SI20581A - Nove hidratne oblike natrijevega alendronata, postopki za njihovo pridobivanje in ustrezne farmacevtske učinkovine - Google Patents
Nove hidratne oblike natrijevega alendronata, postopki za njihovo pridobivanje in ustrezne farmacevtske učinkovine Download PDFInfo
- Publication number
- SI20581A SI20581A SI9920070A SI9920070A SI20581A SI 20581 A SI20581 A SI 20581A SI 9920070 A SI9920070 A SI 9920070A SI 9920070 A SI9920070 A SI 9920070A SI 20581 A SI20581 A SI 20581A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- compound
- hydroxybutylidene
- amino
- sodium
- equivalent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 102
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 65
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 109
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 148
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 87
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 41
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 40
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 40
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid monosodium salt compound Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 19
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- DUYCFMAOEDAKDN-UHFFFAOYSA-M sodium (4-amino-1-hydroxy-1-phosphonobutyl)-hydroxyphosphinate hydrate Chemical compound O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DUYCFMAOEDAKDN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 10
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 abstract description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 abstract 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 92
- AQAZLLYAEFBJMU-UHFFFAOYSA-N (4-amino-1-hydroxy-1-phosphonobutyl)phosphonic acid;hydrate Chemical compound O.NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O AQAZLLYAEFBJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 15
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 12
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 12
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 6
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 5
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000944 Soxhlet extraction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Predstavljene so nove hidratne oblike natrijevega alendronata z vsebnostjo vode med približno enim in približno dvanajstimi procenti in postopki za njihovo pridobivanje. Predstavljene so tudi nove kristaline oblike natrijevega alendronata B, D, E, F, G, in H in postopki za njihovo pridobivanje. Te nove oblike natrijevega alendronata so primerne kot sestavine farmacevtskih učinkovin za zdravljenje pospešene kostne resorpcije pri boleznih kosti.ŕ
Description
PODROČJE IZUMA
Ta izum se nanaša na nove hidratne in kristaline oblike natrijevega alendronata, na postopke za njihovo pridobivanje in na iz njih pridobljene farmacevtske učinkovine.
OSNOVA IZUMA
Natrijev alendronat, natrijeva sol alendronske kisline, znan tudi kot mononatrijeva 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonska kislina, ima formulo 1:
O
II
HO-P—ONa
I
H2N-CH2-CH2-CH2-C-OH
HO-P-OH
II o (i)
Je sredstvo za zdravljenje pospešene kostne resorpcije pri boleznih kosti vključno z osteoporozo in Pagetovo boleznijo.
Poznane so številne metode za pripravo alendronske kisline in so bile opisane v M.I. Kabachnik s sodelavci, Synthesis and Acid-Base and Complexing Properties of AminoSubstituted a-Hydroxyalkylidene-diphosphonic Acids, Izv. Akad. Nauk USSR, Ser. Khim, 2,433 (1978) in v patentnih prijavah US 4,407,761, 4,621,077, 4,705,651, 5,039,819 in 5,159,108.
Patentna prijava US 4,922,007 opisuje pripravo natrijevega alendronata trihidrata z reakcijo 4-aminobutanojske kisline s fosforasto kislino in fosforjevim trikloridom v prisotnosti metansulfonske kisline; sledi dodatek natrijevega hidroksida.
Pričujoč izum se nanaša na nove hidratne oblike natrijevega alendronata, ki imajo vsebnost vode od 1.3 do 11.7 procentov in na postopke za njihovo pridobivanje. Nadalje se pričujoč izum nanaša na nove kristaline oblike natrijevega alendronata, ki so označene z B, D, E, F, G in H in na postopke za njihovo pridobivanje.
PREDMETI IN POVZETEK IZUMA
Pričujoč izum se nanaša na nove hidratne oblike natrijevega alendronata z vsebnostjo vode med 1.3 in 11.7 procenti. Praviloma, vendar neomejujoče, se pričujoč izum nanaša na naslednje nove hidratne oblike mononatrijevega alendronata: 1/4 hidrat, 1/3 hidrat, hemihidrat, 2/3 hidrat, 3/4 hidrat, monohidrat, 5/4 hidrat, 4/3 hidrat, 3/2 hidrat, 5/3 hidrat, 7/4 hidrat in dihidrat.
Pričujoč izum se nanaša na novo kristalino obliko natrijevega alendronata B, ki ima rentgenski difraktogram (uklonski vzorec) praškastega vzorca kot je prikazan na sliki la, z značilnimi vrhovi pri 2 theta je enako 12.2±0.2, 13.3+0.2, 14.8±0.2, 15.8±0.2, 16.3+0.2, 16.6+0.2, 17.2+0.2, 19.4+0.2, 21.3+0.2, 22.6±0.2, 23.2±0.2, 24.010.2, 25.210.2, 25.810.2, 27.410.2,29.4+0.2 in 36.010.2 stopinj. Natrijev alendronat oblike B ima značilna IR valovna števila kot je prikazano na sliki lc pri 654 cm’1, 955 cm'1, 1074 cm’1, 1261 cm'1, 1309 cm'1 in 1614 cm’1. TGA krivulja prikazana na sliki lb kaže očitno 7.2% dvostopenjsko izgubo pri sušenju, ki nakazuje, da vsebuje kristalna oblika B stehiometrijsko količino vode blizu količini značilni za monohidrat (pričakovana izguba pri sušenju : 6.2%).
Naslednji predmet izuma je nova kristalina oblika natrijevega alendronata D, ki ima rentgenski difraktogram praškastega vzorca kot je prikazan na sliki 4a, z značilnimi vrhovi pri 2 theta je enako 13.1+0.2, 15.2+0.2, 16.3+0.2, 18.4+0.2, 20.8+0.2, 22.3+0.2, 22.5+0.2, 23.4+0.2, 23.7+0.2, 31.4+0.2 in 35.7+0.2 stopinj. Oblika D, kot je prikazano na sliki 4c, ima značilna IR valovna števila pri 662 cm'1, 919 cm’1, 934 cm'1, 954 cm'1, 1054 cm’1, 1072 cm’1, 1297 cm'1 in 1318 cm’1. TGA krivulja, kot je prikazana na sliki 4b, kaže na 4.1% postopno izgubo pri sušenju do temperature 180°C.
Naslednji predmet izuma je nova kristalina oblika natrijevega alendronata E, ki ima rentgenski difraktogram praškastega vzorca kot je prikazan na sliki 5a, z značilnimi vrhovi pri 2 theta je enako 7.0+0.2, 9.3+0.2, 11.8+0.2, 13.3+0.2, 14.0+0.2, 15.3+0.2, 16.2+0.2, 17.4+0.2 in 19.4+0.2 stopinj. Oblika E ima značilna IR valovna števila, kot je prikazano na sliki 5c, pri 660 cm'1, 897 cm’1, 924 cm’1, 953 cm'1, 970 cm1, 1017 cm’1, 1040 cm'1, 1093 cm’1,1149 cm'1, 1177cm'1,1252 cm'1,1293 cm'1,1337 cm'1, 1535 cm'1, 1606 cm'1 in
1639 cm1. TGA krivulja, kot je prikazana na sliki 5b, kaže na 4.1% postopno izgubo pri sušenju do temperature 150°C.
Se naslednji predmet izuma je nova kristalina oblika natrijevega alendronata F, ki ima rentgenski difraktogram praškastega vzorca kot je prikazan na sliki 6a, z značilnimi vrhovi pri 2 theta je enako 9.3+0.2, 11.7+0.2, 13.0+0.2, 13.4+0.2, 14.2+0.2, 15.3+0.2, 16.2+0.2, 17.4+0.2, 19.1+0.2, 19.4+0.2 in 25.5+0.2 stopinj. Oblika F ima značilna IR valovna števila, kot je prikazano na sliki 6c, pri 660 cm'1, 893 cm'1, 930 cm'1, 953 cm'1, 970 cm'1, 982 cm'1, 1010 cm'1, 1033 cm'1, 1052 cm'1, 1060 cm'1, 1069 cm'1, 1109 cm'1 in 1169 cm'1, 1251 cm'1, 1338 cm'1, 1498 cm'1, 1544 cm'1, 1603 cm'1, 1637 cm'1, 1664 cm'1. TGA krivulja na sliki 6b kaže na 4.1% postopno izgubo pri sušenju do temperature 150°C.
Naslednji predmet izuma je nova kristalina oblika natrijevega alendronata G, ki ima rentgenski difraktogram praškastega vzorca kot je prikazan na sliki 7a, z značilnimi vrhovi pri 2 theta je enako 9.5±0.2, 10.1±0.2, 12.7±0.2, 16.2±0.2, 17.3±0.2, 17.6±0.2, 19.1±0.2, 20.4±0.2, 20.9±0.2, 22.1±0.2, 24.8±0.2, 25.5±0.2, 28.0±0.2, 29.0±0.2, 29.6±0.2, 30.4±0.2, 32.4±0.2 in 32.8±0.2 stopinj. Oblika G ima značilna IR valovna števila, kot je prikazano na sliki 7c, pri 665 cm'1, 751 cm'1, 856 cm'1, 895 cm1, 913 cm’1, 939 cm1, 1011 cm'1, 1021 cm'1, 1050 cm’1, 1091 cm'1, 1155 cm’1, 1273 cm’1, 1305 cm'1, 1337 cm'1, 1510 cm’1 in 1639 cm’1. TGA krivulja, slika 7b, kaže 6.5% izgubo pri sušenju, ki nakazuje da kristalna oblika G vsebuje stehiometrijsko količino vode, ki odgovarja monohidratu (pričakovana izguba pri sušenju: 6.2%). Ta TGA krivulja ima oster prelom pri 195°C. Relativno visoka temperatura dehidracije pomeni, da je voda močno vezana na alendronatno molekulo. Dehidraciji nemudoma sledi naslednja stopnja zaradi razgradnje. Zaradi procesa razgradnje, ki poteka takoj po dehidraciji, konvencionalna metoda izgube pri sušenju ni mogoča. Za določitev izgube pri sušenju je tako uporabljena TGA.
