JPS607995B2 - 新規な結晶性ジピロカルピニウムパモエ−ト - Google Patents
新規な結晶性ジピロカルピニウムパモエ−トInfo
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- JPS607995B2 JPS607995B2 JP55126198A JP12619880A JPS607995B2 JP S607995 B2 JPS607995 B2 JP S607995B2 JP 55126198 A JP55126198 A JP 55126198A JP 12619880 A JP12619880 A JP 12619880A JP S607995 B2 JPS607995 B2 JP S607995B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は緑内障性患者における上昇した眼内圧力を低下
する処理剤として有用な新規な結晶性ジピロカルピニウ
ムパモェート並びに該化合物およびその新規な中間体を
製造する方法に関するものである。
する処理剤として有用な新規な結晶性ジピロカルピニウ
ムパモェート並びに該化合物およびその新規な中間体を
製造する方法に関するものである。
ピロカルピン、そのポリウロン酸塩、硝酸塩並びに他の
塩は、いよいよ上昇せる眼内圧力によって特徴づけられ
る症候的病気である緑内障の治療に有用であることが知
られている。
塩は、いよいよ上昇せる眼内圧力によって特徴づけられ
る症候的病気である緑内障の治療に有用であることが知
られている。
１９７３王２月２６印こ出願された米国特許出願第５５
３３９少号‘こは、無定形のジピロカルピニウムパモェ
ートが説明されそして特許請求されている。
３３９少号‘こは、無定形のジピロカルピニウムパモェ
ートが説明されそして特許請求されている。
この無定形の塩は緑内障治療に有用である（例えば前述
したピロカルピン塩について観察される活性に関する眼
血圧低下活性の期間を延長する）けれども、適当な眼用
送達系に処方することが困難でありそして化学量論的に
発生することが困難であって、その無定形性は容易に取
扱いできない欠点を与える。本発明者等は、結晶性のジ
ピロカルピニゥムパモェートは、無定形物質を使用した
場合に遭遇するこれらの欠点を容易に除去するというと
を知った。前記特許出願に説明されている無定形のジピ
ロカルピニウムパモェートは、塩の製造について当該技
術においてよく知られている技術によって製造される。
例えば、ピロカルピンおよびパモィン酸（Ｐａｍｏｌｃ
ａｃｉｄ）を水性煤質に懸濁させ、そしてこのようにし
て製造した塩を水の除去によって単離する。しかしなが
ら、この技術は油状物質を与え、この油状物質を釜に入
れて固体のジピロカルピニウムパモェートを得なければ
ならない。このようにして得られた塩は無定形であって
そして結晶性でない。更に、ピロカルピン対パモィン酸
の比が２：１であることを確めることができない。本発
明者等は、２：１の比のピロカルピン対パモィン酸比を
有する実質的に純粋なジピロカルピニゥムパモェートを
与える独特の条件を使用して結晶性のジピ。
したピロカルピン塩について観察される活性に関する眼
血圧低下活性の期間を延長する）けれども、適当な眼用
送達系に処方することが困難でありそして化学量論的に
発生することが困難であって、その無定形性は容易に取
扱いできない欠点を与える。本発明者等は、結晶性のジ
ピロカルピニゥムパモェートは、無定形物質を使用した
場合に遭遇するこれらの欠点を容易に除去するというと
を知った。前記特許出願に説明されている無定形のジピ
ロカルピニウムパモェートは、塩の製造について当該技
術においてよく知られている技術によって製造される。
例えば、ピロカルピンおよびパモィン酸（Ｐａｍｏｌｃ
ａｃｉｄ）を水性煤質に懸濁させ、そしてこのようにし
て製造した塩を水の除去によって単離する。しかしなが
ら、この技術は油状物質を与え、この油状物質を釜に入
れて固体のジピロカルピニウムパモェートを得なければ
ならない。このようにして得られた塩は無定形であって
そして結晶性でない。更に、ピロカルピン対パモィン酸
の比が２：１であることを確めることができない。本発
明者等は、２：１の比のピロカルピン対パモィン酸比を
有する実質的に純粋なジピロカルピニゥムパモェートを
与える独特の条件を使用して結晶性のジピ。
カルピニウムパモェートを製造する新規な方法を見出し
た。 Ｚジピロカルピニゥムパモェー
トの製造に対する一般的な方法は（その相当する酸およ
び塩基から塩を・製造する場合において使用されるよう
に）、前記化合物の溶媒和物を与える。溶媒和物は、塩
製造煤質として使用した溶剤例えば水から生ずＺる。一
般に、溶媒和化合物から脱溶媒すると無定形の塩を与え
る。例えば、水の代りに、ィソプロパノールまたはクロ
ロフオルムが塩と溶媒和物を形成する部分である場合は
、脱溶媒は同様に無定形物質を与える。更に、塩の製造
において溶剤と２して使用することのできるジメチルフ
オルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルフオキシド（Ｄ
ＭＳＯ）またはへキサメチル燐酸トリアミド（ＨＭＰＡ
）のような他の溶剤は塩の溶媒和物を形成する。この溶
媒和物は分離することが全く困難である。本発明者等は
、ジピロカルピニウム塩の低級アルキルケトン溶媒和物
は容易に除去することができるのみでなく、驚くべきこ
