NO883146L - Antiinflamatorisk aktive arylderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører visse forbindelser som er hydroksamsyrearylderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske preparater inneholdende disse preparatene, samt deres bruk i medisin og i andre anvendelser .

En klasse midler som er definert i EP-patent 55418, er beskrevet deri som dobbelt-inhibitorer av 1ipoksygenase- og cyklooksygenaseenzymene i arakidonsyre-pattedyrmetabolismen, og ble funnet å vise antiinflammatoriske og beslektede akti-viteter. Andre forbindelser som har blitt beskrevet som 1ipoksygenase- og/eller cyklooksygenase-inhibitorer, innbefatter visse naftyloksyderivater, f.eks. som beskrevet i US patent 3.740.437, eller i Proe. Ann. Symp. Inst. Basic Med. Sei., Royal College of Surgeons of England, October 1982, sidene 263-274. Forbindelser beskrevet i sistnevnte refe-ranse innbefatter forbindelsen som er kjent som nafazatrom.

EP-patentsøknad 86301895 beskriver en klasse forbindelser som er inhibitorer av 1ipoksygenase- og/eller cyklooksygenaseenzymene. Man har nå funnet at i den klasse forbindelser som er beskrevet i nevnte EP-søknad, så er det en underklasse av forbindelser hvis eksepsjonelle aktivitet m.h.t. inhiberingen av 1ipoksygenase og/eller cyklooksygenase gjør dem særlig nyttige for visse medisinske og ikke-medisinske anvendelser.

Ifølge nevnte EP-søknad er det tilveiebragt en forbindelse med formelen:

hvor

k, p og q uavhengig er 0 eller 1, forutsatt at når k er 1, så er p også 1;

Ar representerer enten:

(i) naftyl, tetrahydronaftyl eller pyrldyl, som alle eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra C^_4alkyl (som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer), C^_4alkoksy, halogen, ni tro, amino, karboksy, Ci-4alkoksykarbonyl, og hydroksy, eller (li) fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra fenyl (eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra de som er spesifisert som eventuelle substituenter i (i) ovenfor) og de eventuelle substituenter som er spesifisert i (i) ovenfor;

Ar' er fenylen, tienylen eller pyridylen, idet alle disse gruppene eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra dem som er spesifisert som eventuelle substituenter i definisjonen (i) av Ar;

X er oksygen, svovel eller karbonyl forutsatt at minst ett atom skiller nevnte karbonylgruppe fra enhver karbonylgruppe i Q som definert nedenfor;

Y er C±_ iq alkylen eller Cg-io alkenylen; og

Q er en del valgt fra gruppene med formelen:

