 관한 것이다:

- 1) 오사네탄트의 에탄올 용액을 60 내지 75℃로 가열하고 물을 첨가하고 20 내지 25℃로 냉각한 후 결정화를 시작하거나 첫번째 결정이 나타날 때까지 기다린 후 온도를 45 내지 50℃로 증가시키고 0℃로 냉각시키고 이 온도를 결정화가 완료될 때까지 유지하는 단계로 구성된 방법; 또는

2) 이소프로판올 중의 오사네탄트 용액을 60 내지 80℃로 가열하고, 0℃ 내지 50℃ 사이, 바람직하게는 35 내지 50℃ 사이의 온도로 냉각한 후 결정화를 시작하고 0℃로 냉각하고 이 온도를 결정화가 완료될 때까지 유지하는 단계로 구성된 방법

에 의해 얻어질 수 있는 오사네탄트 결정형 I; 및

- 약 1/1(부피비)의 오사네탄트 및 에탄올/이소프로필 에테르 혼합물을 가열하고 이소프로필 에테르 및 물을 최종 부피에 대해 이소프로필 에테르 약 3.33 및 물 0.02 내지 0.05(부피비)로 첨가하고 초기에 40 내지 50℃로 냉각한 후 결정화를 시작하거나 또는 결정이 나타날 때까지 기다린 후 실온(20 내지 25℃)으로 냉각하고 이 온도를 결정화가 완료될 때까지 유지하는 단계로 구성된 방법에 의해 얻을 수 있는 오사네탄트 결정형 II.

새로운 결정형의 오사네탄트의 핵심적인 특징은 시차 열량 분석법(DSC)에 의해 결정되어 왔으며, PERKIN-ELMER 열량계에 의해 얻어진 열분석도(thermogram)를 사용하여 융점 및 융해(fusion) 엔탈피를 측정한다.

DSC법은 인듐, 납 또는 시클로헥산의 융해 흡열을 사용하여 보정된 PERKIN-ELMER DSC 7 유닛을 사용하여 행해졌다. 이 분석의 목적을 위해, 3 내지 6 mg 사이의 생성물을 뚜껑에 구멍이 있는 주름 알루미늄 컵 중에서 질소를 세정 기체로 사용하며 10 degC/분의 가열 속도로 50 내지 180℃의 온도 범위에서 사용하였다.

본 명세서 상의 물리 상수는 순도가 99.9% 이상인 결정형 I 및 II를 사용하여 일반적으로 측정하였다.

융점 및 융해 엔탈피는 각각의 결정형을 확인하는 데 중요한 특징이다.

상기 형태들은 또한 분말 X-선 회절분석법에 의해 특성화할 수 있다. 분말 X-선 회절 프로필(회절각)을 40 kV 발전기, 후방 단색화장치, Cu Kα1 원(λ= 1.5406Å), 실리콘 써포트가 장착된 SIEMENS D 500 TT 회절분석계를 사용하여 브래그(Bragg) 2쎄타(θ)에서 분당 1도로 4°내지 40°의 주사 범위로 측정하였다.

- 피크의 최고치가 143.6 ±0.5℃인 융점

- 68.5 ±0.5 J/g의 융해 엔탈피

를 나타내는 오사네탄트 결정형 I이 본 발명의 바람직한 면이다.

결정형 I의 오사네탄트를 분말 X-선 회절에 의해 또한 분석하였다. 회절 패턴의 정량적인 조사는 이 결정형이 약 17.81°, 11.04° 및 16.84°에서 특성 브래그 2 쎄타 선을 나타낸다는 것을 보여주었다.

- 141.8 ±0.5℃의 융점

- 65.0 ±0.5 J/g의 융해 엔탈피

를 나타내는 오사네탄트 결정형 II도 본 발명의 또다른 바람직한 면을 구성한다.

결정형 II의 오사네탄트를 또한 분말 X-선 회절에 의해 분석하였다. 회절 패턴을 정량 조사한 결과 이 결정형이 약 18.35°, 18.58° 및 18.97°에서 특성 브래그 2 쎄타 선을 나타내는 것으로 나타났다.