とには新規な結晶性物質を与えるということを知った。
溶媒和物を形成するケトンは次の構造式によって示され
る。式中、Ｒ，およびＲ２は同じでも異っていてもよく
、夫々は１〜３個の炭素原子のアルキル基である。この
ように、ケトンはアセトン、メチルエチルケトンなど特
にアセトンである。本発明の他の見地として、ケトン溶
媒和物は新規な化合物である。本発明の一見地によれば
、ジピロカルピニウムパモェートケトン溶媒和物を、ケ
トンが実質的に除去されるまで熱を使用しまたは使用す
ることなしに、真空にうけしめる。得られた生成物は実
質的にケトンを含有しておらずそして結晶性形態にある
。本発明の特徴は、ケトン溶媒和物のみが脱溶媒されて
結晶性のジピロカルピニウムバモェートを与えるという
事実にある。前述したように、結晶性物質を製造するた
めに試みた他の溶剤の使用は脱溶媒によって無定形のジ
ピロカルピニウムパモェートを与えるまたは溶媒和物と
して残す以外除去することができないので、これは事実
驚くべきことである。更に詳しくは、結晶性ジピロカル
ピニウムパモヱートケトン溶媒和物を２０〜６０℃で１
００〜０．００５柳Ｈｇの部分的真空にうけしめる。
た。 Ｚジピロカルピニゥムパモェー
トの製造に対する一般的な方法は（その相当する酸およ
び塩基から塩を・製造する場合において使用されるよう
に）、前記化合物の溶媒和物を与える。溶媒和物は、塩
製造煤質として使用した溶剤例えば水から生ずＺる。一
般に、溶媒和化合物から脱溶媒すると無定形の塩を与え
る。例えば、水の代りに、ィソプロパノールまたはクロ
ロフオルムが塩と溶媒和物を形成する部分である場合は
、脱溶媒は同様に無定形物質を与える。更に、塩の製造
において溶剤と２して使用することのできるジメチルフ
オルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルフオキシド（Ｄ
ＭＳＯ）またはへキサメチル燐酸トリアミド（ＨＭＰＡ
）のような他の溶剤は塩の溶媒和物を形成する。この溶
媒和物は分離することが全く困難である。本発明者等は
、ジピロカルピニウム塩の低級アルキルケトン溶媒和物
は容易に除去することができるのみでなく、驚くべきこ
とには新規な結晶性物質を与えるということを知った。
溶媒和物を形成するケトンは次の構造式によって示され
る。式中、Ｒ，およびＲ２は同じでも異っていてもよく
、夫々は１〜３個の炭素原子のアルキル基である。この
ように、ケトンはアセトン、メチルエチルケトンなど特
にアセトンである。本発明の他の見地として、ケトン溶
媒和物は新規な化合物である。本発明の一見地によれば
、ジピロカルピニウムパモェートケトン溶媒和物を、ケ
トンが実質的に除去されるまで熱を使用しまたは使用す
ることなしに、真空にうけしめる。得られた生成物は実
質的にケトンを含有しておらずそして結晶性形態にある
。本発明の特徴は、ケトン溶媒和物のみが脱溶媒されて
結晶性のジピロカルピニウムバモェートを与えるという
事実にある。前述したように、結晶性物質を製造するた
めに試みた他の溶剤の使用は脱溶媒によって無定形のジ
ピロカルピニウムパモェートを与えるまたは溶媒和物と
して残す以外除去することができないので、これは事実
驚くべきことである。更に詳しくは、結晶性ジピロカル
ピニウムパモヱートケトン溶媒和物を２０〜６０℃で１
００〜０．００５柳Ｈｇの部分的真空にうけしめる。
好適にはし ５５〜６０００で０．１５〜０．００５柳
Ｈｇの真空を使用してケトンを除去する。ケトン溶媒和
物は多数の方法で製造することができる。
Ｈｇの真空を使用してケトンを除去する。ケトン溶媒和
物は多数の方法で製造することができる。
例えば、ＤＭＳ○、ＨＭＰＡ、ＤＭＦまたはケトン（１
）のような極性溶媒またはケトン（１）及び水の混合物
中でピロカルピンおよびパモイン酸を鷹拝することによ
ってピロカルピンおよびパモィン酸の溶液を製造する。
この反応は、ピロカルピン対パモィン酸の化学量論的（
２：１）比の量を縄拝することによって実施することが
できるけれども、モノピロカルピニウムパモェートより
もむしろ実質的なジピロカルピニウムパモェートを得る
ために少なくとも１０％過剰好適には４０〜１００％過
剰のピロカルピンを使用することが好適である。このよ
うにして得られたジピロカルピニウムパモェート塩は、
初期濁りの点まで非極・性溶剤を加えるかまたは初期濁
りの点まで極性溶剤を除去し、それから冷却してジピロ
カルピニウムパモェート溶媒和物の沈澱を容易にするこ
とによって、溶媒和物（使用した溶剤によってきまって
くる）の形態で単離される。塩の沈澱を謙起せしめるた
めに、クロロフオルム、アセトン、ジェチルエーテルま
たはへキサンのような何れの非反応性の非極・性溶剤も
使用し得る。次に沈澱した溶媒化ジピロカルピニウムパ
モェートを炉週によって分離する。次に、溶媒化塩をケ
トン〔前述した（１）〕に再溶解し、次に真空を使用し
、または使用することないこ溶剤を実質に蒸発して固体
を得る。溶解しそして再沈澱するこの操作を、残留物が
極性溶剤を含有しなくなるまで反復する。最終残留物を
ケトンに溶解し、この点において若干のケトン溶剤を除
去するかまたは充分な量の非極・性溶剤例えばへキサン
、ベンゼンまたはジェチルェーテルを初期濁りまで加え
る。に混合物を、実質的にすべてのジピロカルピニウム
パモェートのケトン溶媒和物が沈澱するまで、充分な時
間冷却する。このようにする代りにピロカルピンおよび
パモィン酸をケトン単独〔化合物（１）〕にまたは混合