hvor en av m og n er 0, og den andre er 1,

og når n er 1, og m er 0, så er R<*>og r<2>uavhengig valgt fra hydrogen og C^_4alkyl, med den mulighet at R<2>også kan være C5_7cykloalkyl, ;eller når n er 0, ogm er 1, så er R<1>uavhengig valgt fra hydrogen, C^_4alkyl, grupper som definert for Ar ovenfor og grupper med formel — COR3 hvor R3er valgt fra C^_4alkyl (eventuelt substituert med en karboksy- eller C^_4alkoksy-karbonylgruppe) og grupper med formel —N(R<4>)R<5>hvor R<4>er hydrogen eller C^_4alkyl, og R5representerer hydrogen, C^_4alkyl eller fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra dem som er spesifisert som eventuelle substituenter i definisjonen (i) av Ar, og R<2>er valgt fra hydrogen, C^_4alkyl, amino, C^_4alkylamino, di-<C>i_4alkylamino,<C>^_^ cykloalkylamino, 05.7c<y>kloalkyl (C^_4alkyl) amino, anilino, N-C^_4alkylanilino og grupper som definert for Ar ovenfor; eller Q er en cyklisk del valgt fra 1-hydroksy-l,3-dihydroimidazol-2-on og grupper med formelen: ; ; hvor Z er en Cg_5alkylenkjede i hvilken ett av karbonatomene kan være erstattet med et heteroatom; ;og salter derav; ;under visse forutsetninger som angitt i nevnte søknad. ;EP-søknaden refererer til en viss tidligere teknikk som er beslektet med det som påberopes, nemlig: ;a) patenter:;EP 0.161.939 A ;GB 1.226.334 GB 1.427.114 ;GB 1.278.739 GB 1.437.783 ;GB 1.315.830 GB 1.444.492 ;GB 1.382.996 GB 2.047.234 A ;GB 1.396.726 ;US 3.600.437 US 3.972.934 ;US 3.821.289 US 3.978.116 ;US 3.890.377 ;JP 57035543 JP 57062239 ;b) litteraturreferanser:;Tetrahedron, 1970, 26 (23), 5653-64 ;Eur. J. Med. Chem. Chimia. Therapeutica, 1975, 10 (2), 125-128 ;Eur. J. Med. Chem. Chlmica. Therapeutica, 1970, 13, 211-13 ;J. Chem. Eng. Data. 1985, 30, 237-9;Chem. Biol. Hydroxamic Acids [Proe. Int. Symp.], 1981, 51-62 ;Arzneim. Forsen., 1978, 28 (11), 2087-92. ;Man har nå funnet at i den klassen av forbindelser som er beskrevet i EP-patentsøknad 86301895, så er det en underklasse av forbindelser og salter som har fordelaktige farmakologiske egenskaper m.h.t. Inhiberingen av 1ipoksygenase og/eller cyklooksygenase, spesielt m.h.t. deres overraskende lange virkningsvarighet. ;Ifølge foreliggende oppfinnelse er det derfor tilveiebragt en forbindelse med formelen: ; hvor ;q er 1, k er 0, og p er 1; ;Ar er fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra C1_4alkyl (som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) og halogen; ;L er -0-; ;Ar' er 1,3- eller 1,4-fenylen; ;Y er (E)-CH-CH- ; ;V er hydrogen eller C^_4alkyl; ;W er Ci_4alkyl ; ;Q er en del med formelen; ; hvor m er i, R<1>er hydrogen, og R<2>er hydrogen eller C^_4alkyl; ;og salter derav.;Forbindelser med formel (II) hvor V = W, kan eksistere som en av to enantiomere former ( (R) eller (S) ) eller som en blanding av to former i hvilke som helst mengdeforhold. Når de absolutte chiralitetene til de enantiomere formene er ukjente, så kan hver identifiseres uttrykt ved deres optiske rotasjon som enten den venstredreiende eller den høyre-dreiende form. Foreliggende oppfinnelse innbefatter enhver forbindelse med formel (II) hvor V / W i enten dens venstre dreiende eller høyredreiende form eller som en blanding derav, i et hvilket som helst mengdeforhold. Oppfinnelsen innbefatter videre bioforløpere eller "pro-legemidler" av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, dvs. forbindelser som omdannes in vivo til forbindelser med formel (II) eller deres fysiologisk akseptable salter. ;Ifølge ytterligere aspekter ved oppfinnelsen tilveiebringes fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formel (II), farmasøytiske preparater inneholdende disse, og anvendelser av forbindelsene i medisin og i andre anvendelser. ;For bruk i medisin er saltene av forbindelsene med formel (II) de salter som er fysiologisk akseptable. Ikke-fysiologisk akseptable salter er imidlertid innbefattet i foreliggende oppfinnelse, enten for bruk i ikke-medisinske anvendelser slik som ytterligere beskrevet i den nedenstående, eller for bruk som mellomprodukter i fremstillingen av forbindelser med formel (II) og deres fysiologisk akseptable salter. ;Foretrukne forbindelser i foreliggende oppfinnelse som har eksepsjonelt ønskelige farmakologiske egenskaper, inkluderer: (E )-N- [l-metyl-3-(3-fenoksyfenyl)prop-2-enyl]acetohydroksamsyre, smp. 90-91°C; (E)-N-[l-metyl-3-[3-(4-metyl fenoksy)fenyl]prop-2-enyl)-acetohydroksamsyre smp. 90-92°C; (E)-N-(l-metyl-3-[3-(4-t-butylfenoksy ) fenyl]prop-2-enyl )-acetohydroksamsyre, 92-94°C; (E )-N- (1-metyl - 3- [3 - ( 4-klorf enoksy )fenyl] prop-2-enyl )acetohydroksamsyre , smp. 86-87°C; (E)-N-(l-metyl-3-[3-(4 -bromf enoksy ) f enyl] prop-2-enyl ) acetohydroksamsyre , smp. 93-95°C; (E)-N-(1-metyl-3-[3-(3-trifluormetylfenoksy)feny1]prop-2-enyl)acetohydroksamsyre, smp. 83-85°C; ;(E )-N-( 1-metyl-3-[3 - ( 3 , 5-dikl or f enoksy )f enyl] prop-2-enyl) - acetohydroksamsyre, smp. 93-95°C; ;(E )-N- (1-metyl-3-[3-(4-fluorfenoksy)fenyl]prop-2-enyl)acetohydroksamsyre , smp. 81-83°C; og ;(E )-N-(l-metyl-3-[3-(2 , 4-dif luor f enoksy) fenyl ] prop-2-enyl acetohydroksamsyre, smp. 79-81°C; ;i enten deres (+) eller (-) enantiomere form eller som en blanding derav i hvilket som helst mengdeforhold, ;og fysiologisk akseptable salter derav.;De venstredreiende enantiomerene av de foretrukne forbindelsene er særlig foretrukne for bruk I medisin i betraktning av deres forlengede virknings varighet. ;Syreaddisjonssalter som omfattes av oppfinnelse, innbefatter acetatet, adipatet, algionatet, aspartatet, benzoatet, benzensulfonatet, bisulfatet, butyratet, citratet, kamfora-tet, kamfersulfonatet, cyklopentanpropionatet, diglukonatet, dodecylsulfatet, etansulfonatet, submaratet, glukohepta-noatet, glycerofosfatet, hemisulfatet, heptanoatet, heks-noatet, hydrokloridet, hydrobromidet, hydroiodidet, 2-hydroksyetansulfonatet, laktatet, maleatet, metansulfonatet, 2-naftalensulfonatet, nikotinatet, oksalatet, palmonatet, pektinatet, persulfatet, 3-fenylpropionatet, pikratet, pivalatet, proprionatet, suksinatet, tartratet, tiocyanatet, tosylatet og undekanoatet. ;Basesalter ifølge oppfinnelsen innbefatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter slik de som de av natrium og kalium, jord-alkalimetallsalter slik som de av kalsium og magnesium, salter med organiske baser slik som dicykloheksylamin og N-metyl-D-glukamin, og salter med aminosyrer, slik som arginin, og lysin. ;Kvartære ammoniumsalter ifølge oppfinnelsen kan fremstilles når en nitrogenholdig gruppe er til stede, f.eks. ved omsetning med laverealkylhalogenider, slik som metyl-, etyl-, propyl- og butylklorider, —bromider og —iodider, med dialkyl-sulfater, med langkjedede halogenider slik som decyl-, lauryl-, myristyl- og stearylklorider, —bromider og —iodider, og med aralkylhalogenider slik som benzyl- og fenetyl-bromider. ;Under hensyntagen til enhver begrensning uttrykt eller antydet heri, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også enhver forbindelse med formel (I) eller ethvert fysiologisk akseptabelt salt derav, for bruk som en inhibitor av lipoksy-genase- og/eller cyklooksygenaseenzymene i arakidonsyre-pattedyrmetabolismen, metoder for inhibering av et slikt enzym(er) ved administrasjon til et pattedyr av en lipoksy-genase- og/eller cyklooksygenase (slik det passer) —inhiberende mengde av enhver slik forbindelse eller salt, og bruken av enhver slik forbindelse eller salt i fremstillingen av 1ipoksygenase- og/eller cyklooksyganaseinhiberende (slik det passer) midler. ;Videre, også under hensyntagen til eventuelle begrensninger uttrykt eller antydet heri, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også enhver forbindelse med formel (I) eller ethvert fysiologisk akseptabelt salt derav, for bruk som et medisinsk terapeutisk og/eller profylaktisk middel, metoder for medisinsk terapeutisk og/eller profylaktisk behandling ved administrasjon til et pattedyr av enmedisinsk terapeutisk og/eller profylaktisk (slik det passer) effektiv mengde av enhver slik forbindelse eller salt, og bruken av enhver slik forbindelse eller salt i fremstillingen av medisinsk terapeutiske og/eller profylaktiske (slik det passer) midler. Typene av medisinsk terapi og profylakse som er relevant i ovenstående forbindelse, er detaljert gjennom nedenstående eksempler. ;I kraft av deres 1ipoksygenaseinhlberende egenskaper finner nevnte forbindelser og salter anvendelse i behandlingen og/eller profylaksen av enhver tilstand hvor en lipoksy-genaseinhibitor er indikert, spesielt spasmogene og allergiske tilstander og tumorer. ;I kraft av deres cyklooksygenaseinhiberende egenskaper finner nevnte forbindelser og salter anvendelse i behandlingen og/eller profylaksen av enhver tilstand hvor en cyklooksy-genaseinhibitor er indikert, spesielt pyrese og smerte. ;I kraft av både deres 1ipoksygenase- og cyklooksygenaseinhiberende egenskaper finner nevnte forbindelser og salter anvendelse i behandlingen og/eller profylaksen av enhver tilstand hvor en dobbelt lipoksygenase/cyklooksygenase-inhibitor er indikert, spesielt enhver tilstand som involverer blodplateaggregering eller inflammasjon. I tilfelle for inflammasjon er forbindelsene og saltene i foreliggende oppfinnelse særlig egnet for behandling og/eller profylakse av tilstander som er forbundet med infiltrasjon av leukocytter i inflammert vev. ;Ved bestemmelse av om en 1ipoksygenase-, cyklooksygenase-eller dobbeltlipoksygenase/cyklooksygenase-inhibitor er indikert, må naturligvis bl.a. den spesielle tilstand som er aktuell og dens alvorlighet tas i betraktning, og bestemmel-sen avgjøres til slutt av legen. ;Eksempler på nevnte spasmogene tilstander er de som involverer glatt muskelvev, spesielt konstriksjon av glatt musku latur i luftveiene slik som intrinsik astma (inkludert intrinsik eller idiopatisk bronkialastma, og hjerteastma), bronkitt og konstriksjon av glatt arteriemuskulatur slik som koronar spasme (inkludert den som er forbundet med myokar-dialt infarkt, som eventuelt kan lede til svikt i venstre ventrikkel og resultere i hjerteastma) og cerebral spasme eller "slag". Andre eksempler innbefatter tarmsykdom forårsaket av abnormal kolonisk muskulær kontraksjon slik som de tilstander som er betegnet "irritabelt tarmsyndrom", "spastisk kolon" og "mukøs kolitt". ;Eksempler på nevnte allergiske tilstander er ekstrinsik astma (fra hvilket det vil forstås at forbindelsene og saltene i foreliggende oppfinnelse er særlig gunstige som anti-astma-tiske midler), allergiske hudsykdommer som har en total eller delvis allergisk opprinnelse, slik som eksem, allergiske tarmsykdommer (Inkludert cøliaki), allergiske øyetilstander, slik som høyfeber (som i tillegg eller alternativt påvirker den øvre åndedrettskanalen), og allergisk kon-junktivitt. ;Eksempler på nevnte tumorer er hudneoplasmer, både godartede og ondartede. ;Eksempler på nevnte pyretiske og smertetilstander innbefatter feber forbundet med infeksjoner, traumer og skade, ondartet sykdom, og sykdommer som påvirker Immunsystemet (inkludert autoimmunsykdommer). ;Eksempler på nevnte tilstander som involverer blodplateaggregering, er de som resulterer fra trombose, inkludert "slag" som har en total eller delvis trombotisk opprinnelse, koronar trombose, flebitt og flebotrombose (de sistnevnte to tilstander kan muligens være forbundet med Inflammasjon). Eksempler på nevnte tilstander som involverer inflammasjon, er inflammatoriske tilstander i lungen, leddene, øyet, tarmen, huden og hjertet. ;Inflammatoriske lungetilstander som kan behandles og/eller hindres, innbefatter astma og bronkitt (se ovenfor), og cystisk fibrose (som i tillegg eller alternativt involverer tarmen eller annet eller andre vev). ;Inflammatoriske leddtilstander som kan behandles og/eller hindres, innbefatter rheumatoid artritt, rheumatoid spondy-litt, osteoartritt, giktisk artritt og andre artrittiske tilstander. ;Inflammatoriske øyetilstander som kan behandles og/eller hindres, innbefatter uveitt (inkludert iritt) og konjunkti-vitt (se ovenfor). ;Inflammatori ske tarmtilstander som kan behandles og/eller hindres, innbefatter Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt og distal proktitt. ;Inflammatoriske hudsykdommer som kan behandles og/eller hindres, innbefatter de som er forbundet med celleprolifera-sjon, slik som psoriasis og eksem (se ovenfor) og dermatitt (enten av allergisk opprinnelse eller ikke). ;Inflammatoriske tilstander i hjertet som kan behandles og/eller hindres, innbefatter koronar infarktskade. ;Andre inflammatoriske tilstander som kan behandles og/eller hindres, innbefatter vevnekrose i kronisk Inflammasjon og vevavstøtning etter transplantasjonskirurgi. ;Det antas også at forbindelser med formel (II) og deres fysiologisk akseptable salter er effektive midler i profylaksen og/eller behandlingen av (i) bakterielle og fungale infeksjoner og (ii) dysmenorrhoea, idet disse anvendelser utgjør ytterligere aspekter ved foreliggende oppfinnelse. ;Det er kjent fra litteraturen at noen forbindelser som er cyklooksygenase- og/eller 1ipoksygenase-inhibitorer, kan for-sinke forråtnelsen av avskåret plantemateriale. Det antas således at i kraft av deres enzyminhiberende virkninger, er forbindelsene med formel (II) og deres salter også nyttige for bekjempelse av vekst- og forråtnelsesprosessene i plan-ter. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor også forbindelser med formel (II) og deres salter for bruk i en metode for regulering av veksten av, eller forsinkelse av, tiltagende aldring i, vegetabilsk materiale ved påføring på nevnte materiale av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (II) eller et salt derav. ;Betegnelsen "tiltagende aldring" refererer til den prosess hvorved plantematerialet forråtner, spesielt etter å ha blitt plukket, avskåret eller på annen måte fjernet fra sitt normale voksemiljø. Vegetabilsk materiale innbefatter trær, busker, blomster, spiselige vegetabilske vekster og andre matvareavlinger. ;Den ovennevnte metode er særlig anvendbar på blomster for dekorative eller utstillingsmessige formål slik som nelliker, krysantemer, prestekrager, begonia, osv. Disse omfatter flerårige og halvårige blomster, f.eks. de som vokser fra løker (f.eks. georginer) eller fra frø (f.eks. ringblom-ster). Metoden er også spesielt egnet for bruk med dekorative busker og trær, f.eks. de som utstilles når de er skåret, slik som juletrær. ;Forbindelser med formel (II) og deres salter kan benyttes for preservering av plukkede frukter. ;For medisinsk bruk vil den mengde som er nødvendig av en forbindelse med formel (II) eller et fysiologisk akseptabelt salt derav (i det følgende referert til som den aktive bestanddel) for oppnåelse av en terapeutisk effekt, naturligvis variere med den spesielle forbindelsen, administrasjons-veien, pattedyret som behandles, og den spesielle forstyr-relse eller sykdom som behandles). En egnet dose av en forbindelse med formel (II) eller av et fysiologisk akseptabelt salt derav for et pattedyr som lider av, eller sann-synligvis vil lide av, en hvilken som helst tilstand som beskrevet i det ovenstående, er 0,1 pg - 500 mg base pr. kg legemsvekt. I tilfelle for systemisk administrasjon er dosen typisk I området 0,5 - 500 mg base pr. kg legemsvekt, idet den mest foretrukne dosen er 0,5-50 mg/kg legemsvekt, f.eks. 5-25 mg/kg, administrert to eller tre ganger daglig. I tilfelle fortopisk administrasjon, f.eks. til huden eller øyet, er en egnet dose i området 0,1 ng - 100 pg base pr. kg, typisk ca. 0,1 jjg/kg. ;I tilfellet for oral dosering for behandling eller profylakse av konstriksjon av glatt muskulatur i luftveiene, eller astma eller bronkitt generelt, som skyldes en hvilken som helst årsak, kan en egnet dose av en forbindelse med formel (II) eller av et fysiologisk akseptabelt salt derav, være som spesifisert i det foregående avsnitt, men er mest foretrukket i området 1-10 mg base pr. kg legemsvekt, idet den mest foretrukne dose er 1-5 mg/kg legemsvekt, f.eks. 1-2 mg/kg. I tilfelle for pulmonær administrasjon for de sistnevnte indi-kasjoner er dosen typisk i området fra 2 pg til 100 mg/kg, f.eks. fra 20 jjg til 0,5 mg/kg, spesielt 0,1-0,5 mg/kg. ;Mens det er mulig at den aktive bestanddelen kan administreres alene, er det foretrukket å presentere dem som et farma-søytisk preparat omfattende en forbindelse med formel (II) eller et farmakologisk akseptabelt salt derav og en fysiologisk akseptabel bærer for forbindelsen. Slike preparater utgjør et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse. Generelt omfatter den aktive bestanddel 0,1-99,9 vekt-% av preparatet. Typisk inneholder enhetsdoser av et preparat ifølge oppfinnelsen fra 0,1 mg til 1 g av den aktive bestanddel. For topisk administrasjon utgjør den aktive bestanddel fortrinnsvis 1-2 vekt-# av preparatet, men den aktive bestanddel kan utgjøre så mye som 10% vekt/vekt. Preparater egnet for nasal eller buccal administrasjon (slik som de selvdrevne pulverutleveringspreparatene som er beskrevet i det nedenstående), omfatter typisk 0,1-20$ vekt/vekt, f.eks. 2$ vekt/vekt av aktiv bestanddel. ;Preparatene ifølge oppfinnelsen, både for veterinærbruk og humanmedisinsk anvendelse, omfatter en aktiv bestanddel i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer for denne, og eventuell annen eller andre terapeutiske bestanddeler. Bæreren(e) må være akseptabel i den forstand at den er for-enlig med de andre bestanddelene i preparatet, og må ikke være skadelig for mottageren. ;Preparater ifølge oppfinnelsen innbefatter de i en form som er egnet for oral, pulmonær, oftalmisk, rektal, parenteral (inkludert subkutan, intramuskulær og intravenøs), intraartikulær, topisk, nasal eller buccal administrasjon. ;Preparatene ifølge oppfinnelsen kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseform, og kan fremstilles ved en hvilken som helst metode som er velkjent innen den farmasøytiske teknikk. Alle slike metoder innbefatter trinnet med å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med en bærer som utgjør en eller flere ekstrabestanddeler. Generelt fremstilles preparatene ved på ensartet og intim måte å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med en flytende bærer eller en findelt fast bærer, eller begge deler, og deretter om ønsket, forming av produktet til den nødvendige form. ;Preparater ifølge oppfinnelsen som er egnet for oral administrasjon, kan være i form av adskilte enheter slik som kaps-ler, tabletter eller pastiller, hver inneholdende en forut-bestemt mengde av den aktive bestanddel; i form av et pulver eller granuler; 1 form av en oppløsning eller en suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske; eller i form av en olje-i-vann-, eller vann-i-olje-emulsjon. Den aktive bestanddelen kan også være i form av en bolus, latverge, eller pasta. ;En tablett kan fremstilles ved sammenpressing eller forming av den aktive bestanddel, eventuelt med en eller flere ekstra bestanddeler. Sammenpressede tabletter kan fremstilles ved sammenpressing, i et egnet apparat, av den aktive bestanddel i en frittstrømmende form slik som et pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, og/eller overflateaktivt middel eller dis-pergeringsmiddel. Støpte tabletter kan fremstilles ved stø-ping i et egnet apparat av en blanding av den pulverformige, aktive bestanddel og en egnet bærer fuktet med et inert, flytende fortynningsmiddel. ;Preparater for rektal administrasjon kan være i form av et suppositorium innbefattende den aktive bestanddelen og bærer slik som kokosnøttsmør, eller i form av et tarmskyllings-middel. ;Prepoarater egnet for parenteral administrasjon omfatter typisk et sterilt, vandig preparat av den aktive bestanddel som fortrinnsvis er isotonisk med mottagerens blod. ;Preparater egnet for intraartikulær administrasjon kan være i form av et sterilt, vandig preparat av den aktive bestanddel, hvor sistnevnte kan være i mikrokrystallinsk form, f.eks. en vandig mikrokrystallinsk suspensjon. Liposomale preparater og bionedbrytbare polymersystemer kan også benyttes for å presentere den aktive bestanddel for både intraartikulær og oftalmisk administrasjon. ;Preparater egnet for topisk administrasjon innbefatter flytende og halvflytende preparater slik som linimenter, losjoner og applikasjoner; olje-i-vann- og van-i-olje- emulsjoner slik som kremer, salver og pastaer; og oppløsnin-ger og suspensjoner slik som dråper. For oftalmisk administrasjon kan den aktive bestanddel f.eks. presenteres som vandige øyedråper, f.eks. i form av 0,1-1,0$ oppløsning. ;Preparater egnet for administrasjon til nesen eller buccalhulrommet innbefatter pulver og selvdrevne spraypreparater slik som aerosoler og forstøvere. Preparatet har når det er dispergert, fortrinnsvis en partikkelstørrelse i området 0,1-200 p. ;Et særlig ønsket preparat ifølge oppfinnelsen for bruk i profylakse eller behandling av konstriksjon av glatt muskulatur i luftveiene p.g.a. en hvilken som helst årsak, f.eks. astma eller bronkitt, er de som er egnet som pulmonær administrasjon via buccalhulrommet. Preparatet er fortrinnsvis slik at partikler med en diameter på 0,5-7 pm, mest foretrukket 1-6 pm, som inneholder aktiv bestanddel, leveres direkte inn i pasientens lunger. Slike preparater er hensiktsmessig i form av tørre pulvere for administrasjon fra en pulverinhaleringsanordning eller en selvdrevet pulver-utleveringsbeholder, f.eks. et selvdrevet aerosolpreparat i en forseglet beholder. Pulverne omfatter forytrinnsvis partikler inneholdende aktiv bestanddel av hvilke minst 98 vekt-har en diameter som er større enn 0,5 pm og minst 95$, beregnet på antall, har en diameter mindre enn 7 pm. Mest foretrukket har minst 95 vekt-$ av partiklene en diameter som er større enn 1 pm, og minst 90$, beregnet på antall, har en diameter mindre enn 6 pm. ;Preparater ifølge oppfinnelsen i form av et tørt pulver innbefatter fortrinnsvis et fast, fint pulverfortynningsmiddel slik som sukker, og presenteres typisk i en gjennomhullbar kapsel fremstilt f.eks. av gelatin. ;Selv drevne preparater ifølge oppfinnelsen kan enten være pulverutleveringspreparater eller preparater som utleverer den aktive bestanddel i form av dråper av en oppløsning eller suspensjon. Selvdrevne pulverutleveringspreparater omfatter typisk et flytende drivmiddel som har et kokepunkt på mindre enn 18°C ved atmosfæretrykk. Generelt utgjør drivmidlene 50-99,9$ vekt/vekt av preparatet, og den aktive bestanddel ut-gjør 0,1-20$ vekt/vekt, f.eks. ca. 2$ vekt/vekt. Bæreren i slike preparater kan inkludere andre bestanddeler, f.eks. et flytende ikke-ionisk eller fast anionisk overflateaktivt middel, eller et fast fortynningsmiddel (som fortrinnsvis har en partikkelstørrelse av samme størrelsesorden som partiklene av aktiv bestanddel), eller begge deler. Det overflateaktive middelet utgjør vanligvis 0,01-20$ vekt/vekt av preparatet, skjønt fortrinnsvis mindre enn 1$ vekt/vekt. ;Selvdrevne preparater ifølge oppfinnelsen hvor den aktive bestanddel er til stede i oppløsning, omfatter typisk en aktiv bestanddel, drivmiddel, kooppløsningsmiddel (—midler), og fordelaktig en antioksyderende stabilistor. Ko-oppløsningsmiddelet (-midlene) utgjør generelt 5-40$ vekt/vekt av preparatet, skjønt fortrinnsvis mindre enn 20$ vekt/vekt. ;Preparater ifølge oppfinnelsen kan også være i form av en eventuelt steril, vandig eller fortynnet alkoholisk opp-løsning av den aktive bestanddel, for bruk i en forstøvnings-anordning, hvori en akselerert luftstrøm anvendes for å frem-bringe en fin tåke bestående av små dråper av oppløsningen. Slike preparater inneholder typisk et smakstoff, slik som sakkarinnatrium, og en flyktig olje. Et buffermiddel og et overflateaktivt middel kan også innbefattes i et slikt preparat, som ytterligere kan inneholde et preservativ, slik som metylhydroksybenzoat. ;Andre preparater ifølge oppfinnelsen egnet for nasal administrasjon omfatter et grovt pulver som har en partikkel-størrelse på 20-500 pm som administreres på den måten som snus tas, dvs. ved hurtig inhalering gjennom nesegangen fra en beholder med pulvere holdt nær nesen. ;I tillegg til de ovennevnte bestanddeler kan preparatene ifølge oppfinnelsen innbefatte en eller flere ytterligere bestanddeler, slik som f ortynningsmidler, buffere, smaks-stoffer, bindemidler, overflateaktive midler, fortyknings-midler, smøremidler, preservativer (inkludert anti-oksydasjonsmidler, f.eks. metylhydroksybenzoat), emulgerings-midler, o.l. Enhver annen terapeutisk bestanddel kan omfatte ett eller flere av et antibiotikum (f.eks. antibakterielt middel), antifungalt eller antiviralt middel, eller et antihistamin (spesielt et periferisk virkende antihistamin). Ifølge et annet aspekt ved oppfinnelsen, når et slikt middel (eller midler) også er til stede, behøver forbindelsen med formel (II) eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, og det andre middelet (eller midlene) ikke nødvendigvis være til stede som et farmasøytisk preparat som definert idet ovenstående, men behøver bare være i kombinasjon eller i intim blanding, dvs. en farmasøytisk akseptabel bærer behøver ikke være til stede. ;Kombinasjonen med et antihistamin er spesielt gunstig for antiastmatisk bruk. Et slikt antihistamin kan velges fra enhver forbindelse beskrevet i EP-patentsøknader 859959 A og 117302 A. Mengden og doseringen for et slikt antihistamin kan velges fra alt det som er angitt i de sistnevnte to referanser. Spesielt foretrukket er antihistaminene (E)-3-( 6-( 3-pyrrol idino-1- ( 4-tolyl )prop-lE-enyl-( 2-pyridyl )akryl-syre og (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl )-prop-lE-enyl-(2-pyridyl)propionsyre. Et annet foretrukket antihistamin er (E )-l-( 4-metyl fenyl )-l-( 2-pyridyl )-3-pyrrol idinoprop-l-en , ellers kjent som triprolidin. ;For forsinkelse av aldringsprosessen for et avkuttet eller plukket materiale, eller for bekjempelse av plantevekst, blir forbindelsene med formel (II) og deres salter fortrinnsvis presentert i et egnet preparat, eventuelt inneholdende ett eller flere andre midler for å fremme friskhet hos plantene. Slike preparater inkluderer oppløsninger og suspensjoner av forbindelsen i et egnet medium slik som et vandig medium. ;Preparatene ifølge oppfinnelsen kan påføres ved å neddykke en del av (f.eks. den avskårede enden) eller hele den avskårede eller plukkede planten i preparatet, ved sprøyting av planten med preparatet før eller etter avskjæring eller plukking, eller ved påføring av preparatet på rotstrukturen før eller etter avskjæring eller plukking. Preparatet kan således på-føres på rotstrukturen mens planten fremdeles er i marken ved å spre preparatet på marken rundt planten, hvorfra det transporteres til røttene av regnvann eller andre vannings-systemer. Når de påføres i vandig oppløsning, kan forbindelsene Ifølge oppfinnelsen presenteres i en konsentrasjon fra 1 pm til 1 M, f.eks. fra 100 pm til 100 mM. En typisk konsentrasjon er ca. 1 mM. ;Forbindelsene med formel (II) og deres salter kan fremstilles ved en hvilken som helst av de følgende fremgangsmåter (under hensyntagen til enhver av de begrensninger som heri er angitt) som utgjør ytterligere aspekter ved oppfinnelsen: ;(a) omsetning av en forbindelse med formelen:; (hvor r" er en grUppe med formel ; som definert ovenfor, og Z<1>er hydrogen eller en egnet beskyttende gruppe), med et acyleringsmiddel, og, nårZ<1>er en beskyttende gruppe, underkastelse av produktet for slike betingelser og/eller omsetning ;derav med en eller flere reagenser etter behov for å bevirke fjerning av nevnte beskyttende gruppe; (b) omsetning av en forbindelse med formelen: ;med en forbindelse med formelen: ;hvor R<6>er -(CO)mR<2>, som definert ovenfor, R<7>er en gruppe med formelen: ;og R* er en egnet avspaltningsgruppe; (c) behandling av en forbindelse med formelen:

hvor Ar, L, Ar', Y, V, W og R<2>har de ovenfor angitte betydninger, og R<3>er en hydrolytisk spaltbar gruppe, slik som alkoyl eller aroyl, f.eks. benzoyl, med en egnet base, slik som kaliumkarbonat; eller (d) delvis reduksjon av en forbindelse med formelen:

hvor Ar, L, Ar', V, W og R<2>har de ovenfor angitte betydninger, f.eks., ved kvantitativ hydrogenering over en egnet katalysator slik som Lindlar. Katalytisk hydrogenering er særlig foretrukket for oppnåelse av stereospesifikk reduksjon av trippelbindingen til oppnåelse av den ønskede (E)-form av gruppen Y;

og eventuelt omdannelse av den således dannede forbindelsen med formel (II) til et tilsvarende salt derav.

I den eventuelle fremgangsmåte (a) kan forbindelsene med formel (III) hvor Z<1>er hydrogen, fremstilles ved oksymering av det tilsvarende keton ved bruk f.eks. av hydroksylamin i et egnet polart oppløsningsmiddel slik som metanol. Ketonet kan oppnås kommersielt eller ved omsetning av det tilsvarende aldehyd med f.eks. vandig NaOH/aceton eller dimetylacetyl-metylfosfonat og vannfritt K2CO3i et egnet oppløsningsmiddel slik som THF.

Når eventuell fremgangsmåte (a) anvendes for å fremstille en forbindelse med formel (II), (uansett om Z<1>i forbindelse (III) er hydrogen eller en beskyttende gruppe), er acyleringsmiddelet typisk et passende anhydrid eller aktivert syre, slik som et syrehalogenid, f.eks. acetylklorid.

Når gruppen Z<1>i forbindelse med formel (III) er en beskyttende gruppe, så kan denne f.eks. velges fra acetyl, benzyl, O-benzyl, trityl, tetrahydropyranyl, O-tetrahydropyranyl, 0-t-butyl og benzoyl. Den beskyttende gruppen kan fjernes ved behandling med syre eller base eller ved hydrogenering ved hjelp av metoder som er åpenbare for fagfolk på området. Generelt vil egnede beskytttende grupper og metoder for deres fjerning finnes i T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981. Spesielle eksempler på fjerning av slike avspaltningsgrupper innbefatter fjerning av O-benzylgruppen ved hydrogenolyse over 5$ palladium-trekull ved romtemperatur og fjerning av O-tetrahydropyranylgruppen under anvendelse av pyridinium-para-toluensulfat i tilbake-løpskokende metanol.

I eventuell fremgangsmåte (b) kan forbindelser med formel (IV) fremstilles ved reduksjon av forbindelser med formel (III) hvor Z<1>er hydrogen, under anvendelse f.eks. av natriumcyanoborhydrid enten i iseddik eller I nærvær av oksalsyre i et egnet polart oppløsningsmiddel slik som metanol.

Alternativt kan forbindelser med formel (IV) fremstilles ved syrehydrolyse av den tilsvarende -N(BOC)OBOC-forbindelse, som i seg selv kan fremstilles ved behandling av den passende alkohol (a) med HN(BOC)OBOC I nærvær av trifenylfosfin/DEAD eller ved omsetning av en forbindelse med formel (XIV) (se nedenfor) hvor V og W er som definert, og R<2>og R<3>begge er t-butoksygrupper, med en forbindelse med formel (XV) (se nedenfor) hvor Ar, AR', L og T er som definert. Forbindelsen med formel (XIV) kan oppnås ved behandling av den tilsvarende alkohol (B) med HN(BOC)OBOC inærvær av trifenylfosfln/DEAD eller ved delvis reduksjon av den tilsvarende alkynforbindelsen. Alkynforbindelsen kan oppnås ved behandling av den tilsvarende alkohol (C) med HN(BOC)OBOC i nærvær av trifenylfosfin/DEAD. Alkoholene A, B og C kan oppnås kommersielt eller ved reduksjon av de passende ketoner under anvendelse f.eks. av natriumborhydrid i metanol.

Når eventuell fremgangsmåte (b) anvendes for å fremstille en forbindelse med formel (II), kan forbindelsen med formel (IV) benyttes i form av et salt derav, og forbindelsen med formel (V) er typisk et passende anhydrid eller aktivert syre, slik som et syrehalogenid, f.eks. acetylklorid. Fortrinnsvis bevirkes reaksjonen i et egnet oppløsningsmiddel og, når forbindelsen med formel (IV) er i form av et salt, i nærvær av en base, slik som et passende amin, slik at den frie hydroksylaminforbindelsen frigjøres in situ.

I eventuell fremgangsmåte (c) kan forbindelsene med formel (VI) fremstilles ved delvis reduksjon av den tilsvarende alkynforbindelsen, f.eks. ved kvantitativ hydrogenering over en egnet katalysator slik som Lindlar. Katalytisk hydrogenering er spesielt foretrukket for oppnåelse av stereospesifikk reduksjon av trippelbindingen til dannelse av den ønskede

(E)-formen av gruppen Y.

De passende alkynforbindelsene kan fremstilles ved omsetning

av en forbindelse med formel:

hvor Z, V, W, R<2>og R<3>har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen:

hvor Ar, L og AR' har de ovenfor angitte betydninger, og T er en egnet avspaltningsgruppe, slik som brom eller lod, typisk i nærvær av bis-trifenylfosfoniumpalladiumdiklorid og en egnet base, slik som trietylamin, fulgt av behandling med kobber (I) iodid.

Forbindelser med formel (VIII) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen: hvor V, W og R<3>har de ovenfor angitte betydninger med en forbindelse med formelen:

hvor R<2>har den ovenfor angitte betydning, og T er en egnet avspaltningsgruppe, slik som klor, typisk i nærvær av en egnet base, f.eks. pyridin.

Forbindelser med formel (X) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XII) hvor V og W har de ovenfor-angitte betydninger, med en forbindelse med formelen: hvor V og W er som tidligere definert, med en forbindelse med formelen:

hvor R<3>har den ovenfor angitte betydning, og T er en egnet avspaltningsgruppe, f.eks. -OR<3>.

Forbindelsene med formlene (IX), (XI) og (XIII) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved metoder som er beskrevet i den kjemiske litteratur.

Alternativt kan forbindelsene med formel (VI) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel: hvor V, W, R<2>og R<3>har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen:

hvor Ar, Ar' og L har de ovenfor angitte betydninger, og T er en egnet avspaltningsgruppe, slik som brom, typisk ved en forhøyet temperatur i nærvær av Pd(0Ac)2»tri-o-tolylfosfin og en egnet base, f.eks. trietylamin.

Forbindelser med formel (XIV) kan fremstilles ved delvis reduksjon av den tilsvarende alkylforbindelsen, f.eks. ved kvantitativ hydrogenering over en egnet katalysator slik som Lindlar. De passende alkynforbindelsene og forbindelser med formel (XV) er tilgjengelige kommersielt eller kan fremstilles ved metoder som er beskrevet i litteraturen.

I eventuell fremgangsmåte (d) kan forbindelsene med formel (VII) fremstilles ved hydrolyse av en tilsvarende alkyl-eller arylester ved anvendelse f.eks. av en egnet base slik som vannfritt H2CO3, i et polart oppløsningsmiddel slik som metanol.

De passende esterne kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formler (VIII) og (IX) som beskrevet ovenfor.

De individuelle enantiomerene av en forbindelse med formel (II) hvor V / W kan oppnås ved separering av komponentene i den racemiske blanding, f.eks. ved hjelp av en chiral-kromatografikolonne eller ved fremstilling og separering av egnede dlastereoisomerer eller ved chiralsyntese av hver enantiomer.

Chiralsynteser av forbindelser av formel (II) hvor V 4= W kan hensiktsmessig utføres ved fremgangsmåte (b) hvor forbindelsen med formel (IV) som benyttes deri, er avledet fra den tilsvarende chirale -N(BOC)OBOC-forbindelsen. Den chirale

-N(BOC)OBOC-forbindelsen kan oppnås ved behandling av den passende chiralalkoholen (A) med HN(B0C)0B0C i nærvær av trifenylfosfin/DEAD eller ved omsetning av den tilsvarende chiralforbindelsen med formel (XIV) hvor V og W har den oven-

for angitte betydning, og R<2>og R<3>begge er t-butoksygrupper, med en forbindelse med formel (XV) hvor Ar, Ar', L og T har de ovenfor angitte betydninger. Chiralforbindelsen med formel (XIV) kan oppnås ved behandling av den passende chiralalkoholen (B) med HN(BOC)OBOC i nærvær av trifenylfosfin/DEAD eller ved delvis reduksjon av den chirale alkynforbindelsen. Den chirale alkynforbindelsen kan oppnås ved behandling av den tilsvarende chiralalkoholen (C) med HN(BOC)OBOC i nærvær av trifenylfosfin/DEAD. De passende chiralalkoholene A, B og C kan oppnås kommersielt eller fremstilles fra de tilsvarende ketoner ved hjelp av egnede chiral-reduksjonsmidler (JACS 109, 7925 (1987)). Alternativt kan de achirale alkoholene derivatiseres og selektivt hydrolyseres til de ønskede en-antiomerer (JCS Chem. Comm. 598 (1988)). Den chirale —N(B0C)OBOC-forbindelsen kan omdannes til den tilsvarende chiralforbindelsen med formel (IV) ved f.eks. syrehydrolyse. Chiralforbindelsen med formel (IV) omdannes deretter til chiralproduktet med formel (II) ved fremgangsmåte (b).