Drugi predmet izuma je nova kristalina oblika natrijevega alendronata H, ki ima rentgenski difraktogram praškastega vzorca kot je prikazan na sliki 8a, z značilnimi vrhovi pri 2 theta je enako 9.2±0.2,13.0±0.2, 14.2+0.2,15.0±0.2,17.1±0.2, 20.7+0.2, 22.0±0.2, 22.4±0.2 stopinj. Oblika H ima značilna IR valovna števila, kot je prikazano na sliki 8c, pri 664 cm’1, 688 cm'1, 722 cm'1, 751 cm1, 863 cm'1, 893 cm’1, 918 cm'1, 936 cm'1, 984 cm'1, 1010 cm’1, 1036 cm’1, 1052 cm’1, 1092 cm’1, 1157 cm'1, 1273 cm’1,1303 cm’1 in 1338 cm'1, 1499 cm’1, 1598 cm’1, 1636 cm’1 in 1664 cm’1. TGA krivulja slike 8b kaže hitro 3.7% izgubo pri sušenju pri 170°C.
Vse kristaline oblike natrijevega alendronata B, D, E, F, G in H vsebujejo 2.2% do 9.0% vode na težo.
Izum nadalje opisuje novo hidratno obliko natrijevega alendronata z vsebnostjo vode od 1.3% do 3.1%.
Predmet izuma je nadalje nova hidratna oblika natrijevega alendronata z vsebnostjo vode 2.5% do 3.5%.
Predmet izuma je nadalje nova hidratna oblika natrijevega alendronata z vsebnostjo vode 2.8% do 3.9%.
Dodatni predmet izuma je nova hidratna oblika natrijevega alendronata z vsebnostjo vode 3.2% do 5.8%.
Drugi predmet izuma je nova hidratna oblika natrijevega alendronata z vsebnostjo vode 5.1% do 7.0%.
Še nadaljnji predmet izuma je nova hidratna oblika natrijevega alendronata z vsebnostjo vode 6.4% do 9.0%.
Izum opisuje tudi novo kristalino obliko natrijevega alendronata B z vsebnostjo vode od 6.4% do 9.0%.
Izum nadalje opisuje novo kristalino obliko natrijevega alendronata D z vsebnostjo vode 3.2% do 5.8%.
Izum nadalje opisuje novo kristalino obliko natrijevega alendronata F z vsebnostjo vode 1.3% do 3.1%.
Izum nadalje opisuje novo kristalino obliko natrijevega alendronata G z vsebnostjo vode 5.1% do 7.0%.
Izum nadalje opisuje novo kristalino obliko natrijevega alendronata E z vsebnostjo vode 2.8% do 3.9%.
Izum nadalje opisuje novo kristalino obliko natrijevega alendronata H z vsebnostjo vode 2.5% do 3.5%.
Izum opisuje nov monohidrat in nov dihidrat natrijevega alendronata, ki ima rentgenski difraktogram kot je prikazan na slikah 2a in 3a, z značilnimi vrhovi pri 2 theta je enako 9.3±0.2, 12.4±0.2, 13.5±0.2, 17.Η0.2, 18.5±0.2, 19.7±0.2, 20.3±0.2, 21.0±0.2, 21.8±0.2, 23.4±0.2, 24.3±0.2, 24.9±0.2, 26.3+0.2, 30.0±0.2 in 34.4±0.2 stopinj. Oblika C ima značilna IR valovna števila, kot je prikazano na slikah 2c in 3c, pri 660 cm'1, 745 cm1, 865 cm1, 913 cm'1, 952 cm1, 966 cm1, 1017 cm1, 1046 cm1, 1128 cm1, 1174 cm1, 1235 cm’1, 1340 cm1, 1402 cm1, 1544 cm’1, 1606 cm1 in 1644 cm1. TGA krivulja monohidratne oblike C (slika 2b) prikazuje 5.6% izgubo pri sušenju, kar pomeni, da vsebuje kristalna oblika C stehiometrijsko količino vode blizu stehiometrijski količini monohidrata (vrednost pričakovane izgube pri sušenju: 6.2%). TGA krivulja dihidratne oblike C (slika 3b) kaže hiter 12% padec pri sušenju, kar pomeni, da vsebuje kristalna oblika C stehiometrijsko količino vode, ki odgovarja dihidratu (vrednost pričakovane izgube pri sušenju: 11.7%).
Pričujoč izum se nanaša tudi na metodo za pripravo spojine mononatrijeve soli 4-amino-lhidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske kisline z vsebnostjo vode od 1.3% do 11.7% pri reakciji alendronske kisline z enim ekvivalentom natrijeve baze v vodnem organskem topilu izbranem iz skupine, ki sestoji iz acetona, DMSO, DMF, acetonitrila, alkoholov, polialkoholov in/ali njihovih etrov, piridina, sulfolana, N-metil pirolidinona in dioksana.
Izum nadalje opisuje metodo za pripravo natrijevega alendronata oblike D, ki obsega obdelavo brezvodne alendronske kisline v nižjem alkanolu z 1 ekvivalentom natrijeve baze in 0 do 4 ekvivalenti vode, sledi pa izolacija kristaline oblike natrijevega alendronata D.
Izum nadalje opisuje metodo za pripravo natrijevega alendronata oblike E, ki obsega obdelavo alendronske kisline, kije v brezvodni ali monohidratni obliki, v nižjem alkanolu z 1 ekvivalentom natrijeve baze in 9 do 15 ekvivalenti vode, sledi pa izolacija kristaline oblike natrijevega alendronata E.
Izum nadalje opisuje metodo za pripravo natrijevega alendronata oblike F, ki obsega obdelavo alendronske kisline v nižjem alkanolu z 1 ekvivalentom natrijeve baze in 5 do 8 ekvivalenti vode v primeru brezvodne oblike in 3 do 20 ekvivalentov vode v primeru monohidratne oblike. Sledi izolacija kristaline oblike natrijevega alendronata F.
Izum nadalje opisuje metodo za pripravo natrijevega alendronata monohidrata, ki obsega obdelavo alendronske kisline v nižjem alkanolu z 1 ekvivalentom natrijeve baze in vodo pod spodaj navedenimi pogoji. Sledi izolacija natrijevega alendronata monohidrata.
Izum nadalje opisuje metodo za pripravo natrijevega alendronata oblike G, ki obsega obdelavo alendronske kisline v nižjem alkanolu z 1 ekvivalentom natrijeve baze in vodo pod spodaj navedenimi pogoji. Sledi izolacija kristaline oblike natrijevega alendronata G.
Značilni vendar ne limitni pogoji za pripravo natrijevega alendronata oblike G so opisani v naslednji tabeli:
Začetna oblika hidrata alendronske kisline | Topilo | Preferirano območje ekvivalenta vode | Območje ekvivalenta vode |
monohidrat | metanol | 20-200 | 40-175 |
monohidrat | etanol | 15-100 | 20-80 |
monohidrat | izopropanol | 5-40 | 10-20 |
brezvodni | metanol | 50-125 | 80-100 |
brezvodni | etanol | 15-40 | 25-35 |
Izum nadalje predpisuje metodo za pridobivanje natrijevega alendronata oblike G, ki obsega obdelavo kakršnekoli ene ali večih kristalnih oblik natrijevega alendronata izbrane iz skupine, ki sestoji iz oblike B, oblike C, oblike D, oblike E, oblike F in oblike H v nižjem alkanolu, preferenčno etanolu, z 20-40 ekvivalenti vode pod spodaj opisanimi pogoji. Sledi izolacija kristalinega natrijevega alendronata oblike G.
Izum nadalje predpisuje metodo za pridobivanje natrijevega alendronata oblike G, ki obsega obdelavo mononatrijevega alendronata trihidrata v nižjem alkoholu, preferenčno etanolu, z 25-35 ekvivalenti vode pod spodaj opisanimi pogoji. Sledi izolacija kristalinega natrijevega alendronata oblike G.
Izum nadalje predpisuje metodo za pridobivanje natrijevega alendronata oblike G, ki obsega obdelavo kakršnekoli ene ali večih oblik soli natrijevega alendronata, preferenčno izbrane iz skupine, ki sestoji iz mononatrijevih, dinatrijevih, trinatrijevih in tetranatrijevih soli, v nižjem alkanolu, preferenčno etanolu z 20-40 ekvivalenti vode pod spodaj opisanimi pogoji. Sledi izolacija kristalinega natrijevega alendronata oblike G. V primeru, da je začetna natrijeva sol višja kot mononatrijeva (npr. dinatrijeva, trinatrijeva ali tetranatrijeva) je za vzdrževanje pH na približno 4.4 potrebno dodati kislino, preferenčno alendronsko kislino.
Izum nadalje predpisuje metodo za pridobivanje natrijevega alendronata oblike H, ki obsega obdelavo alendronske kisline v brezvodni ali monohidratni obliki v nižjem alkanolu z enim ekvivalentom natrijeve baze in 25 do 35 ekvivalenti vode pod pogoji, ki so opisani v nadaljevanju. Sledi izoliranje kristalinega natrijevega alendronata oblike H.
Izum nadalje predpisuje metodo za pridobivanje natrijevega alendronata oblike B, ki obsega obdelavo monohidrata alendronske kisline v nižjem alkanolu z enim ekvivalentom natrijeve baze in O do 4 ekvivalenti vode. Sledi pridobivanje kristalinega natrijevega alendronata oblike B.
Izum nadalje predpisuje metodo za pridobivanje natrijevega alendronata dihidrata, ki obsega obdelavo kristalinega natrijevega alendronata trihidrata z učinkovito količino sušilnega sredstva. Sledi izoliranje kristalinega natrijevega alendronata dihidrata.
Izum nadalje predpisuje metodo za pridobivanje natrijevega alendronata monohidrata, ki obsega obdelavo kristalinega natrijevega alendronata trihidrata z zadostno količino sušilnega sredstva. Sledi izoliranje kristalinega natrijevega alendronata monohidrata.
Izum nadalje predpisuje metodo za pridobivanje natrijevega alendronata monohidrata, ki obsega obdelavo kristalinega natrijevega alendronata dihidrata z zadostno količino sušilnega sredstva. Sledi izoliranje kristalinega natrijevega alendronata monohidrata.