溶剤系（ケトン（１）および水のような）に溶解せしめ
て塩を形成することができる。この方法においてはケト
ン溶媒和物が直接形成される。この溶媒和物は、ケトン
１対ジピロカルピニウムパモェート１のモル比を有して
いる。この溶媒和物は新規な化合物であってそして本発
明の他の見地である。次に、沈澱を集めそして前述した
ように乾燥することによってケトンを除去する。得られ
た光学的に純粋な化学量論的なジピロカルピニウムパモ
ェートはミ１１ｒｏの融点および７．４〜２５．９０の
２つのシータに相当するピークを有する特有の×−線回
析パターンを有する結晶性形態で得られる。特別な主な
ピークは７．４ ９．０、１１．９および１９．７０に
ある。塩は三５％の無定形物質を含有する。好適には、
それは、実質的に無定形物質を含有しない（１％より少
ない）ものでなければならない。更に、脱溶媒は実質的
に完全（溶剤として０．１％より少ない）でなければな
らない。結晶性ジピロカルピニゥムパモェートは、更に
、三１１ｒ０の融点を有することによって特徴づけられ
る。この融点は、約５％の無定形ジピロカルピニウムパ
モェート含量を示す。次の結晶性および無定形ジピロカ
ルピニウムパモェート混合物をつくりそしてそれらの融
点を予め目盛りをつけた油浴中の毛細管中で測定する（
トーマス・ホェバー毛細管融点装置）。
）のような極性溶媒またはケトン（１）及び水の混合物
中でピロカルピンおよびパモイン酸を鷹拝することによ
ってピロカルピンおよびパモィン酸の溶液を製造する。
この反応は、ピロカルピン対パモィン酸の化学量論的（
２：１）比の量を縄拝することによって実施することが
できるけれども、モノピロカルピニウムパモェートより
もむしろ実質的なジピロカルピニウムパモェートを得る
ために少なくとも１０％過剰好適には４０〜１００％過
剰のピロカルピンを使用することが好適である。このよ
うにして得られたジピロカルピニウムパモェート塩は、
初期濁りの点まで非極・性溶剤を加えるかまたは初期濁
りの点まで極性溶剤を除去し、それから冷却してジピロ
カルピニウムパモェート溶媒和物の沈澱を容易にするこ
とによって、溶媒和物（使用した溶剤によってきまって
くる）の形態で単離される。塩の沈澱を謙起せしめるた
めに、クロロフオルム、アセトン、ジェチルエーテルま
たはへキサンのような何れの非反応性の非極・性溶剤も
使用し得る。次に沈澱した溶媒化ジピロカルピニウムパ
モェートを炉週によって分離する。次に、溶媒化塩をケ
トン〔前述した（１）〕に再溶解し、次に真空を使用し
、または使用することないこ溶剤を実質に蒸発して固体
を得る。溶解しそして再沈澱するこの操作を、残留物が
極性溶剤を含有しなくなるまで反復する。最終残留物を
ケトンに溶解し、この点において若干のケトン溶剤を除
去するかまたは充分な量の非極・性溶剤例えばへキサン
、ベンゼンまたはジェチルェーテルを初期濁りまで加え
る。に混合物を、実質的にすべてのジピロカルピニウム
パモェートのケトン溶媒和物が沈澱するまで、充分な時
間冷却する。このようにする代りにピロカルピンおよび
パモィン酸をケトン単独〔化合物（１）〕にまたは混合
溶剤系（ケトン（１）および水のような）に溶解せしめ
て塩を形成することができる。この方法においてはケト
ン溶媒和物が直接形成される。この溶媒和物は、ケトン
１対ジピロカルピニウムパモェート１のモル比を有して
いる。この溶媒和物は新規な化合物であってそして本発
明の他の見地である。次に、沈澱を集めそして前述した
ように乾燥することによってケトンを除去する。得られ
た光学的に純粋な化学量論的なジピロカルピニウムパモ
ェートはミ１１ｒｏの融点および７．４〜２５．９０の
２つのシータに相当するピークを有する特有の×−線回
析パターンを有する結晶性形態で得られる。特別な主な
ピークは７．４ ９．０、１１．９および１９．７０に
ある。塩は三５％の無定形物質を含有する。好適には、
それは、実質的に無定形物質を含有しない（１％より少
ない）ものでなければならない。更に、脱溶媒は実質的
に完全（溶剤として０．１％より少ない）でなければな
らない。結晶性ジピロカルピニゥムパモェートは、更に
、三１１ｒ０の融点を有することによって特徴づけられ
る。この融点は、約５％の無定形ジピロカルピニウムパ
モェート含量を示す。次の結晶性および無定形ジピロカ
ルピニウムパモェート混合物をつくりそしてそれらの融
点を予め目盛りをつけた油浴中の毛細管中で測定する（
トーマス・ホェバー毛細管融点装置）。
※融点は試料が収縮しはじめる温度
として定義した。
本発明の化合物の活性成分であるピロカルピンは上昇し
た眼内圧力を低下するために及び人間を含む動物の緑内
障性眼の瞳孔縮小を起すのによく知られた治療剤である
。
た眼内圧力を低下するために及び人間を含む動物の緑内
障性眼の瞳孔縮小を起すのによく知られた治療剤である
。
しかしながら、うさぎのような実験動物においてはピロ
カルピンは単に瞳孔縮小のみを示す。緑内障症にかかっ
た人間患者０においてピロカルピンによって示される眼
内血圧降下活性の期間は、普通、うさぎにおける瞳孔縮
小の期間の２倍であるので、うさぎにおける瞳孔縮小活
性の評価は、望ましい抗緑内障症活性に対する生物学的
試験として役立つ。延長された期間夕の瞳孔縮小は、本
発明の化合物で処理したうさぎにおいて観察される。次
の試験方法を使用した。体重３〜３．５ｋ９の生後４〜
５カ月の６匹の雄および雌のニュージランド白変種うさ
ぎの不規則系を使用した。動物を弱強度の一定の光を有