Eventuell omdannelse av en forbindelse med formel (II) til et tilsvarende salt kan hensiktsmessig utføres ved omsetning med en passende organisk eller mineralsyre eller med en base.

For bedre forståelse av oppfinnelsen gis følgende illustre-rende eksempler. I eksemplene og ellers er følgende forkor-telser benyttet:

SIBN azoisobutyronitril

-BOC t-butylkarbonyl

DCC 1,3-dicykloheksylkarbodiimid DEAD Dietylazodikarboksylat

DMAP 4-dimetylamlnopyridin

NBS N-bromsuksinimid

TDA-1 Tris(3,6-dioksaheptyl)amin

som alle er tilgjengelige fra Aldrich Chemical Company Ltd.

Eksempler

Syntetisk eksempel 1

Fremstilling av ( E)- N-|" l- metyl- 3-( 3- fenoksyfenyl ) prop- 2-enyll- acetohydroksamsyre

(a) ( E )-!-( 3- fenoksyfenvl) buten- 3- on

6,7$ vekt/vol vandig NaOH (12 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 3-fenoksybenzaldehyd (40 g, Aldrich) i aceton (200 ml). Blandingen ble omrørt i en halv time og deretter helt i 2 M vandig HC1 og ekstrahert med eter/petroleumeter (1:1). Ekstraktet ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket over MgSC>4og strippet til oppnåelse av aldolproduktet. Sistnevnte ble opptatt i toluen (200 ml), p-toluensulfonsyre (1 g) ble tilsatt, og blandinggne oppvarmet på et dampbad i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt, vasket med mettet,

vandig NaHC03og mettet vandig NaCl, tørket over MgS04og strippet til oppnåelse av det ønskede produkt (39,0 g).

(b) ( E )-!-( 3- fenoksvfenvl)- 3- on- okslm

Produktet fra trinn (a) (10,0 g) og hydroksylaminhydroklorid (7 g) ble opptatt i metanol (50 ml), pyridin (15 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 1 time. Blandingen ble deretter strippet, gjenoppløst i eter, vasket med 2N vandig HC1 og mettet vandig NaCl, tørket over MgS04og strippet til oppnåelse av det ønskede produkt (10,2 g).

(c ) ( E)- N- ri- metvl- 3-( fenoksyfenyl) prop- 2- enyl" laceto-hydroksamsyre

Produktet fra trinn (b) (7,0 g) ble opptatt i iseddik (50 ml), natriumcyanoborhydrid (2 g) ble tilsatt, og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. En ytterligere porsjon natriumcyanoborhydrid (0,75 g) ble deretter tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Eddiksyreanhydrid (10 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen om-rørt i 3/4 time. Blandingen ble deretter strippet, og resten gjenoppløst i eter, vasket med vann, mettet vandig NaHC03og mettet vandig NaCl, tørket over MgSC>4og strippet til oppnåelse av N,N-diacetylderivatet. Sistnevnte ble opptatt i metanol (60 ml), vannfritt kaliumkarbonat (3 g) ble tilsatt, og blandingen omrørt i 1/2 time. Vann ble deretter tilsatt, fulgt av 40$ vekt/vol. vandig NaOH (10 ml). Blandingen ble vasket med eter, helt i 2 M HC1 og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket med mettet, vandig NaCl, tørket over MgS04og strippet, og resten omkrystallisert fra eter/- petroleumeter (1:1) til oppnåelse av det ønskede produkt (2,1

g), smp. 90-91°C.

(d) Eventuell enantiomer separering av ( ± )-( El- N- fl-metyl- 3-( 3- fenoksyfenvl ) pr op- 2 - enyl 1 acetohydroksamsyre

For separeringen ble det benyttet en chiral HPLC-kolonne av type Chiracel OP (Daicel Chemical Industries, Ltd.) utstyrt med en 254 nm UV-detektor, hvori den mobile fasen var metanol/vann/eddiksyre (65:35:0,1) inneholdende oksalsyre ved en konsentrasjon på 0,5 mM. En 1 mg/ml oppløsning av produktet fra trinn (c) ble separert i mobilfase-blandingen og en 5 pl aliquot injisert på kolonnen. De to enantiomerene ble separert med retensjonstider på 37 min. (isomer I, venstredreiende) og 43 min. (isomer II, høyredreiende).

Syntetisk eksempel 2

Fremstilling av (+)-( E)- N- ri- metyl- 3-( 3- fenoksyfenyl) prop- 2-enyllacetohydroksamsyre og (-)-( E)- N- f 1- metyl- 3-( 3- fenoksyfenyl) prop- 2- enyl~ l acetohydroksamsyre

(a) ( E)-!-( 3- fenoksyfenyl) buten- 3- on

Ved fremgangsmåten i syntetisk eksempel 1, trinn (a).

(b) ( ±)-( E)- l-( 3- fenoksyfenyl) but- l- en- 3- ol

Produktet fra trinn (a) (11,9 g) ble opptatt i metanol (100 ml) og avkjølt til -78°C. Natriumborhydrid ble tilsatt og blandingen omrørt i 3 timer. En ytterligere andel NaBH4(2

g) ble deretter tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 5 timer, og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Etter

henstand natten over ble blandingen strippet, resten skilt mellom eter og vann (150 ml av hver), og den organiske fasen separert, vasket med mettet vandig NaCl, tørket over MgS04, og strippet til oppnåelse av det ønskede produkt (12,01 g).

(c) ( ± )-( E)-( 3- fenoksvfenvl) but- l- 3- yl- kloracetat

Produktet fra trinn (b) (12,01 g) og kloreddiksyre (5 g) ble opptatt i metylenklorid, DCC (15 g) ble tilsatt og blandingen omrørt i 5 min. DMAP (0,5 g) ble deretter tilsatt, hvilket forårsaket at blandingen begynte å koke, og blandingen ble omrørt 1 1 time. Eter (200 ml) ble deretter tilsatt, blandingen filtrert, og filtratet mettet med vandig NaHC03, 2 M vandig HC1 og mettet vandig NaCl, tørket MgS04og strippet. Resten ble opptatt i eter/petroleumeter (1:1, lOOml), filtrert og strippet til dannelse av det ønskede produkt (15,7 g).

(d) (+)-( E)- l-( 3- fenoksvfenyl) but- l- en- 3- ol og ( 1)-( E)- 1-( 3- fenoksyfenyl) but- l- en- 3- ol

Produktet fra trinn (c) (9,5 g) ble opptatt i 0,1 M vandig fosfatbuffer (250 ml, pH 7) under N2og lipase (150 mg, Fluka Cat. nr. 62312) ble tilsatt. Etter hvert som reaksjonen for-løp, ble 1 M vandig NaOH tilsatt fra en autobyrette for opp-rettholdelse av pH-verdien ved 7 (14,5 ml tilsatt i løpet av 27 timer). Etter 27 timer ble metylenklorid (250 ml) tilsatt, blanddingen ble tørket over MgS04og strippet, og resten eluert gjennom en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av eter. Eluatet ble overvåket ved hjelp av TLC og lignende fraksjoner kombinert og strippet til oppnåelse av (+)-(E)-l-(3-fenoksyfenyl)but-l-en-ol (3,7 g, [a]<20>+ 8,47°C (c.2,72, EtOH) og chiral (E)-l-(3-fenoksyfenyl)but-l-en-3-yl)-kloracetat (3,7 g). Sistnevnte forbindelse ble opptatt i metanol (50 ml), vannfrltt kaliumkarbonat (1 g) ble tilsatt, og blandingen omrørt i 1/2 time. Blandingen ble deretter strippet, resten skilt mellom eter og vann, og den organiske fasen ble separert, vasket med mettet vandig NaCl og strippet til oppnåelse av (-)-(E)-l-(3-fenoksyfenyl)but-l-en-3-ol (2,7 g, [a]<20>-11,0° (c. 2,92, EtOH).

D

(e) Chiral N. 0- bis( t- butoksykarbonyl)- N- ri- metyl- 3-( 3-f enoksyf enyl) prop- 2- en- 1- yl1hydroksamamin

(-)-(E)-l-(3-fenoksyfenyl)but-l-en-3-ol fra trinn (d) (2,6

g), N.O-bis(t-butoksykarbonyl)hydrokstlamin (22,65 g) og trifenylfosfin (4,25 g) ble opptatt i toluen (30 ml) og av-kjølt til -78°C under N2. En oppløsning av DEAD (2,9 g) i toluen (10 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. 40/60 petroleumeter (60 ml) ble tilsatt for å utfelle Ph3P=P0 som en mørk, gummiaktig masse. Moderluten ble avdekantert og strippet til oppnåelse av en lysebrun/orange olje som ble eluert gjennom en silisium dioksydgelkolonne ved bruk av metylenklorid. Eluatet ble strippet til oppnåelse av en blekgul olje som ble eluert gjennom en annen silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av eter/metylenklorid/40-60 petroleumeter (1:1:8), og eluatet ble strippet til oppnåelse av det ønskede produkt som en fargeløs olje som ble tørket under høyt vakuum. Utbytte 1,97 g-(f) ( + ) - ( E )- N- f 1- metyl- 3- ( 3- fenoksvfenvl ) prop- 2- envl~ l -

acetohydroksamsyre ( isomer II)

Produktet fra trinn (e) (1,97 g) ble opptatt i metylenklorid (12 ml), og tr if luoreddiksyre (3 ml) ble tilsatt under N2. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og deretter strippet til oppnåelse av hydroksylaminet som en viskøs, lysebrun/rødolje som ble opptatt imetylenklorid (5 ml).

En oppløsning av pyridin (5 ml) i metylenklorid (10 ml) ble avkjølt til -10°C under N2, og acetylklorid (2 ml) ble tilsatt i løpet av 2 min. Oppløsningen av lysebrun/rød olje ble deretter tilsatt, og blandingen omrørt i 1 time ved 0°C, deretter helt i 20$ vekt/vol. vandig oppløsning av sitronsyre (100 ml) og ekstrahert med eter (3 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet vandig NaHC03(50 ml) og med vann (2 x 500 ml), tørket over Na2S04og strippet til oppnåelse av en blekgul gummi. Sistnevnte ble opptatt i metanol (25 ml), vannfritt kaliumkarbonat (1,19 g) ble tilsatt, ogblandingen omrørt i 1/2 time. Blandingen ble deretter strippet, resten skilt mellom eter (100 ml) og vann (100 ml), og den organiske fasen separert og ekstrahert med 1 M vandig NaOH (100 ml). Den basiske oppløsningen ble surgjort med overskudd sitronsyre og ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (100 ml), tørket over Na2S04, og strippet til oppnåelse av en lysebrun gummi som ble triturert med EtOAc/40-60 petroleumeter (1:2), for å indusere partiell krystallisasjon, og det resulterende faste stoffet ble fraflltrert, omkrystallisert fra EtOAc/40-60 petroleumeter (1:2), og tørket under vakuum til oppnåelse av et blekt kremfarget fast stoff (0,17 g), smp. 83-85°C, [a]<20>+1,3° (vesentlig racemisk materiale).