Izum se nadalje nanaša na farmacevtsko učinkovino, ki vsebuje natrijev alendronat z vsebnostjo vode od 1.3 do 11.7 procentov v terapevtsko učinkoviti količini in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
Izum se nadalje nanaša na farmacevstko učinkovino, ki vsebuje natrijev alendronat v obliki B, D, E, F, G in/ali H v terapevtsko učinkoviti količini in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
KRATEK OPIS SLIK
Slike la, lb in lc posamično prikazujejo rentgenski difraktogram praškastega vzorca, termogravimetrično (TGA) krivuljo in infrardeč spekter natrijevega alendronata oblike B.
Slike 2a, 2b in 2c posamično prikazujejo rentgenski difraktogram praškastega vzorca, termogravimetrično (TGA) krivuljo in infrardeč spekter natrijevega alendronata monohidrata oblike C.
Slike 3a, 3b in 3c posamično prikazujejo rentgenski difraktogram praškastega vzorca, termogravimetrično (TGA) krivuljo in infrardeč spekter natrijevega alendronata dihidrata oblike C.
Slike 4a, 4b in 4c posamično prikazujejo rentgenski difraktogram praškastega vzorca, termogravimetrično (TGA) krivuljo in infrardeč spekter natrijevega alendronata oblike D.
Slike 5a, 5b in 5c posamično prikazujejo rentgenski difraktogram praškastega vzorca, termogravimetrično (TGA) krivuljo in infrardeč spekter natrijevega alendronata oblike E.
Slike 6a, 6b in 6c posamično prikazujejo rentgenski difraktogram praškastega vzorca, termogravimetrično (TGA) krivuljo in infrardeč spekter natrijevega alendronata oblike F.
Slike 7a, 7b in 7c posamično prikazujejo rentgenski difraktogram praškastega vzorca, termogravimetrično (TGA) krivuljo in infrardeč spekter natrijevega alendronata oblike G.
Slike 8a, 8b in 8c posamično prikazujejo rentgenski difraktogram praškastega vzorca, termogravimetrično (TGA) krivuljo in infrardeč spekter natrijevega alendronata oblike H.
PODROBEN OPIS IZUMA
Izum razkriva nove hidratne oblike natrijevega alendronata z vsebnostjo vode od 1.3 procentov do 11.7 procentov.
Pričujoč izum razkriva tudi nove kristaline oblike natrijevega alendronata, ki so označene kot oblike B, D, E, F, G in H.
Termin “vsebnost vode” se nanaša na vsebnost vode na osnovi metode izgube pri sušenju (angl. “Loss on Drying method”) kot je opisana v Pharmacopeial Forum, volumen 24, številka 1, stran 5438 (januar-februar 1998). Izračun vsebnosti vode temelji na procentu teže, ki se izgubi pri sušenju. Za obliki G in H se termin “vsebnost vode” nanaša na vsebnost vode na osnovi TGA meritve in stopenjski analizi v temperaturnem področju od 25°C - 215°C za obliko G in 25°C - 200°C za obliko H.
Termin “nižji alkanol” se nanaša na alkanole z 1 do 4 ogljikovimi atomi. Preferirani nižji alkanoli so etanol, metanol in izopropanol.
Termin “ekvivalenti vode” pomeni molarne ekvivalente vode.
Termin “ekvivalenti natrijeve baze” pomeni molarne ekvivalente natrijeve baze.
Strokovnjaki na področju bodo razumeli, da termin “monohidrat”, uporabljan v povezavi z alendronsko kislino, opisuje kristalino snov z vsebnostjo vode 6.7%. Prav tako pa bodo strokovnjaki na področju razumeli, da termin “brezvoden”, uporabljan v povezavi z alendronsko kislino, opisuje alendronsko kislino, kije v bistvu brez vode.
Za strokovnjaka s področja bo razumljivo, da termin “monohidrat”, uporabljan v povezavi z mononatrijevo soljo alendronske kisline, opisuje kristalino snov z vsebnostjo vode približno 6.2%.
Za strokovnjaka s področja bo prav tako razumljivo, da termin “dihidrat”, uporabljan v povezavi z mononatrijevo soljo alendronske kisline, opisuje kristalino snov z vsebnostjo vode približno 11.7%.
Za strokovnjaka s področja bo prav tako razumljivo, da termin “1/4 hidrat”, uporabljan v povezavi z mononatrijevo soljo alendronske kisline, opisuje kristalino snov z vsebnostjo vode približno 1.6%.
Za strokovnjaka s področja bo prav tako razumljivo, da termin “1/3 hidrat”, uporabljan v povezavi z mononatrijevo soljo alendronske kisline, opisuje kristalino snov z vsebnostjo vode približno 2.1%.
Za strokovnjaka s področja bo prav tako razumljivo, da termin “hemihidrat”, uporabljan v povezavi z mononatrijevo soljo alendronske kisline, opisuje kristalino snov z vsebnostjo vode približno 3.2%.
Za strokovnjaka s področja bo prav tako razumljivo, da termin “2/3 hidrat”, uporabljan v povezavi z mononatrijevo soljo alendronske kisline, opisuje kristalino snov z vsebnostjo vode približno 4.2%.
Za strokovnjaka s področja bo prav tako razumljivo, da termin “3/4 hidrat”, uporabljan v povezavi z mononatrijevo soljo alendronske kisline, opisuje kristalino snov z vsebnostjo vode približno 4.7%.
Za strokovnjaka s področja bo prav tako razumljivo, da termin “5/4 hidrat”, uporabljan v povezavi z mononatrijevo soljo alendronske kisline, opisuje kristalino snov z vsebnostjo vode približno 7.6%.
Za strokovnjaka s področja bo prav tako razumljivo, da termin “4/3 hidrat”, uporabljan v povezavi z mononatrijevo soljo alendronske kisline, opisuje kristalino snov z vsebnostjo vode približno 8.1%.
Za strokovnjaka s področja bo prav tako razumljivo, da termin “3/2 hidrat”, uporabljan v povezavi z mononatrijevo soljo alendronske kisline, opisuje kristalino snov z vsebnostjo vode približno 9.1%.
In končno, strokovnjaki na področju bodo razumeli, da termin “trihidrat”, uporabljan v povezavi z mononatrijevo soljo alendronske kisline, opisuje kristalino snov z vsebnostjo vode približno 16.6%.
Termin “natrijeva baza” se nanaša na natrijev hidroksid in na natrijev alkoksid nižjega alkanola.
Alendronska kislina je lahko pripravljena po metodah, ki so na področju dobro poznane. MI Kabachnik s sodelavci., Izv. Akad. Nauk USSR, Ser. Khim, 2, 433 (1978) poroča o reakciji za pripravo alendronske kisline;
Alendronska kislina je prav tako lahko pripravljena v skladu s postopkom objavljenim v patentni prijavi US 4,621,077. Pri tem bo jasno, da nastane pri procesu prekristalizacije alendronske kisline iz vode monohidrat, kot v primeru zgornjega procesa.
Natrijev alendronat trihidrat je lahko pripravljen v skladu s procesom objavljenim v patentni prijavi US 4,922,007.
Vsebina vseh citiranih referenc je vključena z referenco.
Alendronsko kislino monohidrat je mogoče pretvoriti v brezvodno alendronsko kislino s 24 urnim segrevanjem v vakuumski peči pri 110-220°C pri tlaku nižjem kot 657.9 Pa.
S procesnega stališča pričujočega izuma je brezvodna alendronska kislina, pripravljena po katerikoli znani metodi dodana k nižjemu alkanolu, preferenčno etanolu, skupaj z natrijevo bazo, preferenčno natrijevim hidroksidom in količino vode, kije odvisna od željene kristalne oblike natrijevega alendronata. Molarno razmerje med natrijevo bazo in alendronsko kislino je 1:1. Strokovnjaki na področju bodo razumeli, da bi vodil večji delež NaOH k nastanku neželjenih dinatrijevih in trinatrijevih soli. Reakcijska zmes je ob intenzivnem mešanju segrevana pri temperaturi vrelišča približno 15 ur, dokler pH vodne faze ne postane konstanten (približno pH 7). Kristalin natrijev alendronat je nato izoliran, preferenčno s filtracijo po ohlajanju na sobno temperaturo, spiran z absolutnim etanolom, lahko tudi z absolutnim etil etrom in čez noč sušen v vakuumski peči pri sobni temperaturi in tlaku od 1315.8 Pa do 1973.7 Pa. Za primer tega opisa je sobna temperatura od približno 20°C do približno 25°C.
V skladu z izumom je v primeru, ko je alendronska kislina monohidrat pretvorjena v natrijev alendronat, alendronska kislina monohidrat pripravljena po katerikoli znani metodi dodana k alkanolu, preferenčno etanolu, skupaj z natrijevo bazo, preferenčno natrijevim hidroksidom in željeno količino vode. Količina vode je odvisna od željene kristalne oblike. Molarno razmerje med natrijevo bazo in alendronsko kislino je 1:1. Reakcijska zmes je ob intenzivnem mešanju segrevana pri temperaturi vrelišča za približno 15 ur, dokler pH vodne faze ne postane konstanten (približno pH 7). Kristalin natrijev alendronat je nato izoliran, preferenčno s filtracijo po ohlajanju na sobno temperaturo, nadalje spiran z absolutnim etanolom, spiran z absolutnim etrom in čez noč sušen v vakuumski peči pri sobni temperaturi in tlaku od 1315.8 Pa do 1973.7 Pa.
Glede na pričujoč izum je v primeru, ko je natrijev alendronat trihidrat (oblika C) pretvorjen v natrijev alendronat dihidrat (oblika C), natrijev alendronat trihidrat pripravljen po na področju znanih metodah, dodan k v bistvu brezvodnemu alkanolu, preferenčno absolutnemu etanolu. Ta zmes je obdelana s sušilnim sredstvom, preferenčno pri potovanju zmesi v kondenzor povratnega hladilnika pri čemer nastali kondenzat potuje skozi 0.3 nm molekularna sita. Utežno razmerje med molekularnimi siti in natrijevim alendronatom trihidratom je preferenčno približno 2:1 in še bolje 12:5. Segrevanje zmesi pri temperaturi vrelišča je preferenčno končano po 24 urah ob mešanju. Natrijev alendronat dihidrat je nato izoliran, preferenčno s filtracijo po ohlajanju na sobno temperaturo, spran z absolutnim etrom in posušen čez noč v vakuumski peči pri sobni temperaturi in tlaku od 1315.8 Pa do 1973.7 Pa.