する室０の中の監禁箱に保持する。試験時間前に一度あ
どけない動物を実験条件（実験室、監禁箱……）になら
す。２回の試験の間少なくとも１４日休むようにして同
じうさぎを再使用する。
カルピンは単に瞳孔縮小のみを示す。緑内障症にかかっ
た人間患者０においてピロカルピンによって示される眼
内血圧降下活性の期間は、普通、うさぎにおける瞳孔縮
小の期間の２倍であるので、うさぎにおける瞳孔縮小活
性の評価は、望ましい抗緑内障症活性に対する生物学的
試験として役立つ。延長された期間夕の瞳孔縮小は、本
発明の化合物で処理したうさぎにおいて観察される。次
の試験方法を使用した。体重３〜３．５ｋ９の生後４〜
５カ月の６匹の雄および雌のニュージランド白変種うさ
ぎの不規則系を使用した。動物を弱強度の一定の光を有
する室０の中の監禁箱に保持する。試験時間前に一度あ
どけない動物を実験条件（実験室、監禁箱……）になら
す。２回の試験の間少なくとも１４日休むようにして同
じうさぎを再使用する。
これらは５回の後に最終的に除去する。動物は１時間環
境になら夕しそして初期の測定後に研究すべき化合物の
眼の粘膜嬢に投与（溶液、ロッド、ディスク、軟膏・・
・・・・）するそして他の処理しない眼は比較対照とす
る。瞳孔測定は、処理後、５、３０、９０、２１０およ
び３６０分に行う。それぞれの系（６匹のうさぎ）０の
Ｐム０．０５に対する信頼限界および平均瞳孔直径を与
える。瞳孔直径は、ＬＵＮＥＡＵ及びＣＯＦＦＩＧＮＯ
Ｎ瞳孔計を使用して測定した。
境になら夕しそして初期の測定後に研究すべき化合物の
眼の粘膜嬢に投与（溶液、ロッド、ディスク、軟膏・・
・・・・）するそして他の処理しない眼は比較対照とす
る。瞳孔測定は、処理後、５、３０、９０、２１０およ
び３６０分に行う。それぞれの系（６匹のうさぎ）０の
Ｐム０．０５に対する信頼限界および平均瞳孔直径を与
える。瞳孔直径は、ＬＵＮＥＡＵ及びＣＯＦＦＩＧＮＯ
Ｎ瞳孔計を使用して測定した。
操作の原理は、虹彩のプレートに可変直径の赤色光線ビ
ームの虚像を重ねることからなる。調節できるタダィァ
フラム（ｄｉａｐｈｒａｇｍ）を使用して、赤色光線の
バンドル（ｂ肌ｄｉｅ）の直径を瞳孔のそれと一致する
ように調節する。ダイアフラムの直径を側で直接記録す
る。これらの試験の結果は次の表に示す通りである。種
々なジピロカルピニウムパモェ−ト製剤に対する代表的
なデ−夕−（初期に結晶性）１挿入処方 備考言 上記表中クルセルは米国，ュニオンカ−バイド
社の米国商標であり，，ヒドロキシプロピルセルロース
である。
ームの虚像を重ねることからなる。調節できるタダィァ
フラム（ｄｉａｐｈｒａｇｍ）を使用して、赤色光線の
バンドル（ｂ肌ｄｉｅ）の直径を瞳孔のそれと一致する
ように調節する。ダイアフラムの直径を側で直接記録す
る。これらの試験の結果は次の表に示す通りである。種
々なジピロカルピニウムパモェ−ト製剤に対する代表的
なデ−夕−（初期に結晶性）１挿入処方 備考言 上記表中クルセルは米国，ュニオンカ−バイド
社の米国商標であり，，ヒドロキシプロピルセルロース
である。
ＨＦ，ＧＦは夫々分子量１００万および３０万のものを
夫々示す。□軟膏処方 ｍ溶液処方 １説明 瞳孔縮小の延長された期間は、活性成分約１〜１０％を
含有する前述したようにして製造した医薬の投与後にお
いて、これらの動物において観察される。
夫々示す。□軟膏処方 ｍ溶液処方 １説明 瞳孔縮小の延長された期間は、活性成分約１〜１０％を
含有する前述したようにして製造した医薬の投与後にお
いて、これらの動物において観察される。
本発明の方法によって製造された生成物は眼用溶液、眼
用軟膏、固体の形態または固体挿入物と混合した形態で
眼に局所的に投与される。
用軟膏、固体の形態または固体挿入物と混合した形態で
眼に局所的に投与される。
処方は重量／容量％として示す。そして一般に上昇した
眼内圧力を低下するのに必要な使用量は１〜７％の範囲
である。使用量が眼内圧力を低下するのに有効でありそ
して非刺激性であれば、例えば約１０％までのようなよ
り高度な量またはより低い量を使用することができる。
本発明の生成物は、殺菌眼用べヒクル中に混合される。
眼内圧力を低下するのに必要な使用量は１〜７％の範囲
である。使用量が眼内圧力を低下するのに有効でありそ
して非刺激性であれば、例えば約１０％までのようなよ
り高度な量またはより低い量を使用することができる。
本発明の生成物は、殺菌眼用べヒクル中に混合される。
このようなべヒクルは、当該技術においてよく知られて
おりそしてレミングトンス・ファーマソィチカル・サイ
ェンセス、マルチン及びクツク、マック・パブリッシン
グ・カンパニー、イーストン１３版（１９６３王）のよ
うな標準参考文献に充分に説明されている。以下の例は
説明のために与えるものである。
おりそしてレミングトンス・ファーマソィチカル・サイ
ェンセス、マルチン及びクツク、マック・パブリッシン
グ・カンパニー、イーストン１３版（１９６３王）のよ
うな標準参考文献に充分に説明されている。以下の例は
説明のために与えるものである。
例１結晶性ジピロカルピニゥムパモェートの製造工程Ａ
−結晶性ジピロカルピニウムパモェートアセトン溶媒和
物の製造パモィン酸（３８８の９、１．０ミリモル）を
２０ｏ の乾燥ＤＭＦ（０．４Ｍ）中のピロカルピン（
４１６ｍｇ、２．０ミリモル）の新らしく製造した溶液
に加える。
−結晶性ジピロカルピニウムパモェートアセトン溶媒和
物の製造パモィン酸（３８８の９、１．０ミリモル）を
２０ｏ の乾燥ＤＭＦ（０．４Ｍ）中のピロカルピン（