각 결정형의 오사네탄트 제조 방법의 재현성의 제어는, 잘 정의된 결정형을 얻을 수 있으며 따라서 이는 오사네탄트를 의약으로서 사용하고 상기 의약을 거래하기 위해 필요한 허가를 얻는 데 대단히 유리함을 의미한다.

더욱 특히, 잘 정의된 결정형의 생성물을 얻을 수 있다는 것은, 일정하고 재현 가능한 조성의 제약 제제를 제조할 수 있음을 의미하며, 이는 상기 제형을 경구 투여하려는 경우 특히 유리하다.

따라서 본 발명의 또다른 면에 따라, 본 발명의 주제는 활성 성분으로서 결정형 I 또는 II의 오사네탄트를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 결정형은 경구적으로, 비경구적으로, 설하로, 주사 또는 흡입에 의해 만족스럽게 투여될 수 있다. 투여될 활성 성분의 양은 치료할 질병의 성질 및 심각도 및 환자의 체중에 의존한다. 그러나 단위 용량 중의 투여될 활성 성분은 0.5 내지 500 mg, 유리하게는 1 내지 250 mg 및 바람직하게는 2 내지 100 mg의 양으로 상기 단위 용량 중에 존재한다. 이 단위 용량은 1일 1 내지 4회 사이, 바람직하게는 1일 1 또는 2회 투여될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물의 단위 형태에 있어, 활성 성분은 바람직하게는 제약 부형제와 혼합되며, 예를 들어 EP-A-673928에 기재된 것과 같은 NK-3 수용체에 보완적인 분자의 투여에 기초한 치료를 요하는 질병의 치료를 위해 동물 및 인간에 투여된다.

적합한 투여 단위 형태는 바람직하게는, 가능하게는 씹을 수 있는 정제, 캡슐제, 산제 및 과립제(이 경우 단위 용량은 예를 들어 사켓에 의해 나타낼 수 있음)와 같은 경구 투여 형 및 설하 및 입으로 투여되는 형태를 포함하며, 경피 투여형 또한 본 발명의 신규 결정형을 활성 성분으로서 사용하여 제조할 수 있다.

고체 조성물이 정제의 형태로 제조되는 경우, 활성 성분은 젤라틴, 녹말, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 아라비아검과 같은 제약 부형제와 혼합된다. 정제는 사카로스 또는 기타 적합한 물질로 코팅할수 있으며 정제는 활성이 연장되거나 지연되는 방식 또는 예정된 양의 활성 성분을 연속적으로 방출하는 방식으로 가공될 수도 있다.

캡슐 제제는, 활성 성분을 희석제와 혼합한 후 이 혼합물을 연질 또는 경질 캡슐에 부어 얻어진다.

활성 성분은 하나 이상의 충진제 또는 첨가제와 함께 마이크로캡슐 형태로 제제화할 수도 있다.

에어로졸 형태의 경우, 활성 성분은 단위 용량을 흡입에 의해 흡수하게 하는 장치에 의해 투여된다.

본 발명에 따른 제약 조성물에 있어 활성 성분은 시클로덱스트린 중의 포함 복합체, 그 에테르 및 그 에스테르 형태일 수도 있다.

최종적으로, 활성 성분은 예를 들어 기관지확장제, 기침 억제제 또는 항히스타민제와 같은 기타 활성 성분과 혼합될 수 있다.

본 발명은 다음 실시예들에 의해 예시될 수 있다.

실시예 1

(a) 0.25몰의 4-메틸-2-펜타논으로 용매화된 오사네탄트 벤젠 술포네이트

특허 출원 EP-A-673 928에 따라 얻어진 오사네탄트 염산염 1.424 kg의 현탁액을 2.5 리터의 물 및 8.64 리터의 4-메틸-2-펜타논 중에서 제조하고, 0.32 kg의 30% NaOH 용액을 첨가한다. 이 방법으로 얻어진 혼합물을 80-85℃로 가열하고 15분간 교반한 후 수층을 제거하고 유기층을 pH가 8미만이 될 때까지 세척한다. 용액을 공비적으로 건조시키고 25℃로 냉각한 후 1.15 리터의 4-메틸-2-펜타논 중의 벤젠 술폰산 0.36 kg 용액을 첨가하며 교반한다. 15시간 동안 교반한 후, 0.25 몰의 4-메틸-2-펜타논으로 용매화된 오사네탄트 벤젠 술포네이트를 여과한다; M.P. = 176-177℃(DSC); 수율: 94.8%.