D

Filtratet fra den opprinnelige krystallisering ble strippet, resten eluert gjennom en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av eter, og eluatet ble strippet til oppnåelse av det ønskede produkt som en blekgul gummi som ble tørket under høyt vakuum. Utbytte 0,32 g, [a]<20>+94,8° (c. 1,00, EtOH). Analyse av produktet ved chiral HPLC ved bruk av metoden i syntetisk eksempel 1, trinn (d) indikerte et enantiomert overskudd på 90$ (isomer II: isomer I, 95:5).

Ved trinn analoge med trinnene (e) og (f) ovenfor ble ( + )-(E)-l-(3-fenoksyfenyl)but-l-en-3-ol fra trinn (d) omdannet til (-)-(E)-N-[l-metyl-3-(3-fenoksyfenyl)prop-2-enyl]acetohydroksamsyre (isomer I). [ot]<20>—98°, enantiomert overskudd 96$ (isomer I: isosmer II, 98:2).

Syntetisk eksempel 3

Fremstilling av ( E)- N- f 1- metyl- 3- f3-( 4- klorfenoksy) fenvil - prop- 2- enyl ) acetoksyhydroksamsyre

(a) ( E)- l- T3-( 4- klorfenoksy) fenyllbuten- 3- on

10N vandig NaOH (2 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 3--(4-klorfenoksy)benzaldehyd (23,3 g, Aldrich) i aceton (150 ml) og omrørt kraftig. Etter noen minutters omrøring steg temperaturen til 32°C. Blandingen ble hensatt i 5 min. og deretter helt 1 2 M vandig HC1 (600 ml) og ekstrahert med eter/petroleumeter (1:1, 200 ml). Ekstraktet ble vasket med vann og mettet med vandig NaCl, tørket over MgS04og strippet til oppnåelse av aldolproduktet. Sistnevnte ble opptatt i toluen (300ml), p-toluensulfonsyre (1 g) ble tilsatt, og

blandingen oppvarmet i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt, vasket med mettet vandig NaHCOsog mettet vandig NaCl, tørket over MgS04og strippet. Resten ble eluert gjennom en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av metylenklorid/40-60 petroleumeter (1:1, fulgt av 3:1), og eluatet ble strippet til oppnåelse av det ønskede produkt (19 g).

(b ) ( E)- l- f3-( 4- klorfenoksy) fenyllbuten- 3- on- oksim

Produktet fra trinn (a) (19 g) og hydroksylaminhydroklorid (6,9 g) ble opptatt i metanol (lOOml), pyridin (20 ml) ble tilsatt, og blandingen omrørt i 1 time. Blandingen ble deretter strippet, gjenoppløst i eter (200 ml), vasket med 2 N vandig HCL og mettet vandig NaCl, tørket over MgS04og strippet til oppnåelse av det ønskede produkt (20,3 g).

(c) ( E ) - N- f 1 - metv1- 3- f3-( 4- klorfenoksy) fenyl 1 prop- 2-enyllacetokhydroksamsyre

Produktet fra trinn (b) (20 g) ble opptatt i iseddik (100 ml), natriumcyanoborhydrid (22 g) ble tilsatt i porsjoner under N2i løpet av 1,5 timer, og blandingen ble omrørt i ytterligere 1,5 timer. En ytterligere porsjon av natriumcyanoborhydrid (22 g) ble tilsatt i porsjoner under N2i løpet av 1,5 timer, og blandingen ble omrørt i ytterligere 1,5 timer. En ytterligere porsjon av natriumcyanoborhydrid (2 g) ble deretter tilsatt, og blandingen omrørt i ytterligere 1/2 time. Eddiksyreanhydrid (25 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen omrørt i 1 time. Blandingen ble deretter strippet, og resten gjenoppløst i eter (300 ml), vasket med vann (2 x 250 ml), med mettet vandig NaHCC^og med mettet vandig NaCl, tørket over MgS04og strippet til oppnåelse av N,N-diacetylderivatet. Sistnevnte ble opptatt i metanol (100 ml), vannfritt kal iumkarbonat (10 g) ble tilsatt og blandingen omrørt i 1/2 time. Blandingen ble deretter strip pet og resten opptatt i 2 M vandig NaOH (250 ml) og vasket med eter (2 x 250 ml). Den basiske oppløsningen ble avkjølt i is, dens pH-verdi justert til 3,0 ved bruk av kons. HC1, og ekstrahert med eter (400 ml). Ekstraktet ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket over MgS04og strippet til oppnåelse av den ønskede produkt (13 g) som ble omkrystallisert fra eter/40-60 petroleumeter. Utbytte 7,4 g, smp. 86-87°C.

Syntetisk eksempel 4

Fremstilling av ( E)- N-[" l- metvl- 3- r3-( 4- fluorfenoksv) fenyl" l-prop- 2- enyliacetohydroksamsyre

(a) 3-( 4- fluorfenoksy) toluen

Natriumhydrid (1,80 g) ble suspendert i 3-bromtoluen (51,3 g, Aldrich) og 4-fluorfenol (8,40 g, Aldrich) tilsatt i løpet av 1/4 time under omrøring. Blandingen ble deretter oppvarmet ved 45°C inntil brusing hadde opphørt (1/2 time). Etter avkjøling ble kobber (1) klorid (3,75 g) tilsatt, fulgt av TDA-1 (12 g) i løpet av 10 min. med ytterligere avkjøling. Blandingen ble deretter oppvarmet til 180°C under N2i 24 timer. Etter avkjøling ble blandingen behandlet med 2 M vandig HCL (lOOml) og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket med 2 M vandig HC1 (2 x 100 ml), med 2 M vandig NaOH og med vann (2 x 100 ml), deretter behandlet med trekull, filtrert gjennom Hyflo og strippet. Resten ble destillert under destillert trykk, til oppnåelse av det ønskede produkt, kp. 130-135°C/10 mm Hg.

(b) l- dibrommetyl- 3-( 4- fluorfenoksy) benzen

En blanding av produktet fra trinn (a) (9,0 g) og NBS (17,45

g) i karbontetraklorid (100 ml) ble tilbakeløpskokt i 3 timer i nærvær av en UV-lampe. Blandingen ble behandlet med AIBN (50 mg) ved starten av tilbakeløpskokingen og 3/4 time og 1,5 timer deretter. Blandingen ble så avkjølt, ytterligere NBS (2,44 g) og AIBN (50 mg) ble tilsatt, og blandingen oppvarmet og bestrålt i ytterligere 1,5 timer. Blandingen ble deretter avkjølt og filtrert, resten ble vasket med CCI4, og filtratet og vaskingen kombinert og strippet til oppnåelse av en orange/lysebrun olje som ble tørket under høyvakuum til oppnåelse av det ønskede produkt (17,97 g).

(c) 3-( 4- fluorfenoksy) benzaldehyd

En oppløsning av produktet fra trinn (b) (16,04 g) i en blanding av etanol (lOOml) og vann (25 ml) ble behandlet med utfelt kalsiumkarbonat (13,37 g) og blandingen tilbakeløps-kokt i 20 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert, filtratet strippet og resten opptatt i 2M vandig HC1 (100 ml) og ekstrahert med eter (200 ml). Ekstraktet ble vasket med vann (100 ml) tørket over Na2SC>4og strippet til oppnåelse av en blekgul olje som ble destillert under redusert trykk til oppnåelse av det ønskede produkt (8,90 g), kp. 100-130°C/0,2 mm Hg.

(d) ( E)- l- r3-( 4- fluorfenoksv) fenvllbuten- 3- on

En blanding av produktet fra trinn (c) (8,9 g), dimetyl-acetylmetylfosfonat (6,84 g), vannfritt kaliumkarbonat (11,37 g) og tørr THF (100 ml) ble oppvarmet under N2ved 50-55°C 120 timer. Blandingen ble deretter avkjølt og filtrert, resten vasket med THF og filtratet og vaskingene kombinert og strippet til oppnåelse av en blek orangefarget olje som ble eluert gjennom en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av eter/40-60 petroleumeter (1:2) og eluatet strippet og tørket under høyvakuum til oppnåelse av det ønskede produkt som en meget blekgul, viskøs olje (5,59 g).

(e) ( E)- f3-( 4- fluorfenoksy) fenyllbuten- 3- on- oksim

Produktet fra trinn (b) (5,59 g) og hydroksylaminhydroklorid (2,28 g) ble opptatt i metanol (75 ml), pyridin (5,28 ml) ble tilsatt i løpet av 1/2 time, og blandingen omrørt i ytterligere 3/4 time. Blandingen ble deretter strippet, gjen-oppløst i eter, vasket med 2 M vandig HC1 (2 x 100 ml) og med vann (200ml), tørket over Na2S04, strippet og tørket under høyvakuum til oppnåelse av det ønskede produkt som en meget blekgul, viskøs olje, som delvis krystalliserte ved henstand (5,97 g).

(f) ( E )- N- n- f3-( 3- f luor f enoksy ) f eny 11 but- 1- en- 3- y 11 -

hydroksylaroin

Produktet fra trinn (e) (5,92 g) og vannfri oksalsyre (9,83 g) ble oppsamlet i metanol (50 ml), natriumcyanoborhydrid (2,74 g) ble tilsatt under N2i løpet av 1 time, og blandingen omrørt 1 ytterligere 3,5 timer. Ytterligere natriumcyanoborhydrid (1,37 g) ble deretter tilsatt og blandingen omrørt i 18 timer. Enda mer natriumcyanoborhydrid (1,37 g) ble tilsatt, og blandingen omrørt i ytterligere 3 timer. Blandingen ble deretter strippet og resten behandlet med 10$ vekt/vol. vandig NaHC03og ekstrahert med eter (3 x 150 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med 10$ vekt/vol. vandig NaHCOøog med vann (2 x lOOml), tørket over Na2SC"4 , strippet og tørket under høyvakuum til oppnåelse av det ønskede produkt (5 ,83 g). (g) ( E )- N- fl- metvl- 3- f 3-( 4- fluorfenoksy) fenyklprop- 2-enyllacetohydroksamsyre

Produktet fra trinn (f) (5,83 g) pyridin (3,71 g) ble opptatt i diklormetan (75 ml), acetylklorid (3,69 g) ble tilsatt i løpet av 5 min., og blandingen ble deretter omrørt i 2 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med eter (150 ml), vasket med 2 M vandig HC1 (3 x 100 ml), med mettet vandig NaHC03(2 x 200 ml) og med vann (200 ml), tørket over Na2S04og strippet til oppnåelse av N ,N-diacetylderivatet som en blekgul olje. Sistnevnte ble opptatt i metanol (75 ml), vannfritt kaliumkarbonat (5,91 g) ble tilsatt og blandingen omrørt i 1/2 time. Blandingen ble deretter filtrert og filtratet strippet til oppnåelse av en lysebrun olje som ble opptatt i eter (200 ml), vasket med vann (150 ml) og ekstrahert med 2 M vandig NaOH (100 ml). De vandige vaskingene og ekstraktene ble kombinert og surgjort med eter (3 x 100 ml), og ekstraktene ble vasket med vann (150 ml), tørket over Na2S04, og strippet til oppnåelse av en blekgul olje. Sistnevnte krystalliserte ved henstand natten over ved 0°C i nærvær av 40-60 petroleumeter/etylacetat. Krystallene ble frafiltrert, vasket med 40-60 petroleumeter/etylacetat, omkrystal1 i sert fra eter/40-60 petroleumeter og tørket i luft. Utbytte 3,30 g, smp. 81-83°C.