４１６ｍｇ、２．０ミリモル）の新らしく製造した溶液
に加える。
得られた懸濁液を２０ｏ で２５分鷹拝して透明な溶液
を得る。これを初期濁りの点までアセトン（４の‘）で
除々にうすめそして５〜１００ で７細時間放置する。
沈降した固体を炉週によって集めそしてアセトン（６２
．０５でｐｍｒシングレツト）およびＤＭ円（６２．６
ｉ２．８および７．９３でｐｍｒシングレツト）で溶媒
和化されていることがわかった。
を得る。これを初期濁りの点までアセトン（４の‘）で
除々にうすめそして５〜１００ で７細時間放置する。
沈降した固体を炉週によって集めそしてアセトン（６２
．０５でｐｍｒシングレツト）およびＤＭ円（６２．６
ｉ２．８および７．９３でｐｍｒシングレツト）で溶媒
和化されていることがわかった。
固体を２０ｏで５分アセトン（２５叫）中に懸濁して微
細な懸濁液を得、これを７０ｏで真空蒸発して残留固体
を得る。この方法（アセトン懸濁−真空溶剤除去）を３
回反復して結晶性残留物を得、これを集めそして２００
で１時間乾燥して淡黄色結晶（７２３の９、８５％）と
して標記化合物を得る。融点８４ｑｏ（分解）。〔Ｑ〕
奪４十５１．６（Ｃ＝１．４、Ｃ弘ＯＨ）。ｐｍｒ（ム
ーＤＭＳＯ）６２．０５（母日、Ｓ）。ピークは工程Ｂ
における標記化合物に対して記録した。結晶性は×一線
粉末回折分析によって確証した。前記工程ＡにおけるＤ
ＭＦの代りにジメチルスルフオキシドを使用すると同様
な結果が得られる。
細な懸濁液を得、これを７０ｏで真空蒸発して残留固体
を得る。この方法（アセトン懸濁−真空溶剤除去）を３
回反復して結晶性残留物を得、これを集めそして２００
で１時間乾燥して淡黄色結晶（７２３の９、８５％）と
して標記化合物を得る。融点８４ｑｏ（分解）。〔Ｑ〕
奪４十５１．６（Ｃ＝１．４、Ｃ弘ＯＨ）。ｐｍｒ（ム
ーＤＭＳＯ）６２．０５（母日、Ｓ）。ピークは工程Ｂ
における標記化合物に対して記録した。結晶性は×一線
粉末回折分析によって確証した。前記工程ＡにおけるＤ
ＭＦの代りにジメチルスルフオキシドを使用すると同様
な結果が得られる。
工程Ｂ−結晶性ジピロカルピニウムパモェートの製造結
晶性ジピロカルピニウムパモェート・アセトン溶媒和物
（７２３の９、０．８５ミリモル）を、５５〜６００お
よび０．１５〜０．００５肌Ｈｇの部分的真空下に維持
された乾燥ピストル中に２幼時間入れて、淡黄色の結晶
（６８４雌、１００％）として標記化合物を得る。
晶性ジピロカルピニウムパモェート・アセトン溶媒和物
（７２３の９、０．８５ミリモル）を、５５〜６００お
よび０．１５〜０．００５肌Ｈｇの部分的真空下に維持
された乾燥ピストル中に２幼時間入れて、淡黄色の結晶
（６８４雌、１００％）として標記化合物を得る。
融点１１４〜１１６００（分解）。〔Ｑ〕色４十５５．
６ｏ（Ｃ＝１．０、ＣはＯＨ）。ｐｍｒ（ムーＤＭＳＯ
）６１．１３（餌、ｔ）、１．７３（岬、ブロードクィ
ンテッド）、２．４〜３．３（母Ｈ＋ＤＭＳ０、ｍ）、
３．８（細、Ｓ）、３．９５〜４．５５（４日、ｍ）、
４．９（２日、Ｓ）、７．１〜７．５（細、ｍ）、７．
９（が、ｄ）、８．３（犯、ｄ）、８．４（が、Ｓ）、
８．８（斑、Ｓ）及びｉｌ．５（凪、ブロードＳ）。結
晶性はＸ一線粉末回析分析によって確証した。ＧＣ分析
は、９５％光学的純度（ピロカルピン含量）より大なる
純度を示す。例２ 結晶性ジピロカルピニウムバモェートの製造工程Ａ−結
晶性ジピロカルピニウムパモヱート・２ーブタノン溶媒
和物の製造次の試薬を使用して例１の工程Ａに説明した
と実質的に同じ方法によってこの化合物を製造する。
６ｏ（Ｃ＝１．０、ＣはＯＨ）。ｐｍｒ（ムーＤＭＳＯ
）６１．１３（餌、ｔ）、１．７３（岬、ブロードクィ
ンテッド）、２．４〜３．３（母Ｈ＋ＤＭＳ０、ｍ）、
３．８（細、Ｓ）、３．９５〜４．５５（４日、ｍ）、
４．９（２日、Ｓ）、７．１〜７．５（細、ｍ）、７．
９（が、ｄ）、８．３（犯、ｄ）、８．４（が、Ｓ）、
８．８（斑、Ｓ）及びｉｌ．５（凪、ブロードＳ）。結
晶性はＸ一線粉末回析分析によって確証した。ＧＣ分析
は、９５％光学的純度（ピロカルピン含量）より大なる
純度を示す。例２ 結晶性ジピロカルピニウムバモェートの製造工程Ａ−結
晶性ジピロカルピニウムパモヱート・２ーブタノン溶媒
和物の製造次の試薬を使用して例１の工程Ａに説明した
と実質的に同じ方法によってこの化合物を製造する。
パモイン酸 ３８８物，１．０ミリモルピロカルピン
４１６の夕， ２．０ミリモルＤ Ｍ Ｆ
Ｏ．４秋２ −ブタノン １０４０の必 標記化合物は淡黄色の結晶（７０２の９、８０％）とし
て得られる。
４１６の夕， ２．０ミリモルＤ Ｍ Ｆ
Ｏ．４秋２ −ブタノン １０４０の必 標記化合物は淡黄色の結晶（７０２の９、８０％）とし
て得られる。
融点１１４『０（徐々に分解）。〔Ｑ〕容＋５８．９０
（Ｃ：０．４、ＣＨ３０Ｈ）。ｐｍｒ（ヰーＤＭＳＯ）
６０．９（知日、ｔ）、２．０５（３日、Ｓ）、２．３
（２日、クオーテット）。ピークは例１の工程Ｂにおけ
る標記化合物に対して記録した。結晶性は×一線粉末回
析分析によって確証した。工程Ｂ−結晶性ジピロカルピ
ニウムパモヱート製造この化合物は、次の試薬を使用し
て例１の工程Ｂに説明したと実質的に同じ方法によって
製造される。
（Ｃ：０．４、ＣＨ３０Ｈ）。ｐｍｒ（ヰーＤＭＳＯ）
６０．９（知日、ｔ）、２．０５（３日、Ｓ）、２．３
（２日、クオーテット）。ピークは例１の工程Ｂにおけ
る標記化合物に対して記録した。結晶性は×一線粉末回