(b) 오사네탄트

단계 (a)에서 얻어진 생성물 1.64 kg, 디클로로메탄 4.92 리터 및 물 3.28 리터의 혼합물에 수산화나트륨 30% 용액 0.3 kg을 첨가하며 온도를 약 20℃로 유지한다. 혼합물을 경사분리하고 수층을 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합 유기층을 pH가 7.5 미만이 될 때까지 물로 세척한 후 건조시키고 디클로로메탄/물을 공비증 류하여 농축한다.

1.4리터의 에탄올을 이 방법으로 얻어진 농축 용액에 첨가한 후 에탄올을 첨가하여 용액의 부피를 일정하게 유지하면서 디클로로메탄/에탄올 공비증류물을 제거한다. 이 방법으로 1260 g의 오사네탄트를 에탄올 중의 용액 중에 얻는다.

실시예 2

오사네탄트 - 결정형 I

실시예 1에 기술된 대로 진행한다. 이렇게 얻어진, 에탄올 중에 오사네탄트를 함유하는 용액 3.3 kg으로 구성된 에탄올 용액을 1.76 kg의 에탄올로 희석한 후 70℃로 가열한다. 이 온도에서 3.2 리터의 물을 점차적으로 첨가하고 혼합물을 격렬히 교반하며 서서히 20 내지 25℃로 냉각한다. 첫번째 결정이 나타나자마자, 15시간동안 교반한 후 45-50℃로 가열하고 혼합물을 그 온도에서 3시간동안 방치한다. 혼합물을 이어 0℃로 냉각하고 그 온도에서 15시간동안 방치한다. 침전을 여과하고 미리 0℃로 냉각된 60/40(부피비)의 에탄올/물 혼합물로 세척하고 진공 하 80℃에서 건조시킨다.

이들 조건에서 결정형 I의 오사네탄트는 HPLC 순도 99.9%, 단계 (b)의 수율 90%로 얻어졌다.

시차열량분석(DSC) 결과, 이 제법으로 얻어진 결정형 I의 오사네탄트는

- 융점 143.6℃

- 융해 엔탈피 68.5 J/g

을 나타내었다.

상기 주어진 조건에서 SIEMENS D 500 TT 회절분석계를 사용하여 분말 X-선 회절 분석을 한 결과, 이 제법으로 얻어진 결정형 I의 오사네탄트는 17.81°, 11.04° 및 16.84°의 브래그 2 쎄타 각의 특성선을 나타낸다.

상대 회절도(diffractogram)를 도 1에 나타내었다.

이 제법의 결정형 I의 오사네탄트의 분말 X-선 회절 프로필(회절각)을 주요 선에 의해 표 1에 나타내었으며, 상대 강도를 가장 강한 선에 대한 백분율로 표현하였다.

오사네탄트 - 결정형 I

회절 밴드(브래그 2θ각)	상대 강도
17.81 11.04 16.84 6.75 13.53 19.92 22.31 18.19 22.73 19.60 22.15 25.10 23.49 18.66 15.14	100 77.0 65.8 58.4 44.5 37.4 36.4 34.9 30.6 29.45 28.2 23.3 22.1 22.1 20.4

실시예 3

오사네탄트 - 결정형 II

100 g의 결정형 I의 오사네탄트, 92 ml의 에탄올 및 92 ml의 이소프로필 에 테르의 혼합물을 질소 대기 하에서 교반하며 가열 환류한 후 2.96 g의 물 및 306 ml의 이소프로필 에테르를 첨가한다.

용액을 여과하여 모든 잔여 불순물을 제거한 후 교반하며 43-47℃로 냉각하고 그 온도에서 5 내지 6시간 동안 유지시킨다. 이 조건에서 결정형 II의 오사네탄트가 결정화되어 나온다. 이어 혼합물을 약 25℃로 냉각하고 3시간 동안 교반한다. 이렇게 분리된 결정을 여과하고 100 ml의 19/81(부피비)의 에탄올 및 이소프로필 에테르 혼합물로 세척한 후 진공 하에 65℃에서 건조시킨다.