Glede na pričujoč izum je v primeru, ko je natrijev alendronat trihidrat (oblika C) pretvorjen v natrijev alendronat monohidrat (oblika C), natrijev alendronat trihidrat pripravljen po katerikoli na področju znani metodi, dodan k v bistvu brezvodnemu alkanolu, preferenčno absolutnemu etanolu. Ta zmes je obdelana s sušilnim sredstvom, preferenčno pri potovanju zmesi v kondenzor povratnega hladilnika pri čemer nastali kondenzat potuje skozi 0.3 nm molekularna sita. Če je prvi sloj molekularnih sit izrabljen oz. zasičen, je uporabljen drugi sloj svežih molekularnih sit. Utežno razmerje med molekularnimi siti in natrijevim alendronatom trihidratom je preferenčno približno 2:1 in še bolje 12:5. Segrevanje zmesi pri temperaturi vrelišča je preferenčno končano po 24 urah ob mešanju. Zmes se nato ohlaja na sobno temperaturo pred ponovnim polnjenjem z ekvivalento količino molekularnih sit. Natrijev alendronat monohidrat je nato izoliran, preferenčno z ohlajanjem na sobno temperaturo, filtriranjem, spiranjem z absolutnim etrom in sušenjem čez noč v vakuumski peči pri sobni temperaturi in tlaku od 1315.8 Pa do 1973.7 Pa.
Glede na pričujoč izum, so lahko nove kristaline oblike natrijevega alendronata in nove hidratne oblike natrijevega alendronata pripravljene kot farmacevtske učinkovine, ki so posebej uporabne za zdravljenje resorpcije kosti pri boleznih kosti vključno z osteoporozo in Pagetovo boleznijo. Takšne učinkovine lahko vsebujejo eno izmed novih kristalinih in hidratnih oblik natrijevega alendronata s farmacevtsko sprejemljivimi nosilci in/ali ekscipienti.
Te učinkovine so na primer lahko pripravljene kot zdravila za peroralno, parenteralno, rektalno, transdermalno, bukalno ali nazalno uporabo. Primerne oblike za peroralno uporabo so tablete, stisnjene ali obložene pilule, dražeji, škrobne kapsule, trdne ali želatinaste kapsule, podjezične tablete, sirupi in suspenzije; za parenteralno uporabo izum predvideva ampule ali stekleničke, ki vsebujejo vodno ali brezvodno raztopino ali emulzijo; za rektalno uporabo so predpisane svečke s hidrofilnimi ali hidrofobnimi mediji; in za lokalno uporabo kot mazila ali na področju znane aerosolne oblike; transdermalni prenos je zagotovljen z ustreznimi na področju poznanimi prenašalnimi sistemi; nazalni prenos je zagotovljen s primernimi na področju poznanimi aerosolnimi prenašalnimi sistemi.
Rentgenski difraktogrami praškastih vzorcev so bili dobljeni po na področju znanih metodah s pomočjo Philipsovega rentgenskega difraktometra za praškaste vzorce z goniometrom modela 1050/70 pri hitrosti snemanja 2° na minuto.
Termogravimetrične krivulje so bile dobljene s pomočjo na področju znanih metod z uporabo Mettler TGA TG50. Masa vzorcev je bila približno 10 mg. Temperaturno območje je bilo od 25°C do najmanj 200°C, pri hitrosti 10°C/min. Vzorci so bili prepihani z dušikovim plinom pri pretoku 40 ml/min. Uporabljene so bile standardne 150 ml aluminijeve talilne posodice.
Infrardeči spektri so bili dobljeni po na področju znanih metodah z uporabo Perkin Elmer FT-IR Paragon 1000 spektrometra. Vzorci so bili analizirani v Nujolnih nosilcih. Spektri so bili 16 krat posneti pri ločljivosti 4 cm’1.
Atomska absorpcijska analiza je bila dobljena po na področju znanih metodah z uporabo Perkin Elmer 5000 Flame Atomic Absorption instrumenta. Vsebnost natrija je bila določena na osnovi primerjave s standardno raztopino proizvajalcev Mercka in Aldricha.
PRIMERI
Pričujoč izum bo mogoče bolje razumeti na osnovi v nadaljevanju navedenih eksperimentalnih podrobnosti oz. detaljev. Kakorkoli, strokovnjak na področju bo brez težav razumel, da so določene metode in obravnavani rezultati le pojasnila k izumu. Bolj obširno je izum določen v zahtevkih, ki sledijo.
Primer 1
Priprava alendronske kisline monohidrata
Alendronska kislina je bila kristalizirana iz vode da bi tako dobili alendronsko kislino monohidrat. Nastala alendronska kislina monohidrat je bila 15 ur sušena pri 50°C pri tlaku 1315.8 Pa. Nastala je suha alendronska kislina monohidrat z 6.9% vsebnostjo vode.
Primer 2
Priprava brezvodne alendronske kisline
Alendronska kislina monohidrat, opisana v primeru 1, je- bila nadalje 4 ure sušena pri 110-120°C in tlaku 133.3 Pa. Nastala je brezvodna alendronska kislina. Vsebnost vode je bila 0.3% na težo.
Primer 3
Priprava natrijevega alendronata iz brezvodne alendronske kisline
250 ml steklenica je bila opremljena z magnetnim mešalom, termometrom in povratnim hladilnikom. Steklenica je bila napolnjena z 41.1 ml raztopine natrijevega hidroksida v etanolu (0.49 N, 20.1 mmol), 8.9 ml etanola, vodo (0 do 40 mol. ekv., glede na željeno kristalno obliko) in 5 g (20.1 mmol) brezvodne alendronske kisline. Reakcijska zmes je ob intenzivnem mešanju vrela približno 15 ur dokler pH tekoče faze ni postal konstanten (približno pH 7). Po ohlajanju reakcijske zmesi na sobno temperaturo je bila trdna faza odfiltrirana, sprana z absolutnim etanolom in čez noč posušena v vakuumski peči (1315.8 Pa do 1973.7 Pa, sobna temperatura). Nastal je 96-99% natrijev alendronat naslednjih kristalnih oblik: kristalne oblike D, ko je bilo uporabljeno 0-4 (preferenčno 0-2) mol. ekv. vode; kristalne oblike F, ko je bilo uporabljeno 5-8 (preferenčno 6-7) mol. ekv. vode; kristalne oblike E, ko je bilo uporabljeno 9-15 (preferenčno 12) mol. ekv. vode; in kristalne oblike G, ko je bilo uporabljeno 15-40 (preferenčno 25-35) mol. ekv. vode. Mononatrijeva sol je bila potrjena z atomsko absorpcijo in merjenjem pH 0.5% vodne raztopine soli (pH približno 4.4).
Primer 4
Priprava natrijevega alendronata iz alendronske kisline monohidrata
250 ml steklenica je bila opremljena z magnetnim mešalom, termometrom in povratnim hladilnikom. Steklenica je bila napolnjena z 38.2 ml raztopine natrijevega hidroksida v etanolu (0.49 N, 18.7 mmol), 4.8 ml etanola, vodo (0 do 100 mol. ekv., glede na željeno kristalno obliko) in 5 g (18.7 mmol) alendronske kisline monohidrata. Reakcijska zmes je ob intenzivnem mešanju vrela približno 15 ur dokler ni bila dosežena stabilnost pH tekoče faze (približno pH 7). Po ohlajanju reakcijske zmesi na sobno temperaturo je bil preostanek odfiltriran, spran z absolutnim etanolom in čez noč posušen v vakuumski peči (1315.8 Pa do 1973.7 Pa, sobna temperatura). Nastal je 96-99% natrijev alendronat naslednjih kristalinih oblik: kristaline oblike B, ko je bilo uporabljeno 0-4 (preferenčno 0-2) mol. ekv. vode; kristaline oblike F, ko je bilo uporabljeno 3-5 mol. ekv. vode; kristaline oblike E, ko je bilo uporabljeno 11-13 (preferenčno 12) mol. ekv. vode; in kristaline oblike G, ko je bilo uporabljeno 15-100 (preferenčno 20-80) mol. ekv. vode. Mononatrijeva sol je bila potrjena z atomsko absorpcijo in merjenjem pH 0.5% vodne raztopine soli (pH približno 4.4). Vsebnost vode je bila določena s TGA tehniko, pri čemer je bil vzorec segrevan do 230 °C in izračunan LOD (izguba pri sušenju) vrh, ki se zgodi nad 150 °C.
Primer 5
Priprava natrijevega alendronata dihidrata
Litrska steklenica je bila opremljena z magnetnim mešalom, Soxhletovo ekstrakcijsko cevjo (obratovalni volumen 150 ml) napolnjeno z 0.3 nm molekularnimi siti (60 g) in povratnim hladilnikom priključenim na sušilno cev z 0.3 nm molekularnimi siti. Steklenica je bila napolnjena z natrijevim alendronatom trihidratom (25 g) in absolutnim etanolom (450 ml, vol. % vode < 0.1%). Zmes je ob mešanju vrela 24 ur. Po ohlajanju na sobno temperaturo je bila trdna snov odfiltrirana, sprana z absolutnim etilnim etrom in čez noč posušena v vakuumski peči (1315.8 Pa do 1973.7 Pa, sobna temperatura). Nastal je natrijev alendronat dihidrat.