析分析によって確証した。工程Ｂ−結晶性ジピロカルピ
ニウムパモヱート製造この化合物は、次の試薬を使用し
て例１の工程Ｂに説明したと実質的に同じ方法によって
製造される。
結晶性ジピロカルピニウムパモェート・２ーフタノン溶
媒和物（７０２ｍ９、０．８ミリモル）。
媒和物（７０２ｍ９、０．８ミリモル）。
この化合物は淡黄色（６４４の９、１００％）として得
られ、そして融点、〔Ｑ〕蜜ｐｍｒ、×−線粉末回析分
析および光学的純度によって例１の工程Ｂで製造された
真正試料と同一である。例３ 結晶性ジピロカルピニウムパモェートの製造工程Ａ−結
晶性ジピロカルピニウムパモェート・アセトン溶媒和物
の製造パモィン酸（３８８の９、１．０ミリモル）を２
００の乾燥ＤＭＦ（０．４叫）中のピロカルピン（４１
６の９、２．０ミリモル）の新しく製造した溶液に加え
る。
られ、そして融点、〔Ｑ〕蜜ｐｍｒ、×−線粉末回析分
析および光学的純度によって例１の工程Ｂで製造された
真正試料と同一である。例３ 結晶性ジピロカルピニウムパモェートの製造工程Ａ−結
晶性ジピロカルピニウムパモェート・アセトン溶媒和物
の製造パモィン酸（３８８の９、１．０ミリモル）を２
００の乾燥ＤＭＦ（０．４叫）中のピロカルピン（４１
６の９、２．０ミリモル）の新しく製造した溶液に加え
る。
得られた懸濁液を２００ で２粉ご蝿拝して透明な溶液
を得、これを回転蒸発器を使用して７００で真空蒸発す
る。残留固体を２０ｏで５分アセトン（２５の‘）に懸
濁して微細懸濁液を与え、これを７００で真空蒸発して
残留固体を得る。この方法（アセトン懸濁−真空溶剤除
去）を３回反復して終局的に融点、〔Ｑ〕後ｐｍｒおよ
びＸ−線粉末回析分析によって例１の工程Ａで製造した
真正試料と同一であることが判る淡黄色結晶（７０６の
９、８３％）として標記化合物を得る。工程Ｂ−結晶性
ジピロカルピニウムパモェートの製造結晶性ジピロカル
ピニウムパモェートアセトン溶媒和物（７２３の９、０
．８５ミリモル）を５５〜６０ｏおよび０．１５〜０．
００５脚Ｈｇの部分的真空下に維持された乾燥ピストル
中に２幼時間入れて、淡黄色結晶（６８４の９、１００
％）として標記化合物を得る。
を得、これを回転蒸発器を使用して７００で真空蒸発す
る。残留固体を２０ｏで５分アセトン（２５の‘）に懸
濁して微細懸濁液を与え、これを７００で真空蒸発して
残留固体を得る。この方法（アセトン懸濁−真空溶剤除
去）を３回反復して終局的に融点、〔Ｑ〕後ｐｍｒおよ
びＸ−線粉末回析分析によって例１の工程Ａで製造した
真正試料と同一であることが判る淡黄色結晶（７０６の
９、８３％）として標記化合物を得る。工程Ｂ−結晶性
ジピロカルピニウムパモェートの製造結晶性ジピロカル
ピニウムパモェートアセトン溶媒和物（７２３の９、０
．８５ミリモル）を５５〜６０ｏおよび０．１５〜０．
００５脚Ｈｇの部分的真空下に維持された乾燥ピストル
中に２幼時間入れて、淡黄色結晶（６８４の９、１００
％）として標記化合物を得る。
融点１１４〜１１６ｏｏ（分解）。〔Ｑ〕色４十５５．
６ｏ（Ｃ＝１．０、ＣＨＯＨ）。ｐｍｒ（ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ）６１．１３（細、ｔ）、１．７３（姐、ブロードク
ィンテット）、２．４〜３，３（紺十ＤＭＳ０、ｍ）、
３．８〜（細、Ｓ）、３．９５〜４．５５（４日、，ｍ
）、４．９（が、Ｓ）、７．１‐７．５（細、ｍ）、７
．９（２日、ｄ）、８．３（犯、ｄ）、８．４（が、Ｓ
）、８．８（２日、Ｓ）および１．１５（４日、ブロー
ドＳ）。結晶性は×−線粉末回析分析によって確証した
。ＧＯ分析は、９５％光学的純度（ピロカルピン含量）
より大なる純度を示す。例４ 結晶性ジピロカルピニウムパモェート ピロカルピン３８８夕（１．８６モル）をアセトン９５
９９地に溶解し次に５５０で加溢する。
６ｏ（Ｃ＝１．０、ＣＨＯＨ）。ｐｍｒ（ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ）６１．１３（細、ｔ）、１．７３（姐、ブロードク
ィンテット）、２．４〜３，３（紺十ＤＭＳ０、ｍ）、
３．８〜（細、Ｓ）、３．９５〜４．５５（４日、，ｍ
）、４．９（が、Ｓ）、７．１‐７．５（細、ｍ）、７
．９（２日、ｄ）、８．３（犯、ｄ）、８．４（が、Ｓ
）、８．８（２日、Ｓ）および１．１５（４日、ブロー
ドＳ）。結晶性は×−線粉末回析分析によって確証した
。ＧＯ分析は、９５％光学的純度（ピロカルピン含量）
より大なる純度を示す。例４ 結晶性ジピロカルピニウムパモェート ピロカルピン３８８夕（１．８６モル）をアセトン９５
９９地に溶解し次に５５０で加溢する。
パモィン酸２７４夕（０．６９３モル）を加え次に混合
物を５０〜５５ｏに３０分保持する。僅かに濁った溶液
をアセトン洗糠スーパーセルを通して熱時炉過し次で熱
ァセトン１７７３叫で洗修する。次に炉液に種子として
２：１の塩−アセトン溶媒和物の結晶を加えそして凝拝
しながら氷裕中で３び分冷却する。
物を５０〜５５ｏに３０分保持する。僅かに濁った溶液
をアセトン洗糠スーパーセルを通して熱時炉過し次で熱
ァセトン１７７３叫で洗修する。次に炉液に種子として
２：１の塩−アセトン溶媒和物の結晶を加えそして凝拝
しながら氷裕中で３び分冷却する。
へキサン２２０６の‘を加え次に混合物を炉過し次にエ
ーテル１７．９１の‘で３回洗練する。
ーテル１７．９１の‘で３回洗練する。
炉過ケーキを５５〜６００で真空乾燥して標記化合物を
得る。
得る。