Syntetisk eksempel 5

Fremstilling av N- fl. l- dimetyl- 3- f3-( 4- klorfenoksy) fenyl1 - prop- 2- enyliacetohydroksamsyre

(a) N-( 1. 1- dimetylpropargyl)- 0- benzoylacetohydroksamsvre

1,1-dimetylpropargylamin (19 g, 10$ vann, Aldrich) ble oppløst i benzen (100 ml) og tørket over vannfritt MgS04. Benzoylperoksyd (32,2 g, 25$ vann) ble oppløst i metylenklorid (400 ml), tørket over vannfritt MgS04og strippet. Benzenoppløsningen av aminet ble deretter filtrert over på det resterende benzoylperoksyd og blandingen oppvarmet ved 50°C i 4 ttimer. Etter avkjøling ble 40-60 petroleumeter (200 ml) tilsatt, blandingen ble filtrert, og filtratet strippet. Resten ble opptatt i 5$ eter/40-60 petroleumeter,

filtrert på nytt, og filtratet strippet til oppnåelse av det N-benzoylerte derivatet (17,0 g). Sistnevnte ble oppløst i metylenklorid (100 ml) og pyridin (50 ml), acetylklorid (10 ml), og DMAP (1 g) ble tilsatt. Blandingen ble tilbakeløps-kokt i 4 timer, deretter fortynnet med eter (200 ml), vasket med 2 M vandig HC1 , med mettet vandig NaHC03og med vann, tørket over NagSC^og strippet. Resten ble eluert gjennom en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av 2% eter/metylenklorid og eluatet strippet og triturert med 40-60 petroleumeter til oppnåelse av det ønskede produkt. Utbytte 8,0 g, smp. 74-75°C.

(b) N-( 1, 1- dimetylallyl)- 0- benzoylacetohydroksamsyre

N-(1,1-dimetylpropargyl)-0-benzoylacetohydroksamsyre (5 g) ble opptatt i metanol, Lindlar-katalysator (250 mg) ble tilsatt, og blandingen omrørt under hydrogen inntil opptak opphørte (650 ml). Blandingen ble strippet til oppnåelse av det ønskede produkt.

(c) N-[" l. l- dlmetyl- 3- r3-( 4- klorfenoksv) fenvllprop- 2-enyllacetohydroksamsyre

En blanding av produktet fra trinn (a) (2,5 g), Pd(0Ac)2(170mg), tri-o-tolylfosfin (0,45 g), trietylamin (10 ml) og 3-(4-klorfenoksy )brombenzen ble oppvarmet i 19,5 timer ved 140°C. Etter avkjøling ble blandingen vasket med 2 M vandig HC1 (150 ml) og ekstrahert med eter (200 ml). Ekstraktet ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket over MgSC>4 og strippet. Resten ble opptatt i metanol (50 ml), vannfritt kaliumkarbonat (1 g) ble tilsatt, og blandingen omrørt i 1/2 time. Blandingen ble deretter strippet, resten skilt mellom eter (150 ml) og vann (150 ml), og den organiske fasen separert, vasket med mettet, vandig NaCl, tørket over MgSC>4og strippet. Resten ble eluert gjennom en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av eter, og eluatet strippet til oppnåelse av det ønskede produkt som en gul olje (0,7 g).

Farmasøytiske preparateksempler

Følgende eksempler illustrerer egnede preparater ifølge oppfinnelsen. Den "aktive bestanddel" i preparatene kan være en hvilken som helst forbindelse eller fysiologisk akseptabelt salt derav ifølge oppfinnelsen.

Eksempel A: Tablett

Sammenbland den aktive bestanddelen, laktose og stivelse. Granuler pulverne ved bruk av en oppløsning av Povidone i renset vann. Tørk granulene, tilsett magnesiumstearatet og sammenpress for fremstilling av tabletter (100 mg pr.

tablett).

Eksempel B: Salve

Aktiv bestanddel 1,0 g

Hvit myk paraffin til 100,0 g

Disperger den aktivebestanddelen i et lite volum av bæreren. Inkorporer gradvis dette i massen for dannelse av et glatt, homogent produkt. Fyll i sammenfoldbare metalltuber.

Eksempel C: Krem for topisk anvendelse

Aktiv bestanddel 1,0 g Polawax GP 200 20 ,0 g Lanolin, vannfri 2,0 g

Hvit bivoks 2,5 g Metylhydroksybenzoat 1,0 g Destillert vann til 100,0 g

Oppvarm Polawax, bivoks og lanolin sammen ved 60°C. Tilsett en oppløsning av metylhydroksybenzoat. Homogeniser ved bruk av omrøring ved høy hastighet. La temperaturen falle til 50°C. Tilsett og disperger den aktive bestanddel. La det hele avkjøles med omrøring ved langsom hastighet.

Eksempel D: Los. jon for topisk anvendelse

Aktiv bestanddel 1,0 g Sorbitanmonolaurat 0,6 g Polysorbat 20 0,6 g Cetostearylalkohol 1,2 g Glycerin 6,0 g

Metylhydroksybenzoat 0,2 g Renset vann, B.P. til 100,00 ml

Metylhydroksybenzoatet og glycerin ble oppløst i 70 ml av vannet ved 75°C. Sorbitanmonolauratet, Polysorbat 20 og cetostearylalkohol ble sammensmeltet ved 75°C og tilsatt til den vandige oppløsning. Den resulterende emulsjon ble homogenisert, fikk avkjøles under kontinuerlig omrøring, og den aktive bestanddel ble tilsatt som en suspensjon i det resterende vannet. Det hele ble omrørt inntil det var homogent.

Eksempel E: Øyedråper

Aktiv bestanddel 0,5 g Metylhydroksybenzoat 0,01 g Propylhydroksybenzoat 0,04 g Renset vann, B.P. til 100,00 ml

Metyl- og propylhydroksybenzoatene ble oppløst i 70 ml renset vann ved 75°C, og den resulterende oppløsning fikk avkjøles. Den aktive bestanddel ble deretter tilsatt, og oppløsningen bragt til 100 ml med renset vann. Oppløsningen ble sterilisert ved filtrering gjennom et membranfi 1ter av 0,22 pm pore-størrelse og pakket aseptisk i egnede sterile beholdere.

Eksempel F: Injlserbar oppløsning

Aktiv bestanddel 10,0mg

Vann for injeksjoner, B, P. til 1,0 ml

Den aktive bestanddel ble oppløst i halvparten av vannet for injeksjoner, og deretter bragt til volum og sterilisert ved filtrering. Den resulterende oppløsning ble fordelt i ampul-ler under aseptiske betingelser.

Pulmonære preparater

I eksemplene G og H nedenfor kan den "aktive bestanddel" være en hvilken som helst forbindelse med formel (1) eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, f.eks. forbindelsene i syntetiske eksempler 1-3.

Eksempel G: Pulverkapsler for Inhalering

Aktiv bestanddel 4 mg Laktose (30-90 pm pulver) 46,0 mg

Pulverne ble blandet inntil det hele var homogent og fylt i harde gelatinkapsler av egnet størrelse (50 mg pr. kapsel).

Eksempel H: Inhaleringsaerosol

Aktiv bestanddel (0,5-7,0 pm pulver) 200 mg Sorbitantrioleat 100 mg Sakkarinnatrium (0,5-7,0 pm pulver) 5 mg Metanol 2 mg Triklorfluormetan 4,2 g Diklordifluormetan til 10,0 ml

Sorbitantrioleatet og mentol ble oppløst i triklorfluormetan. Sakkarinnatrium og aktiv bestanddel ble dispergert i blandingen som deretter ble overført til en egnet aerosol-beholder og diklorfluormetanen injisert gjennom ventil-systemet. Denne sammensetning gir 2 mg aktiv bestanddel i hver 100 pl dose,.

Biologiske eksempler

Følgende data er gitt for å vise den forbedrede effektiviteten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i forhold til de tidligere kjente, spesielt den analoge for bindelsen (E)-N-[3-(3-fenoksyfenyl)prop-2-enyl]acetoydroksam-syre 1 den tidligere EP-patentsøknaden hvor metylen-karbonatomet tilstøtende nitrogenatomet er usubstituert.

I det følgende viser A opptaket av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og deres varighetstider i plasmaet. Del B viser effektiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen m.h.t. inhibering av den stimulerte syntesen av LTB4ex vivo, og Del C viser deres in vitro aktivitet som inhibitorer av 5-LO og CO (N. B. LTB4(leucotrien B4) og TXB2(tromboksan Bg) er produkter avledet fra 5-1ipoksygenase og cyklooksygenase, respektivt).