Primer 6
Priprava natrijevega alendronata monohidrata
Litrska steklenica je bila opremljena z magnetnim mešalom, Soxhletovo ekstrakcijsko cevjo (obratovalni volumen 150 ml) napolnjeno z 0.3 nm molekularnimi siti (60 g) in povratnim hladilnikom priključenim na sušilno cev z 0.3 nm molekularnimi siti. Steklenica je bila napolnjena z natrijevim alendronatom trihidratom (25 g) in absolutnim etanolom (450 ml, vol. % vode < 0.1%). Zmes je ob mešanju vrela 24 ur. Po ohlajanju na sobno temperaturo so bila uporabljena molekulama sita zamenjana z novo količino 0.3 nm molekularnih sit (60 g) in segrevanje pri temperaturi vrelišča se je nadaljevalo še nadaljnjih 24 ur. Po ohlajanju na sobno temperaturo je bila trdna snov odfiltrirana, sprana z absolutnim etilnim etrom in čez noč posušena v vakuumski peči (1315.8 Pa do 1973.7 Pa, sobna temperatura). Nastal je natrijev alendronat monohidrat.
Primer 7
Priprava natrijevega alendronata oblike G iz alendronske kisline monohidrata
Priprava raztopine natrijevega hidroksida v vodni raztopini etanola:
Absolutni etanol (250 ml) in voda (59 ml, 35x0.094 mol) sta bila pomešana. Natrijev hidroksid (3.8 g, analiziran kot 99%, 0.094 mol) je bil raztopljen v 45 ml omenjene vodne raztopine etanola. Preostala vodna raztopina etanola je bila uporabljena za pripravo suspenzije alendronske kisline monohidrata.
Enolitrska steklenica je bila opremljena z mehanskim mešalom, termometrom in povratnim hladilnikom. Steklenica je bila napolnjena z alendronsko kislino monohidratom (25 g, 0.094 mol) in vodno raztopino etanola. Zmes je bila ob mešanju segreta do vrenja. Raztopina natrijevega hidroksida v vodni raztopini etanola je bila po kapljicah dodana k suspenziji alendronske kisline monohidrata v vodni raztopini etanola. Proces je potekal 3 ure ob segrevanju pri temperaturi vrenja in intenzivnem mešanju. Nato je bila zmes mešana ob segrevanju pri temperaturi vrenja še nadaljnih 15 ur. Zmes je bila nato ohlajana na sobno temperaturo ob mešanju. Trdna faza je bila odfiltrirana, sprana z absolutnim etanolom, nato z absolutnim etil etrom in čez noč posušena v vakuumski peči (1315.8 Pa do 1973.7 Pa, sobna temperatura). Nastalo je 26.2 g natrijevega alendronata kristaline oblike G.
Primer 8
Priprava natrijevega alendronata oblike G iz alendronske kisline monohidrata Priprava raztopine natrijevega hidroksida v vodni raztopini etanola:
Absolutni etanol (250 ml) in voda (59 ml, 35x0.094 mol) sta bila pomešana. Natrijev hidroksid (3.8g, analiziran kot 99%, 0.094 mol) je bil raztopljen v 45 ml omenjene vodne raztopine etanola. Preostala vodna raztopina etanola je bila uporabljena za pripravo suspenzije alendronske kisline monohidrata.
Enolitrska steklenica je bila opremljena z mehanskim mešalom, termometrom in povratnim hladilnikom. Steklenica je bila napolnjena z alendronsko kislino monohidratom (25 g, 0.094 mol) in vodno raztopino etanola. Zmes je bila ob mešanju segrevana do vrenja. Raztopina natrijevega hidroksida v vodni raztopini etanola je bila po kapljicah dodana k suspenziji alendronske kisline monohidrata v vodni raztopini etanola. Proces je potekal 3 ure ob segrevanju pri temperaturi vrenja in intenzivnem mešanju. Nato je bila zmes mešana ob segrevanju pri temperaturi vrenja še nadaljnjih 15 ur. Zmes je bila nato ohlajana na sobno temperaturo ob mešanju. Trdna faza je bila odfiltrirana, sprana z absolutnim etanolom in čez noč posušena v vakuumski peči (1315.8 Pa do 1973.7 Pa, sobna temperatura). Nastalo je 26.2 g natrijevega alendronata kristaline oblike G.
Primer 9
Priprava natrijevega alendronata oblike G iz alendronske kisline monohidrata Priprava raztopine natrijevega hidroksida v vodni raztopini etanola:
Absolutni etanol (250 ml) in voda (59 ml, 35x0.094 mol) sta bila pomešana. Natrijev hidroksid (3.8 g, analiziran kot 99%, 0.094 mol) je bil raztopljen v 45 ml vodne raztopine etanola. Preostala vodna raztopina etanola je bila uporabljena za pripravo suspenzije alendronske kisline monohidrata.
Enolitrska steklenica je bila opremljena z mehanskim mešalom, termometrom in povratnim hladilnikom. Steklenica je bila napolnjena z alendronsko kislino monohidratom (25 g, 0.094 mol) in vodno raztopino etanola. Zmes je bila ob mešanju segreta do vrenja. Raztopina natrijevega hidroksida v vodni raztopini etanola je bila po kapljicah dodana k suspenziji alendronske kisline monohidrata v vodni raztopini etanola. Proces je potekal 3 ure ob segrevanju pri temperaturi vrenja in intenzivnem mešanju. Nato je bila zmes mešana ob segrevanju pri temperaturi vrenja še nadaljnjih 15 ur. Zmes je bila nato ohlajana na sobno temperaturo ob mešanju. Trdna faza je bila odfiltrirana, sprana z absolutnim etanolom in čez noč posušena v vakuumski peči (1315.8 Pa do 1973.7 Pa, 40-50°C). Nastalo je 26.2 g natrijevega alendronata kristaline oblike G.
Primer 10
Priprava natrijevega alendronata oblike G iz alendronske kisline monohidrata Priprava raztopine natrijevega hidroksida v vodni raztopini etanola:
Absolutni etanol (250 ml) in voda (59 ml, 35x0.094 mol) sta bila pomešana. Natrijev hidroksid (3.8 g, analiziran kot 99%, 0.094 mol) je bil raztopljen v 45 ml omenjene vodne raztopine etanola. Preostala vodna raztopina etanola je bila uporabljena za pripravo suspenzije alendronske kisline monohidrata.
Enolitrska steklenica je bila opremljena z mehanskim mešalom, termometrom in povratnim hladilnikom. Steklenica je bila napolnjena z alendronsko kislino monohidratom (25 g, 0.094 mol) in vodno raztopino etanola. Zmes je bila ob mešanju segreta do vrenja. Raztopina natrijevega hidroksida v vodni raztopini etanola je bila po kapljicah dodana k suspenziji alendronske kisline monohidrata v vodni raztopini etanola. Proces je potekal 3 ure ob segrevanju pri temperaturi vrenja in intenzivnem mešanju. Nato je bila zmes mešana ob segrevanju pri temperaturi vrenja še nadaljnjih 15 ur. Zmes je bila nato ohlajana na sobno temperaturo ob mešanju. Trdna faza je bila odfiltrirana, sprana z absolutnim etanolom, nato z absolutnim etil etrom in čez noč posušena v vakuumski peči (1315.8 Pa do 1973.7 Pa, 40-50°C). Nastalo je 26.2 g natrijevega alendronata kristaline oblike G.
Primer 11
Priprava natrijevega alendronata oblike G iz natrijevega alendronata trihidrata Suspenzija natrijevega alendronata trihidrata 1.0 g (3.08 mmol) v vodni raztopini (10 ml etanola + 1.9 ml vode) je bila ob mešanju 15 ur segrevana pri temperaturi vrenja. Po ohlajanju na sobno temperaturo je bila trdna snov odfiltrirana, sprana z absolutnim etanolom in etrom in čez noč posušena v vakuumski peči (1315.8 Pa do 1973.7 Pa, sobna temperatura). Nastalo je 0.9 g natrijevega alendronata, ki vsebuje kristalno obliko G.
Primer 12
Priprava natrijevega alendronata oblike H iz alendronske kisline monohidrata Priprava raztopine natrijevega hidroksida v vodni raztopini etanola:
Absolutni etanol (50 ml) in voda (6.7 ml, 20x0.019 mol) sta bila pomešana. Natrijev hidroksid (0.76 g, analiziran kot 99%, 0.019 mol) je bil raztopljen v 8.5 ml omenjene vodne raztpine etanola. Preostala vodna raztopina etanola je bila uporabljena za pripravo suspenzije alendronske kisline monohidrata.
250 ml steklenica je bila opremljena z mehanskim mešalom, termometrom, kapalno cevko in povratnim hladilnikom. Steklenica je bila napolnjena z alendronsko kislino monohidratom (5 g, 0.019 mol) in vodno raztopino etanola. Raztopina natrijevega hidroksida v vodni raztopini etanola je bila po kapljicah dodana k suspenziji alendronske kisline monohidrata v vodni raztopini etanola. Proces je potekal 15 minut ob segrevanju pri temperaturi vrenja in intenzivnem mešanju. Zmes je bila nato mešana ob segrevanju pri temperaturi vrenja še nadaljnjih 15 ur. Zmes je bila nato ohlajana na sobno temperaturo ob mešanju. Trdna faza je bila odfiltrirana, sprana z absolutnim etanolom, nato z absolutnim etil etrom in čez noč posušena v vakuumski peči (1315.8 Pa do 1973.7 Pa, sobna temperatura). Nastalo je 5.2 g natrijevega alendronata kristaline oblike H,
Čeprav so tukaj opisani določeni trenutno preferirani deli izuma bo strokovnjakom s področja na katerega se nanaša izum jasno, da so mogoča odstopanja in spremembe opisanih delov, ne da bi pri tem prišlo do spremembe smisla in področja izuma. Glede na to je predvideno, da je izum omejen samo v obsegu zahtevanem z dodanimi zahtevki in uporabnimi pravili po zakonu. \
Claims (93)
- PATENTNI ZAHTEVKI1. Spojina mononatrijeva sol 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske kisline z vsebnostjo vode od 1.3% do 11.7%.
- 2. Hidratna oblika spojine po patentnem zahtevku 1, pri čemer je katerakoli izmed hidratnih oblik izbrana iz skupine, ki sestoji iz 1/4 hidrata, 1/3 hidrata, hemihidrata, 2/3 hidrata,
- 3/4 hidrata, monohidrata, 5/4 hidrata, 4/3 hidrata, 3/2 hidrata in dihidrata.3. Spojina mononatrijeva sol 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske kisline z vsebnostjo vode 5.1% do 7.0%.