重量＝５０６．１９夕（純粋なパモィン酸を基にして９
０．７％）。例５ 挿入使用形態 ピロカルピン塩基２の‘に相当するジピロカルピニウム
／ｆモエート充分な量１２の９のヒドロキシプロピルセ
ルローズ圧搾成型−粉末混合物を３０００Ｆで１〜４分
１２０００封度（ゲージ）の圧搾力にうけしめることに
よってカルバー・プレス上で製造した圧搾成型フィルム
から眼用挿入物を製造する。
０．７％）。例５ 挿入使用形態 ピロカルピン塩基２の‘に相当するジピロカルピニウム
／ｆモエート充分な量１２の９のヒドロキシプロピルセ
ルローズ圧搾成型−粉末混合物を３０００Ｆで１〜４分
１２０００封度（ゲージ）の圧搾力にうけしめることに
よってカルバー・プレス上で製造した圧搾成型フィルム
から眼用挿入物を製造する。
フィルムを冷却水循環を使用して加圧下で冷却する。次
に玉子形パンチでフィルムから眼用挿入物を個々に切断
する。それぞれ挿入物をガラス瓶に入れ次にこれを２〜
４日湿気箱（３０ｄｏで８８％Ｒ・日・）に入れる。湿
気箱から取出した後に、瓶に栓をする。次に水和化挿入
物を含有する瓶を２５００Ｆで１／雛時間オートクレー
プ処理する。例６ ジピロカルピニウムパモェートの懸濁使用形態ジピロカ
ルピニウム／ぐモエート ４の９セロサイズ
ＱＰＩＯＯＭ比 １．５の９ペ
ンズアルコニウムクロライド ０．２の９
ツウイーン８０ １．０
の９ペンジルアルコール １
．０の９フエニルエタノール
１．０の９塩化ナトリウム 等張性を与えるに充分
な量注入用水 充分な量 １．０
の【備考：上記セロサィズは米国、ユニオン カーバィ
ド社の商品名であり、ヒドロキシェチルセルロースであ
る。
に玉子形パンチでフィルムから眼用挿入物を個々に切断
する。それぞれ挿入物をガラス瓶に入れ次にこれを２〜
４日湿気箱（３０ｄｏで８８％Ｒ・日・）に入れる。湿
気箱から取出した後に、瓶に栓をする。次に水和化挿入
物を含有する瓶を２５００Ｆで１／雛時間オートクレー
プ処理する。例６ ジピロカルピニウムパモェートの懸濁使用形態ジピロカ
ルピニウム／ぐモエート ４の９セロサイズ
ＱＰＩＯＯＭ比 １．５の９ペ
ンズアルコニウムクロライド ０．２の９
ツウイーン８０ １．０
の９ペンジルアルコール １
．０の９フエニルエタノール
１．０の９塩化ナトリウム 等張性を与えるに充分
な量注入用水 充分な量 １．０
の【備考：上記セロサィズは米国、ユニオン カーバィ
ド社の商品名であり、ヒドロキシェチルセルロースであ
る。
ＱＰは急速処理（ＱｕｉｃｋＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）を
意味し、１００Ｍは粘度のグレードを、Ｌは粘度範囲を
夫々示す。
意味し、１００Ｍは粘度のグレードを、Ｌは粘度範囲を
夫々示す。
処方法
セロサィズＱＰＩＯＯＭＬを一部の注入用水に溶解する
。
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 約１：１のケトン対ジピロカルピニウムパモエート
のモル比を有するケトン部分が▲数式、化学式、表等が
あります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は同じでも、異っていても
よく夫々は１〜３個の炭素原子のアルキル基である）で
あるジピロカルピニウムパモエートケトン溶媒和物。 ２ ケトンがアセトンである特許請求の範囲第１項の溶
媒和物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US618538 | 1975-10-01 | ||
| US05/618,538 US4076942A (en) | 1975-10-01 | 1975-10-01 | Crystalline dipilocarpinium pamoate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5649379A JPS5649379A (en) | 1981-05-02 |
| JPS607995B2 true JPS607995B2 (ja) | 1985-02-28 |
Family
ID=24478126
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51117346A Granted JPS5244220A (en) | 1975-10-01 | 1976-10-01 | Novel crystalline dipilocarpinium pamoate |
| JP55126198A Expired JPS607995B2 (ja) | 1975-10-01 | 1980-09-12 | 新規な結晶性ジピロカルピニウムパモエ−ト |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51117346A Granted JPS5244220A (en) | 1975-10-01 | 1976-10-01 | Novel crystalline dipilocarpinium pamoate |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4076942A (ja) |
| JP (2) | JPS5244220A (ja) |
| CH (1) | CH620689A5 (ja) |
| DE (1) | DE2644250C3 (ja) |