이 조건에서의 제조에 의해 HPLC 순도 99.9%의 결정형 II의 오사네탄트 73 g을 생성하였다.

시차열량 분석 (DSC) 결과 이 제법으로 얻어진 결정형 II의 오사네탄트는

- 융점 141.8℃

- 융해 엔탈피 65.0 J/g

을 나타내었다.

상기 주어진 조건에서 SIEMENS D 500 TT 회절분석계를 사용하여 분말 X-선 회절 분석한 결과, 이 제법으로 얻어진 결정형 II의 오사네탄트는 18.35°, 18.58° 및 18.97°의 브래그 2 쎄타 각의 특성 선을 나타낸다.

상대 회절도를 도 2에 나타내었다.

이 제법의 결정형 II의 오사네탄트의 분말 X-선 회절 프로필(회절각)을 주요 선에 의해 표 2에 나타내었으며, 상대 강도를 가장 강한 선에 대한 백분율로 표현하였다.

오사네탄트 - 결정형 II

회절 밴드(브래그 2θ각)	상대 강도
18.35 18.58 18.97 14.09 16.05 20.47 12.05 22.54 23.06 17.21 24.44 21.94 21.17 11.6 27.17	100 39.30 35.49 30.2 23.49 21.87 21.2 18.48 17.53 16.01 15.63 14.34 13.53 10.86 10.81

실시예 4

오사네탄트 - 결정형 II

실시예 1에 기재된 대로 진행하며, 다만 단계 (b)의 끝에 얻어진, 에탄올 중에 오사네탄트를 함유하는 용액 3.3 kg으로 구성된 에탄올 용액을 2.2 kg으로 농축한 후 1.175 리터의 이소프로필 에테르로 희석하고 이어 교반하며 가열 환류하고 37.9 ml의 물 및 3.9 리터의 이소프로필 에테르를 혼합물에 첨가한다. 얻어진 용액을 여과하고, 45℃로 냉각하며 교반하고, 결정화를 시작하며 이 온도를 5시간 30분간 유지한다. 혼합물을 25℃로 냉각하고 그 온도에서 3시간 동안 계속하여 교반한다. 이 방법으로 결정화된 생성물을 여과하고, 19/81(부피비)의 에탄올 및 이소프로필 에테르 혼합물로 세척하고, 중량이 일정해질 때까지 65℃에서 진공 하에 건 조시킨다. 이 식으로 결정형 II의 오사네탄트를 얻는다.

실시예 5

오사네탄트 - 결정형 I

70℃로 가열된, 378 ml의 에탄올 중의 100 g의 결정형 II 오사네탄트 용액(실시예 3에 기술된 대로 얻어진)에 252 ml의 물을 점차적으로 첨가한 후 격렬히 교반하며 20-25℃로 서서히 냉각하고 결정화를 시작하고 혼합물을 계속하여 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 점차적으로 45-50℃로 가열하고 그 온도에서 3시간 동안 방치한다. 서서히 0℃로 냉각한 후 그 온도를 15시간 동안 유지하고 침전된 생성물을 여과하고 미리 0℃로 냉각된 60/40(부피비)의 에탄올 및 물 혼합물로 세척하고 80℃에서 진공 하에 건조시킨다. 이 방법으로 결정형 I의 오사네탄트를 얻는다.

실시예 6

오사네탄트 - 결정형 I

실시예 I, 단계 a), 및 단계 b)의 처음 부분에 기술된 대로 진행한다.

디클로로메탄/물 공비증류 후, 이소프로판올을 첨가하고 디클로로메탄/이소프로판올 공비증류물을 제거하고 이소프로판올을 첨가하여 부피를 일정하게 유지한다. 이 방법으로 얻어진 이소프로판올 용액을 감압 하에 증류하여 농축하여 680 ml 중에 225.4 g의 오사네탄트를 함유하게 하여 농도가 1리터당 오사네탄트 260 g이 되도록 한다. 온도가 약 60℃인 이 용액을 2 리터 반응기 중에서 0.5 리터의 반응 부피에 대해 회전 직경이 7 cm인 "임펠러"형 날개형 교반기를 사용하여 400 rpm으로 교반한다. 동시에 이 용액을 -20 degC/시간의 속도로 냉각한다. 40℃의 온도에서, 매질을 5 중량%의 오사네탄트 형 I 결정으로 접종하고, 얻어진 용액을 -20 degC/시간의 속도로 0℃까지 계속하여 냉각한다. 매질을 0℃에서 6시간 동안 유지한 후 형성된 결정을 여과한다. 이를 이소프로판올로 세척한 후 80℃에서 진공 하에 건조시킨다. 이 방법으로 결정형 I의 오사네탄트를 93%의 수율로 얻는다.