A. Maksimum plasmakonsentras. 1 on oppnådd etter administrasjon til kaniner og 10 mg/ kg PO og tid for plasmakonsentras. 1 on til å falle til 50$ av maksimal verdi oppnådd etter admini strås. 1 on

(E )-N - [ 1-metyl-3-(3-fenoksyfenyl)prop-2-enyl]acetohydroksamsyre

0,46 jjg/ml (10,7 timer)

(E)-N-(metyl-2-[3-( 4-metyl f enoksy ) f enyl] pr op-2-enyl] acetohydroksamsyre

0,07 jjg/ml (4,3 timer)

(E)-N-[l-mety1-3-[3-(4-t-butylfenoksy)fenyl]prop-2-enylaceto-hydroksamsyre

0,16 jjg/ml ( > 24 timer)

( E )-N- [1-metyl - 3- [3 - ( 4-kl or f enoksy ) f enyl] pr op-2-enyl] acetohydroksamsyre

0,93 jjg/ml ( > 24 timer)

(E )-N- [1-metyl - 3- [3 - ( 4-bromf enoksy )f enyl] prop-2-enyl] acetohydroksamsyre

0,71 jjg/ml ( > 24 timer)

(E)-N-[l-metyl-3-[3-(3-trifluormetyl)fenyl]prop-2-enyl]acetohydroksamsyre

0,84 jjg/ml ( > 24 timer)

(E)-N-[1-metyl-3-[3-(3,5-dIklorfenoksy )enyl]prop-2-enyl] - acetohydroksamsyre

1,90 pg/ml ( > 24 timer)

(E )-N- [1-metyl-3-[3-(4-fluorfenoksy)fenyl]prop-2-enyl)acetohydroksamsyre

1,07 pg/ml (11,3 timer)

B. Tid for stimulert LTBfl- syntese ex vivo til å returnere til 50$ av opprinnelig verdi etter administrasjon til kaniner av 10 mg/ kg PO

(E )-N- [l-metyl-3-(3-fenoksyfenyl)prop-2-enyl]acetohydroksamsyre

22,6 timer

(E ) -N- [1-mety1-3-[3-(4-metylfenoksy)fenyl]prop-2-enyl]acetohydroksamsyre

< 50$ (E)-N-[l-mety1-3-[3-(4-t-butylfenoksy)fenyl]prop-2-enylaceto-hydroksamsyre

2,4 timer

(E )-N- [1-metyl - 3- [3 - ( 4-kl or f enoksy) f enyl] prop-2-enyl] acetohydroksamsyre

> 24 timer

(E)-N-[l-metyl-3-[3-( 4-b romf enoksy ) f enyl] pr op-2-enyl] acetohydroksamsyre

> 24 timer

(E)-N-[l-metyl-3-[3-(3-trifluormetylfenoksy) fenyl]prop-2-enyl]acetohydroksamsyre

> 24 timer

(E )-N- [1-metyl-3-[3 - ( 3 , 5-d iklorf enoksy )f enyl] prop-2-enyl] acetohydroksamsyre

> 24 timer

(E)-N - [1-metyl-3-[3-(4-fluorfenoksy)fenyl]prop-2-enyl]acetohydroksamsyre

24,0 timer

(E)-N-[l-metyl-3-[3-(22, 4 - d i f 1 uor f enoksy ) f eny 1 ] pr op-2-enyl]acetohydroksamsyre

20,7 timer

C. In vltro inhibering av 5- 1ipoksygenase ( 5- LO) og cyklooksygenase ( CO)

Blod fra normale aspirinfrie frivillige ble sentrifugert for å separere leukocytter fra røde blodceller og blodplater. Leukocyttene ble homogenisert, og 5 pM arakidonsyre tilsatt, fulgt av inkubering ved 37°C i 5 min. Reaksjonen ble stoppet ved koking, og radioimmunoanalyser utført for LTB4og TXB2. Resultater ble beregnet som IC5Q(pM)-aktivitet mot hvert enzym. (E)-N- [l-metyl-3-(3-fenoksyfenyl)prop-2-enyl]acetohydroksamsyre :

5-LO aktivitet (pM) 0,08

CO aktivitet (pM) 1,00 (E)-N-[l-metyl-3-[3-(4-metyl fenoksy)fenyl]prop-2-enyl]-acetohydroksamsyre:

5-LO aktivitet (jjM) 0,20

CO aktivitet (jjM)

(E )-N- [1 -metyl-3-[3-(4-butylfenoksy)fenyl]prop-2-enyl]acetohydroksamsyre :

5-LO aktivitet (pM) 0,50

CO aktivitet ( jjM ) (E)-N-[l-metyl-3-[3-(4-klorf enoksy) f enyl] pr op-2-enyl] acetohydroksamsyre :

5-LO aktivitet (jjM) 0,08

CO aktivitet (jjM) > 1,00 (E)-N-[l-metyl-3-[3-(4 -b r omf enoksy) f enyl] pr op-2-enyl] acetohydroksamsyre :

5-LO aktivitet (pM) 0,01

CO aktivitet (jjM) 0,18

(E )-N-[l-metyl-3-[3-(3-trifluormetyl)fenyl]prop-2-enyl]-acetohydroksamsyre:

5-LO aktivitet (pM) 0,11

CO aktivitet (pM) > 1,00

(E )-N- [1-metyl-3- [3 - ( 3 , 5-d ikl or f enoksy )f enyl] prop-3-enyl]-acetohydroksamsyre:

5-LO aktivitet (pM) 0,40

CO aktivitet (pM)

(E ) -N- [1 -metyl-3-[3-(4-fluorfenoksy)fenyl]prop-2-enyl]acetohydroksamsyre :

5-LO aktivitet (jjM) 0,30

CO aktivitet (pM)

Disse verdiene for 5-LO- og Co-inhitering lar seg på fordelaktig måte sammenligne med dem for (E)-N-[3-(3-fenoksyfenyl)-prop-2-enyl]acetohydroksamsyre, den analoge forbindelsen i den tidligere EP-patentsøknaden hvor metylen-karbonatomet tilstøtende nitrogenatomet er usubstituert, hvilken forbindelse representerer den kjente tidligere teknikk som ligger nærmest forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Den usubstituerte forbindelsen i nevnte tidligere søknad har en 5-LO aktivitet på 0,06 jjM og en CO aktivitet på 1,0 pM ved testing mot analysen beskrevet i del C.

Claims (13)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen:

hvor q er 1, k er 0 og p er 1; Ar er fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra C^ _4 alkyl (som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) og halogen; L er -0-; Ar' er 1,3- eller 1,4-fenylen; Y er (E)-CH-CH- ; V er hydrogen eller C^ _4 alkyl; W er C^ _4 alkyl; og

0 er en del med formelen:

hvor merl, R 1 er hydrogen, og R <2> er hydrogen eller C^ _4 alkyl; og salter derav.

2. Forbindelse med formel (II) ifølge krav 1, karakterisert ved at q er 1, k er 0, og p er 1; Ar er fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra metyl, trifluormetyl, brom, klor, og fluor; L er -0- ; Ar' er 1,3-fenylen; Y er (E)-CH-CH- V er hydrogen; W er metyl; og Q er en del med formelen vist i krav 1 hvor m er 1, R- <*-> er hydrogen, og R <2> er metyl; og salter derav.

3. Forbindelse med formel (II), karakterisert ved at den er valgt fra følgende: (E )-N- [1-metyl-3-(3-fenoksyfenyl)prop-2-enyl]acetohydroksamsyre; (E)-N- [ 1 -metyl-3-[3-(4-metylfenoksy)fenyl]prop-2-enyl]acetohydroksamsyre ; (E )-N- [1-metyl-3- [3 - ( 4 -1-buty 1 f enoksy ) f enyl] prop-2-enyl]-acetohydroksamsyre; (E)-N-[l-metyl-3-[3-(4 -klorf enoksy ) f enyl] pr op-2 -enyl] acetohydroksamsyre ; (E)-N-[l-metyl-3-[3-(4 -b r omf enoksy) f enyl] pr op-2-enyl] acetohydroksamsyre ; (E)-N-[l-metyl-3-[3-(3-trifluormetylfenoksy)fenyl]prop-2-enyl]acetohydroksamsyre; (E )-N- [l-metyl-3-[3-( 3 5-d lkl or f enoksy )f enyl] prop-2-enyl] - acetohydroksamsyre; (E )-N- [-me ty 1-3 - [3-( 4 - f luor f enoksy) fenyl] pr op-2-enyl] acetohydroksamsyre ; og (E)-N-[l-metyl-3-[3-(2,4-difluorfenoksy)fenyl]prop-2-enyl]acetohydroksamsyre;

1 dens ( + ) eøller (-) enantiomere former eller som en blanding derav I hvilke som helst mengdeforhold, og salter derav.

4. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at den innbefatter en forbindelse med formel (II) ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en farmasøytisk akseptabel bærer for forbindelsen, og, eventuelt, ett eller flere andre farmakologisk aktive midler.

5. Preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at forbindelsen med formel (II) er som definert i krav 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

6. Preparat Ifølge krav 4, karakterisert ved at forbindelsen med formel (II) er valgt fra for- bindeIsene som angitt i krav 3 eller er et farmasøytisk aksdeptabelt salt derav.

7. Preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at det er tilpasset for pulmonær administrasjon, og at forbindelsen med formel (II) er (E)-N-[l-metyl-3-[3-(4 -k lor f enoksy ) f enyl] pr op-3-enyl] acetohydroksamsyre ; eller (E)-N- [1-metyl-3-[3-(4-fluorfenoksy)fenyl]prop-3-enyl]acetohydroksamsyre ; i enten dens ( + ) eller (-) enantiomere form eller som en blanding derav i hvilke som helst mengdeforhold, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (II) ifølge krav 2, eller et salt derav, karakterisert ved at man(a) omsetter en forbindelse med formelen:

(hvor R^ er en gruppe med formelen:

som definert ovenfor, og Z <1> er hydrogen eller en egnet beskyttende gruppe) med et acyleringsmiddel, og, når R <1> er en beskyttende gruppe, underkaste produktet for slike betingelser og/eller omsetter det med en eller flere reagenser etter behov, til å bevirke fjerning av nevnte beskyttende gruppe; (b) omsetter en formel:

med en forbindelse med formelen:

hvor R <6> er -(C0)m R <2> , som definert ovenfor, R <7> er en gruppe med formelen:

som definert ovenfor, og R^ er en egnet avspaltningsgruppe; (c) behandler en forbindelse med formelen:

hvor Ar, L, Ar', Y, V, W og R <2> har de ovenfor angitte betydninger, og R <3> er en hydrolytisk spaltbar gruppe, med en egnet base; eller (d) delvis reduserer en forbindelse med formelen:

hvor Ar, L, Ar', V, W og R <2> har de ovenfor angitte betydninger ; og eventuelt omdanner den således oppnådde forbindelse med formel (II) til et tilsvarende salt derav.

9. Forbindelse med formel (II) ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den er beregnet for bruk i den medisinske terapeutiske eller profylaktiske behandling av et pattedyr.

10. Forbindelse med formel (II) ifølge krav 1 eller et salt derav, karakterisert ved at den er beregnet for bruk ved forsinkelse av aldringsprosessen i avskåret eller plukket plantemateriale eller for regulering av plantevekst.

11. Anvendelse av en forbindelse med formel (II) ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et anti-spasmo-gent eller anti-allergisk middel.

12. Anvendelse ifølge krav 11, hvor midlene er anti-astmatiske.

13. Anvendelse av en forbindelse med formel (II) ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et anti-pyretisk, analgetisk, anti-aggregatorisk eller antl-inflammatorisk middel.