| DK (1) | DK415576A (ja) |
| FR (1) | FR2326190A1 (ja) |
| GB (1) | GB1531030A (ja) |
| NL (1) | NL7610207A (ja) |
| SE (1) | SE426491B (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6239977U (ja) * | 1985-08-28 | 1987-03-10 | ||
| US5684155A (en) * | 1993-07-06 | 1997-11-04 | Polis A.G. | Process for the extraction and purification of alkaloids |
| KR100334167B1 (ko) * | 1997-05-08 | 2002-11-22 | 삼성종합화학주식회사 | 알파-올레핀중합방법 |
| US6617321B2 (en) | 1997-09-30 | 2003-09-09 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
| US6987111B2 (en) * | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
| PL1838716T3 (pl) * | 2005-01-05 | 2011-09-30 | Lilly Co Eli | Dihydrat embonianu olanzapiny |
| MX389626B (es) | 2017-11-17 | 2025-03-20 | Cellix Bio Private Ltd | Compuestos de pilocarpina con ácido lipoico para el tratamiento de trastornos oculares. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK137946B (da) * | 1973-12-17 | 1978-06-12 | Merck & Co Inc | Bæremedium i fast form til anvendelse i ophthalmiske præparater. |
-
1975
- 1975-10-01 US US05/618,538 patent/US4076942A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-09-14 NL NL7610207A patent/NL7610207A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-09-15 DK DK415576A patent/DK415576A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-09-15 SE SE7610217A patent/SE426491B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-23 GB GB39550/76A patent/GB1531030A/en not_active Expired
- 1976-09-29 FR FR7629261A patent/FR2326190A1/fr active Granted
- 1976-09-30 DE DE2644250A patent/DE2644250C3/de not_active Expired
- 1976-09-30 CH CH1239176A patent/CH620689A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-01 JP JP51117346A patent/JPS5244220A/ja active Granted
-
1980
- 1980-09-12 JP JP55126198A patent/JPS607995B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2326190B1 (ja) | 1980-11-07 |
| DE2644250A1 (de) | 1977-04-14 |
| SE426491B (sv) | 1983-01-24 |
| DK415576A (da) | 1977-04-02 |
| US4076942A (en) | 1978-02-28 |
| CH620689A5 (ja) | 1980-12-15 |
| JPS5244220A (en) | 1977-04-07 |
| DE2644250B2 (de) | 1980-01-10 |
| SE7610217L (sv) | 1977-04-02 |
| JPS5649379A (en) | 1981-05-02 |
| FR2326190A1 (fr) | 1977-04-29 |
| DE2644250C3 (de) | 1980-09-11 |
| GB1531030A (en) | 1978-11-01 |
| NL7610207A (nl) | 1977-04-05 |
| JPS5748072B2 (ja) | 1982-10-14 |
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