실시예 7

오사네탄트 - 결정형 I

100% 에탄올 60 ml 중의 실시예 1, 단계 a)에서 얻어진 4-메틸-2-펜타논 0.25몰로 용매화된 벤젠 술포네이트 오사네탄트 20 g의 현탁액에, 100% 에탄올 20 ml 중의 NaOH 1.2 g을 첨가한다. 실온에서 한 시간 동안 교반한 후, 형성된 소듐 벤젠 술포네이트를 여과하고 10ml의 100% 에탄올로 세척한다. 50 ml의 에탄올을 대기압에서 증류한 후 40 ml의 물을 70℃에서 첨가하고 다시 실온으로 돌아가게 한다. 첫번째 결정이 나타나자마자, 15시간 동안 교반한 후 3시간에 걸쳐 45-50℃로 가열한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 그 온도에서 15시간 동안 유지한다. 형성된 침전을 여과하고 미리 0℃로 냉각된 1/1(부피비)의 에탄올 및 물 혼합물로 세척한다. 80℃에서 진공 하에 건조시킨 후, 15.14 g의 형태 I의 오사네탄트를 얻는다 (수율: 99.6%).

실시예 8

오사네탄트 - 결정형 I

실시예 1, 단계 a), 및 단계 b)의 처음 부분에 기술된 대로 진행한다.

디클로로메탄/물을 공비증류한 후, 에탄올을 첨가하고, 에탄올을 첨가하여 부피를 일정하게 유지하면서 디클로로메탄/에탄올 공비증류물을 제거한다. 이 방법으로 얻어진 에탄올 용액을 증류에 의해 농축하여 240 ml의 에탄올 중에 100 g의 오사네탄트를 함유하게 하여 오사네탄트의 농도가 34.7 중량%가 되도록 한다. 온도가 약 70℃인 이 용액을 160 ml의 물로 희석하여 오사네탄트의 최종 농도가 22.3 중량%가 되도록 한다. "임펠러"형의 날개형 교반기로 교반한 이 용액을 -15 degC/시간의 선형 속도로 냉각한다. 40℃의 온도에서 매질을 5 중량%의 오사네탄트(형 I) 결정으로 접종하고 -5 degC/시간의 속도로 20℃까지 계속하여 냉각한다. 매질을 20℃에서 4시가 동안 유지한다. 이렇게 얻어진 오사네탄트 현탁액을 14 degC/시간의 속도로 최고 48℃까지 가열한 후 48℃에서 2시간 동안 유지한다. 이 현탁액을 -5 degC/시간의 속도로 20℃까지 냉각한다. 20℃의 온도를 4시간 동안 유지한 후 형성된 결정을 여과한다. 이를 60/40(부피비)이 에탄올 및 물 혼합물로 세척한 후 80℃에서 진공 하에 건조시킨다. 이 방법으로, 결정형 I의 오사네탄트를 90%를 초과하는 수율로 얻는다.

Claims

i) 20% 미만의 불순물을 함유하는 오사네탄트의 에탄올/물 혼합물 또는 이소프로판올로부터의 결정화에 의한 결정형 I의 생성;

ii) 20% 미만의 불순물을 함유하는 오사네탄트의 에탄올/이소프로필 에테르/물 혼합물로부터의 결정화에 의한 결정형 II의 생성

을 특징으로 하는 오사네탄트의 결정화 방법.
제1항에 있어서, 결정화할 오사네탄트가 10% 미만의 불순물을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 오사네탄트를 에탄올/물 혼합물 또는 이소프로판올로부터 결정화하는 것을 특징으로 하는, 결정형 I의 오사네탄트의 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 오사네탄트를 에탄올/이소프로필 에테르/물 혼합물로부터 결정화하는 것을 특징으로 하는, 결정형 II의 오사네탄트의 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,