- 4. Spojina po patentnem zahtevku 3 z vsebnostjo vode približno 6.2%.
- 5. Mononatrijev alendronat monohidrat.
- 6. Spojina po patentnem zahtevku 3, za katero so značilni vrhovi v rentgenskem difraktogramu praškastega vzorca pri vrednostih dva theta je enako 12.7±0.2, 16.2±0.2, 17.3±0.2, 17.6±0.2, 24.8±0.2 in25.5±0.2 stopinj.
- 7. Metoda za pripravo spojine po kateremkoli patentnem zahtevku od 3 do 6, ki obsega naslednje korake:a) reakcijo enega ekvivalenta 4-amino-1 -hidroksibutiliden-1,1 -bisfosfonske kisline z enim ekvivalentom natrijeve baze v nižjem alkanolu, ki vsebuje 5 do 200 ekvivalentov vode inb) izoliranje spojine omenjene v kateremkoli patentnem zahtevku od 3 do 6.
- 8. Metoda po patentnem zahtevku 7, pri čemer je spojina 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1bisfosfonska kislina v monohidratni obliki.
- 9. Metoda po patentnem zahtevku 7, pri čemer je nižji alkanol izbran iz skupine, ki sestoji iz metanola, etanola in izopropanola.
- 10. Metoda po patentnem zahtevku 7, pri čemer je natrijeva baza izbrana iz skupine, ki sestoji iz natrijevega hidroksida, natrijevega metoksida in natrijevega etoksida.
- 11. Metoda po patentnem zahtevku 7, pri čemer je spojina 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1bisfosfonska kislina v brezvodni obliki.
- 12. Metoda za pripravo spojine po kateremkoli patentnem zahtevku od 3 do 6, ki obsega korake:a) obdelavo 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonske mononatrijeve soli v nižjem alkanolu z 20-40 ekvivalenti vode; inb) izoliranje spojine omenjene v kateremkoli patentnem zahtevku od 3 do 6.
- 13. Metoda po patentnem zahtevku 12, pri čemer je nižji alkanol koraka a) etanol.
- 14. Metoda za pripravo spojine po kateremkoli patentnem zahtevku od 3 do 6, ki obsega korake:a) obdelavo 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonske dinatrijeve soli v nižjem alkanolu z 20-40 ekvivalenti vode in enim ekvivalentom alendronske kisline; inb) izoliranje spojine omenjene v kateremkoli patentnem zahtevku od 3 do 6.
- 15. Metoda po patentnem zahtevku 14, pri čemer je nižji alkanol koraka a) etanol.
- 16. Metoda za pripravo spojine po kateremkoli patentnem zahtevku od 3 do 6, ki obsega korake:a) obdelavo 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske trinatrijeve soli v nižjem alkanolu z 20-40 ekvivalenti vode in dvema ekvivalentoma alendronske kisline; inb) izoliranje spojine omenjene v kateremkoli patentnem zahtevku od 3 do 6.
- 17. Metoda po patentnem zahtevku 16, pri čemer je nižji alkanol koraka a) etanol.
- 18. Metoda za pripravo spojine po kateremkoli patentnem zahtevku od 3 do 6, ki obsega korake:• a) obdelavo 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske tetranatrijeve soli v nižjem alkanolu z 20-40 ekvivalenti vode in tremi ekvivalenti alendronske kisline; inb) izoliranje spojine omenjene v kateremkoli patentnem zahtevku od 3 do 6.
- 19. Metoda po patentnem zahtevku 18, pri čemer je nižji alkanol koraka a) etanol.
- 20. Metoda po patentnem zahtevku 12, pri čemer je 4-amino-l-hidroksibutiliden-l, 1bisfosfonska natrijeva sol mononatrijeva sol trihidrat.
- 21. Spojina po patentnem zahtevku 3, za katero so značilni vrhovi v rentgenskem difraktogramu praškastega vzorca pri vrednostih dva theta je enako 9.3±0.2, 12.410.2,13.510.2, 26.310.2 in 30,010.2 stopinj.
- 22. Metoda za pripravo spojine po patentnem zahtevku 21, ki obsega naslednje korake:a) obdelavo 4-amino-1 -hidroksibutiliden-1,1 -bisfosfonskega mononatrijevega trihidrata z učinkovito količino sušilnega sredstva; inb) izoliranje spojine omenjene v patentnem zahtevku 21.
- 23. Metoda po patentnem zahtevku 22, pri čemer reakcija koraka a) poteka v etanolu.
- 24. Mononatrijev alendronat hemihidrat.
- 25. Spojina mononatrijeva sol 4-amino-l-hidroksibutiliden-l, 1-bisfosfonske kisline z vsebnostjo vode od 2.8% do 3.9%.
- 26. Spojina po patentnem zahtevku 25 z vsebnostjo vode približno 3.2%.
- 27. Spojina po patentnem zahtevku 25, za katero so značilni vrhovi v rentgenskem difraktogramu praškastega vzorca pri vrednostih dva theta je enako 7.010.2, 9.310.2 in 14.010.2 stopinj.
- 28. Metoda za pripravo spojine po patentnem zahtevku 24 ali 25, ki obsega korake:a) obdelavo 4-amino-l-hidroksibutiliden-l, 1-bisfosfonske kisline v nižjem alkanolu z enim ekvivalentom natrijeve baze in 9 do 15 ekvivalenti vode; inb) izoliranje spojine omenjene v patentnem zahtevku 24 ali 25.
- 29. Metoda po patentnem zahtevku 28, pri čemer je spojina 4-amino-l-hidroksibutiliden-l, 1bisfosfonska kislina v monohidratni obliki.
- 30. Metoda po patentnem zahtevku 28, pri čemer je nižji alkanol izbran iz skupine, ki sestoji iz metanola, etanola in izopropanola.
- 31. Metoda po patentnem zahtevku 28, pri čemer je natrijeva baza izbrana iz skupine, ki sestoji iz natrijevega hidroksida, natrijevega metoksida in natrijevega etoksida.
- 32. Metoda po patentnem zahtevku 28, pri čemer je spojina 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,lbisfosfonska kislina v brezvodni obliki.
- 33. Spojina mononatrijeva sol 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske kisline z vsebnostjo vode od 2.5% do 3.5%.
- 34. Spojina po patentnem zahtevku 33, za katero so značilni vrhovi v rentgenskem difraktogramu praškastega vzorca pri vrednostih dva theta je enako 9.2±0.2, 14,2±0,2, 15.0±0.2, 17.110.2, 20.710.2, 22.010.2, 22.4+0.2 stopinj.
- 35. Metoda za pripravo spojine po patentnem zahtevku 2 ali 33, ki obsega naslednje korake:a) obdelavo 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske kisline v nižjem alkanolu z enim ekvivalentom natrijeve baze in 17 do 22 ekvivalenti vode; inb) izoliranje spojine omenjene v patentnem zahtevku 2 ali 33.
- 36. Metoda po patentnem zahtevku 35, pri čemer je spojina 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,lbisfosfonska kislina v monohidratni obliki.
- 37. Metoda po patentnem zahtevku 35, pri čemer je nižji alkanol izbran iz skupine, ki sestoji iz metanola, etanola in izopropanola.
- 38. Metoda po patentnem zahtevku 35, pri čemer je natrijeva baza izbrana iz skupine, ki sestoji iz natrijevega hidroksida, natrijevega metoksida in natrijevega etoksida.
- 39. Spojina mononatrijeva sol 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske kisline z vsebnostjo vode od 6.4% do 9.0%.
- 40. Spojina po patentnem zahtevku 39, za katero so značilni vrhovi v rentgenskem difraktogramu praškastega vzorca pri vrednostih dva theta je enako 12.210.2, 13.310.2,14.810.2, 15.810.2, 16.310.2, in 17.210.2 stopinj.
- 41. Metoda za pripravo spojine po patentnem zahtevku 2 ali 39, ki obsega korake:a) obdelavo 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske kisline v nižjem alkanolu z enim ekvivalentom natrijeve baze in 0 do 4 ekvivalenti vode; inb) izoliranje spojine omenjene v patentnem zahtevku 2 ali 39.
- 42. Metoda po patentnem zahtevku 41, pri čemer je spojina 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,lbisfosfonska kislina v monohidratni obliki.
- 43. Metoda po patentnem zahtevku 41, pri čemer je nižji alkanol izbran iz skupine, ki sestoji iz metanola, etanola in izopropanola.
- 44. Metoda po patentnem zahtevku 41, pri čemer je natrijeva baza izbrana iz skupine, ki sestoji iz natrijevega hidroksida, natrijevega metoksida in natrijevega etoksida.
- 45. Spojina mononatrijeva sol 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske kisline z vsebnostjo vode od 3.2% do 5.8%.
- 46. Spojina po patentnem zahtevku 45, za katero so značilni vrhovi v rentgenskem difraktogramu praškastega vzorca pri vrednostih dva theta je enako 13.110.2, 15.210.2,16.310.2, 22.310.2, 22.510.2, 23.410.2 in 23.710.2 stopinj.
- 47. Metoda za pripravo spojine po patentnem zahtevku 2 ali 45, ki obsega korake:a) obdelavo brezvodne 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske kisline v nižjem alkanolu z enim ekvivalentom natrijeve baze in 0 do 4 ekvivalenti vode; inb) izoliranje spojine omenjene v patentnem zahtevku 2 ali 45.
- 48. Metoda po patentnem zahtevku 47, pri čemer je spojina 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,lbisfosfonska kislina v brezvodni obliki.
- 49. Metoda po patentnem zahtevku 48, pri čemer je nižji alkanol izbran iz skupine, ki sestoji iz metanola, etanola in izopropanola.
- 50. Metoda po patentnem zahtevku 48, pri čemer je natrijeva baza izbrana iz skupine, ki sestoji iz natrijevega hidroksida, natrijevega metoksida in natrijevega etoksida.
- 51. Spojina mononatrijeva sol 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske kisline z vsebnostjo vode od 1.3% do 3.1%.
- 52. Spojina po patentnem zahtevku 51, za katero so značilni vrhovi v rentgenskem difraktogramu praškastega vzorca pri vrednostih dva theta je enako 13.0±0.2, 13.4±0.2, 14.2±0.2, 19. l±0.2 in 19.4±0.2 stopinj.
- 53. Metoda za pripravo spojine po patentnem zahtevku 2 ali 51, ki obsega korake:a) obdelavo 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske kisline v nižjem alkanolu z enim ekvivalentom natrijeve baze in 3 do 20 ekvivalenti vode; inb) izoliranje spojine omenjene v patentnem zahtevku 2 ali 51.
- 54. Metoda po patentnem zahtevku 53, pri čemer je spojina 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,lbisfosfonska kislina v monohidratni obliki.
- 55. Metoda po patentnem zahtevku 53, pri čemer je nižji alkanol izbran iz skupine, ki sestoji iz metanola, etanola in izopropanola.
- 56. Metoda po patentnem zahtevku 53, pri čemer je natrijeva baza izbrana iz skupine, ki sestoji iz natrijevega hidroksida, natrijevega metoksida in natrijevega etoksida.
- 57. Metoda po patentnem zahtevku 53, pri čemer je spojina 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,lbisfosfonska kislina v brezvodni obliki.
- 58. Mononatrijev alendronat dihidrat.
- 59. Spojina mononatrijeva sol 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske kisline z vsebnostjo vode približno 11.7%.
- 60. Spojina po patentnem zahtevku 59, za katero so značilni vrhovi v rentgenskem difraktogramu praškastega vzorca pri vrednostih dva theta je enako 9.3±0.2, 12.4±0.2, 13.5±0.2, 26.3±0.2 in 30.0±0.2 stopinj.
- 61. Metoda za pripravo spojine po patentnem zahtevku 58 ali 59, ki obsega korake:a) obdelavo mononatrijeve soli 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske kisline trihidrata z učinkovito količino sušilnega sredstva; inb) izoliranje mononatrijeve soli 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l~bisfosfonske kisline dihidrata.
- 62. Farmacevtska učinkovina, ki sestoji iz farmacevtsko učinkovite količine spojine po kateremkoli izmed patentnih zahtevkov 1,3, 25, 33, 39, 45 in 51.
- 63. Farmacevtska učinkovina po zahtevku 62 kot zdravilo za zdravljenje in/ali preprečevanje izgube kostne mase pri človeku, ki obsega dajanje človeku potrebne učinkovite količine navedene farmacevtske učinkovine.
- 64. Metoda za pripravo spojine po patentnem zahtevku 1, ki obsega korake:a) reakcijo enega ekvivalenta 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske kisline z enim ekvivalentom natrijeve baze v vodni raztopini organskega topila izbranega iz skupine, ki sestoji iz acetona, DMSO, DMF, acetonitrila, alkoholov, polialkoholov, polialkoholnih etrov, piridina, sulfolana, N-metil pirolidinona in dioksana, inb) izoliranje spojine omenjene v patentnem zahtevku 1.
- 65. Metoda za pripravo spojine po patentnem zahtevku 25, ki obsega korake:a) reakcijo enega ekvivalenta 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske kisline z enim ekvivalentom natrijeve baze v vodni raztopini organskega topila izbranega iz skupine, ki sestoji iz acetona, DMSO, DMF, acetonitrila, alkoholov, polialkoholov, polialkoholnih etrov, piridina, sulfolana, N-metil pirolidinona in dioksana, inb) izoliranje spojine omenjene v patentnem zahtevku 25.
- 66. Metoda za pripravo spojine po patentnem zahtevku 33, ki obsega korake:a) reakcijo enega ekvivalenta 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske kisline z enim ekvivalentom natrijeve baze v vodni raztopini organskega topila izbranega iz skupine, ki sestoji iz acetona, DMSO, DMF, acetonitrila, alkoholov, polialkoholov, polialkoholnih etrov, piridina, sulfolana, N-metil pirolidinona in dioksana, inb) izoliranje spojine omenjene v patentnem zahtevku 33
- 67. Metoda za pripravo spojine po patentnem zahtevku 39, ki obsega korake:a) reakcijo enega ekvivalenta 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske kisline z enim ekvivalentom natrijeve baze v vodni raztopini organskega topila izbranega iz skupine, ki sestoji iz acetona, DMSO, DMF, acetonitrila, alkoholov, polialkoholov, polialkoholnih etrov, piridina, sulfolana, N-metil pirolidinona in dioksana, inb) izoliranje spojine omenjene v patentnem zahtevku 39.
- 68. Metoda za pripravo spojine po patentnem zahtevku 45, ki obsega korake:a) reakcijo enega ekvivalenta 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske kisline z enim ekvivalentom natrijeve baze v vodni raztopini organskega topila izbranega iz skupine, ki sestoji iz acetona, DMSO, DMF, acetonitrila, alkoholov, polialkoholov, polialkoholnih etrov, piridina, sulfolana, N-metil pirolidinona in dioksana, inb) izoliranje spojine omenjene v patentnem zahtevku 45.
- 69. Metoda za pripravo spojine po patentnem zahtevku 51, ki obsega korake.a) reakcijo enega ekvivalenta 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske kisline z enim ekvivalentom natrijeve baze v vodni raztopini organskega topila izbranega iz skupine, ki sestoji iz acetona, DMSO, DMF, acetonitrila, alkoholov, polialkoholov, polialkoholnih etrov, piridina, sulfolana, N-metil pirolidinona in dioksana, inb) izoliranje spojine omenjene v patentnem zahtevku 51.
- 70. Metoda za pripravo spojine po patentnem zahtevku 59, ki obsega korake:a) reakcijo enega ekvivalenta 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonske kisline z enim ekvivalentom natrijeve baze v vodni raztopini organskega topila izbranega iz skupine, ki sestoji iz acetona, DMSO, DMF, acetonitrila, alkoholov, polialkoholov, polialkoholnih etrov, piridina, sulfolana, N-metil pirolidinona in dioksana, inb) izoliranje spojine omenjene v patentnem zahtevku 59.
- 71. Metoda za pripravo spojine po patentnem zahtevku 3, ki obsega korake:a) reakcijo enega ekvivalenta 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske kisline z enim ekvivalentom natrijeve baze v vodni raztopini organskega topila izbranega iz skupine, ki sestoji iz acetona, DMSO, DMF, acetonitrila, alkoholov, polialkoholov, polialkoholnih etrov, piridina, sulfolana, N-metil pirolidinona in dioksana, inb) izoliranje spojine omenjene v patentnem zahtevku 3.
- 72. Kristalna oblika mononatrijevega alendronata monohidrata.
- 73. Vzorec kristalne oblike mononatrijevega alendronata monohidrata po patentnem zahtevku 72 z vsebnostjo vode približno 6.2% na težo.
- 74. Kristalna oblika mononatrijevega alendronata monohidrata, za katero je značilna stabilnost na dehidracijo pri temperaturah do približno 150°C.
- 75. Kristalna oblika mononatrijevega alendronata monohidrata po patentnem zahtevku 72, za katero so nadalje značilni vrhovi v rentgenskem difraktogramu praškastega vzorca pri vrednostih dva theta je enako 12.7±0.2, 16.2±0.2, 17.3±0.2, 17.6±0.2, 24.8±0.2 in 25.5± 0.2 stopinj.
- 76. Metoda za pripravo kristalne oblike mononatrijevega alendronata monohidrata po kateremkoli patentnem zahtevku od 72 do 74, ki obsega naslednje korake:a) suspendiranje enega ekvivalenta 4-amino-1 -hidroksibutiliden-1,1 -bisfosfonske kisline v nižjem alkanolu,b) dodajanje raztopine enega ekvivalenta natrijeve baze in od 5 do 200 ekvivalentov vode v nižjem alkoholu k suspenziji 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonske kisline inc) izoliranje kristalne oblike mononatrijevega alendronata monohidrata.
- 77. Metoda po patentnem zahtevku 76, pri čemer je spojina 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,lbisfosfonska kislina v monohidratni obliki.
- 78. Metoda po patentnem zahtevku 76, pri čemer je nižji alkanol izbran iz skupine, ki sestoji iz metanola, etanola in izopropanola.
- 79. Metoda po patentnem zahtevku 76, pri Čemer je natrijeva baza izbrana iz skupine, ki sestoji iz natrijevega hidroksida, natrijevega metoksida in natrijevega etoksida.
- 80. Metoda po patentnem zahtevku 76, pri čemer je spojina 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,lbisfosfonska kislina v brezvodni obliki.
- 81. Metoda za pripravo spojine po kateremkoli patentnem zahtevku od 72 do 74, ki obsega korake:a) obdelavo enega ekvivalenta 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske mononatrijeve soli v nižjem alkanolu z 20-40 ekvivalenti vode; inb) izoliranje omenjene spojine.
- 82. Metoda po patentnem zahtevku 81, pri čemer je nižji alkanol koraka a) etanol.
- 83. Metoda za pripravo spojine po kateremkoli patentnem zahtevku od 72 do 74, ki obsega korake:a) obdelavo enega ekvivalenta 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske dinatrijeve soli v nižjem alkanolu z 20-40 ekvivalenti vode in enim ekvivalentom alendronske kisline; inb) izoliranje omenjene spojine.
- 84. Metoda po patentnem zahtevku 83, pri čemer je nižji alkanol koraka a) etanol.
- 85. Metoda za pripravo spojine po kateremkoli patentnem zahtevku od 72 do 74, ki obsega korake:a) obdelavo enega ekvivalenta 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske trinatrijeve soli v nižjem alkanolu z 20-40 ekvivalenti vode in dvema ekvivalentoma alendronske kisline; inb) izoliranje omenjene spojine.
- 86. Metoda po patentnem zahtevku 85, pri čemer je nižji alkanol koraka a) etanol.
- 87. Metoda za pripravo spojine po kateremkoli patentnem zahtevku od 72 do 74, ki obsega korake:a) obdelavo enega ekvivalenta 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonske tetranatrijeve soli v nižjem alkanolu z 20-40 ekvivalenti vode in tremi ekvivalenti alendronske kisline; inb) izoliranje omenjene spojine.