- 물을 에탄올 중의 오사네탄트 용액에 첨가한 후 용매의 환류 온도 이하의 온도로 가열한 후 냉각하여 결정형 I의 오사네탄트를 얻거나; 또는

- 이소프로판올 중의 오사네탄트 용액을 용매의 환류 온도 이하의 온도로 가열한 후 냉각하여 결정형 I의 오사네탄트를 얻거나; 또는

- 이소프로필 에테르 및 물을 에탄올 중의 오사네탄트 용액에 첨가하고 이를 용매의 환류 온도 이하의 온도로 가열한 후 냉각하여 결정형 II의 오사네탄트를 얻는 것

을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서,

- 물을 에탄올 중의 오사네탄트 용액에 첨가한 후 60℃ 내지 75℃의 온도로 가열한 후 냉각하거나; 또는

- 이소프로판올 중의 오사네탄트 용액을 60℃ 내지 80℃로 가열한 후 냉각하는 것

을 특징으로 하는, 결정형 I의 오사네탄트의 제조 방법.
제6항에 있어서, 물을 에탄올 중의 오사네탄트 용액에 첨가하고 이를 60 내지 75℃의 온도로 가열한 후 냉각하는 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각한 후 결정화를 시작하거나 또는 첫번째 결정이 나타날 때까지 기다린 후 온도를 45 내지 50℃로 상승시킨 후 0℃로 냉각시키고 이 온도를 유지하는 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 혼합물을 약 40℃의 온도로 냉각하고 결정화를 시작하고 20 내지 25℃까지 계속하여 냉각하고 형성된 오사네탄트의 현탁액을 45 내지 50℃로 재가열한 후 20 내지 25℃로 냉각하는 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, 이소프로판올 중의 오사네탄트의 용액을 60 내지 80℃의 온도로 가열한 후 냉각하는 것을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서, 0 내지 50℃ 사이의 온도로 냉각한 후 결정화를 시작하고; 이어 혼합물을 0℃로 냉각시키고 이 온도를 유지하는 것을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 이소프로필 에테르 및 물을 에탄올 중의 오사네탄트 용액에 첨가하고 가열 환류한 후 에탄올/이소프로필 에테르 혼합물 중에서 냉각하고, 이소프로필 에테르 및 물을 첨가하고 가열 환류한 후 냉각하는 것을 특징으로 하는, 결정형 II의 오사네탄트의 제조 방법.
제12항에 있어서, 에탄올/이소프로필 에테르 혼합물 중의 오사네탄트 용액을 가열 환류하고 이소프로필 에테르 및 물을 첨가하고 40 내지 50℃로 냉각한 후, 결정화를 시작하거나 또는 첫번째 결정이 나타날 때까지 기다린 후 20 내지 25℃로 냉각하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 결정화할 오사네탄트를 벤젠 술포네이트로 중화시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
-피크의 최고점이 143.6±0.5℃인 융점

- 68.5 ±0.5 J/g의 융해 엔탈피

를 나타내는 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 따른 방법에 의해 얻어질 수 있는 결정형 I의 오사네탄트.
-피크의 최고점이 141.8±0.5℃인 융점

- 65.0 ±0.5 J/g의 융해 엔탈피

를 나타내는 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 따른 방법에 의해 얻어질 수 있는 결정형 II의 오사네탄트.
제15항에 있어서, 분말 X-선 회절도가 약 17.81°, 11.04° 및 16.84°에서 브래그 2 쎄타의 특성 선을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형 I의 오사네탄트.
제16항에 있어서, 분말 X-선 회절도가 약 18.35°, 18.58° 및 18.97°에서 브래그 2 쎄타의 특성 선을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형 II의 오사네탄트.
활성 성분으로서 제15항에 따른 화합물을 함유하는 제약 조성물.
활성 성분으로서 제16항에 따른 화합물을 함유하는 제약 조성물.
제19항 또는 제20항에 있어서, 0.5 내지 500 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
제21항에 있어서, 상기 단위 용량이 1 내지 250 mg 사이의 활성 성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.