- 88. Metoda po patentnem zahtevku 87, pri čemer je nižji alkanol koraka a) etanol.
- 89. Metoda po patentnem zahtevku 81, pri čemer je 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,lbisfosfonska natrijeva sol mononatrijeva sol trihidrat.
- 90. Kristalna oblika mononatrijevega alendronata monohidrata, za katero so značilni vrhovi v rentgenskem difraktogramu praškastega vzorca pri vrednostih dva theta je enako 9.3±0.2, 12.4±0:2, 13,5±0.2, 26.3±0.2 in 30.0±0.2 stopinj.
- 91. Metoda za pripravo spojine po patentnem zahtevku 90, ki obsega naslednje korake:a) obdelavo 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonskega mononatrijevega trihidrata z učinkovito količino sušilnega sredstva; inb) izoliranje omenjene spojine.
- 92. Metoda po patentnem zahtevku 91, pri čemer reakcija koraka a) poteka v etanolu.
- 93. Metoda za pripravo kristalne oblike mononatrijevega alendronata monohidrata po patentnem zahtevku 72, ki obsega naslednje korake:a) suspendiranje enega ekvivalenta 4-amino-1 -hidroksibutiliden-1,1 -bisfosfonske kisline z enim ekvivalentom natrijeve baze v zmesi topila, ki vsebuje organsko topilo izbrano iz skupine, ki sestoji iz acetona, DMSO, DMF, acetonitrila, alkoholov, polialkoholov, polialkoholnih etrov, piridina, sulfolana, N-metil pirolidinona in dioksana in vodo inb) separiranje kristalne oblike mononatrijevega alendronata monohidrata iz zmesi topila.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9831398P | 1998-08-27 | 1998-08-27 | |
US12974399P | 1999-04-16 | 1999-04-16 | |
US14446199P | 1999-07-19 | 1999-07-19 | |
PCT/US1999/019838 WO2000012517A1 (en) | 1998-08-27 | 1999-08-27 | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SI20581A true SI20581A (sl) | 2001-12-31 |
SI20581B SI20581B (sl) | 2008-06-30 |
Family
ID=27378576
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SI9920070A SI20581B (sl) | 1998-08-27 | 1999-08-27 | Nove hidratne oblike natrijevega alendronata, postopki za njihovo pridobivanje in ustrezne farmacevtske učinkovine |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6281381B1 (sl) |
EP (1) | EP1107974B1 (sl) |
JP (2) | JP2002523514A (sl) |
KR (2) | KR20010079701A (sl) |
AT (1) | ATE334993T1 (sl) |
AU (1) | AU5698899A (sl) |
BG (1) | BG65329B1 (sl) |
BR (1) | BR9913472A (sl) |
CA (1) | CA2341459A1 (sl) |
CZ (1) | CZ2001629A3 (sl) |
DE (1) | DE69932620T2 (sl) |
DK (1) | DK1107974T3 (sl) |
EA (1) | EA002739B1 (sl) |
EE (1) | EE04552B1 (sl) |
ES (1) | ES2270613T3 (sl) |
HR (1) | HRP20010129A2 (sl) |
HU (1) | HUP0203078A3 (sl) |
IL (1) | IL141423A (sl) |
IS (1) | IS5864A (sl) |
LT (1) | LT4888B (sl) |
LV (1) | LV12720B (sl) |
NO (1) | NO20010957L (sl) |
NZ (1) | NZ510682A (sl) |
PL (1) | PL346347A1 (sl) |
PT (1) | PT1107974E (sl) |
RO (1) | RO122854B1 (sl) |
SI (1) | SI20581B (sl) |
SK (1) | SK2482001A3 (sl) |
WO (1) | WO2000012517A1 (sl) |
YU (1) | YU14701A (sl) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE455121T1 (de) * | 2001-07-16 | 2010-01-15 | Univ Paris 13 | Herstellungsverfahren von derivate von bisphosphonaten |
GB2383042A (en) * | 2001-10-18 | 2003-06-18 | Cipla Ltd | Amorphous alendronate sodium |
NZ552513A (en) * | 2001-12-24 | 2008-08-29 | Teva Pharma | Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder or granular material, and process and tooling for producing it |
US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
ITMI20020146A1 (it) * | 2002-01-29 | 2003-07-29 | Lyogen Ltd | Alendronato monosodico amorfo e processo per la sua preparazione |
CA2480814A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation |
US20080249068A1 (en) * | 2002-09-05 | 2008-10-09 | Deluca Hector F | Method of Extending the Dose Range of Vitamin D Compounds |
WO2005035542A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-21 | Pliva-Istrazivanje I Razvoj D.O.O. | Solid-state form of alendronate sodium and preparation thereof |
US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
US20050261250A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Merck & Co., Inc., | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
SI1753395T1 (sl) | 2004-05-24 | 2011-01-31 | Warner Chilcott Co Llc | Enterične trdne formulacije oralnih odmerkov bifosfonata, ki vsebuje kelirno sredstvo |
CZ296937B6 (cs) * | 2004-09-02 | 2006-07-12 | Zentiva, A. S | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové |
CN101044188B (zh) * | 2004-10-29 | 2010-08-04 | 桑多斯股份公司 | 制备格拉太咪尔的方法 |
US20060134190A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Banner Pharmacaps Inc. | Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability |
CZ297262B6 (cs) * | 2004-12-28 | 2006-10-11 | Zentiva, A. S. | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové |
US8003820B2 (en) * | 2005-10-20 | 2011-08-23 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing bisphosphonic acids |
AR058168A1 (es) * | 2005-11-07 | 2008-01-23 | Merck & Co Inc | Sintesis del alendronato de sodio trihidratado |
BRPI0717394A2 (pt) * | 2006-10-27 | 2013-10-15 | Signal Pharm Llc | Forma cristalina, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária única, método para tratar ou prevenir uma doença ou condição, e, processo para preparar um composto |
ES2392890T3 (es) * | 2006-11-22 | 2012-12-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Sal sódica de un compuesto disacarídico, procedimiento para la producción de la misma y uso de la misma |
US20090076144A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched bazedoxifene |
US20090118238A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-05-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched alendronate |
US20090170815A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Roxane Laboratories Incorporated. | Alendronate oral liquid formulations |
WO2011054182A1 (zh) * | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Liu Li | 丹参酮ⅱa磺酸钠水合物及其制备方法和用途 |
MX2021001169A (es) | 2013-11-15 | 2023-02-10 | Akebia Therapeutics Inc | Formas sólidas de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carb onil]amino}acético, composiciones, y usos de las mismas. |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3016289A1 (de) | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
IT1201087B (it) | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
DE3434667A1 (de) * | 1984-09-21 | 1986-04-03 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
IT1196315B (it) * | 1984-10-29 | 1988-11-16 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
US4711800A (en) * | 1985-06-06 | 1987-12-08 | Divincenzo Maureen | Needlecraft with metallic substrate |
US4922007A (en) | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
US5159108A (en) * | 1990-09-18 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an antihypercalcemic agent |
US5039819A (en) * | 1990-09-18 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Diphosphonate intermediate for preparing an antihypercalcemic agent |
DK0833643T3 (da) * | 1995-06-06 | 2005-05-30 | Merck & Co Inc | Formuleringer af vandfrit mononatriumsalt af alendronat og deres anvendelse til behandling af knoglesygdomme |
JPH11506757A (ja) * | 1995-06-06 | 1999-06-15 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 二ナトリウムアレンドロネート製剤 |
-
1999
- 1999-08-27 US US09/384,145 patent/US6281381B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 RO ROA200100219A patent/RO122854B1/ro unknown
- 1999-08-27 EA EA200100184A patent/EA002739B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 JP JP2000567539A patent/JP2002523514A/ja not_active Withdrawn
- 1999-08-27 IL IL14142399A patent/IL141423A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 EP EP99944004A patent/EP1107974B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 SI SI9920070A patent/SI20581B/sl not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 DE DE69932620T patent/DE69932620T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 AT AT99944004T patent/ATE334993T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 PL PL99346347A patent/PL346347A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 ES ES99944004T patent/ES2270613T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 KR KR1020017002535A patent/KR20010079701A/ko active Search and Examination
- 1999-08-27 HU HU0203078A patent/HUP0203078A3/hu unknown
- 1999-08-27 YU YU14701A patent/YU14701A/sh unknown
- 1999-08-27 CZ CZ2001629A patent/CZ2001629A3/cs unknown
- 1999-08-27 CA CA002341459A patent/CA2341459A1/en not_active Abandoned
- 1999-08-27 KR KR1020077004456A patent/KR20070034132A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 DK DK99944004T patent/DK1107974T3/da active
- 1999-08-27 AU AU56988/99A patent/AU5698899A/en not_active Abandoned
- 1999-08-27 EE EEP200100126A patent/EE04552B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 SK SK248-2001A patent/SK2482001A3/sk unknown
- 1999-08-27 WO PCT/US1999/019838 patent/WO2000012517A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 PT PT99944004T patent/PT1107974E/pt unknown
- 1999-08-27 BR BR9913472-1A patent/BR9913472A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 NZ NZ510682A patent/NZ510682A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-22 HR HR20010129A patent/HRP20010129A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-02-26 IS IS5864A patent/IS5864A/is unknown
- 2001-02-26 LT LT2001016A patent/LT4888B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-26 NO NO20010957A patent/NO20010957L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-02-26 BG BG105292A patent/BG65329B1/bg unknown
- 2001-04-05 LV LVP-01-26A patent/LV12720B/en unknown
- 2001-07-03 US US09/898,756 patent/US6696601B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-02-18 JP JP2009035788A patent/JP2009143955A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SI20581A (sl) | Nove hidratne oblike natrijevega alendronata, postopki za njihovo pridobivanje in ustrezne farmacevtske učinkovine | |
US5480875A (en) | Crystal of monohydrate of heterocyclic bis(phosphonic acid) derivative | |
WO2007074475A2 (en) | Novel polymorphic forms of ibandronate | |
SK50782006A3 (sk) | Amorfné formy risedronátu monosodného | |
US6963008B2 (en) | Hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
HUT64767A (en) | Process for the production of disodium-4-chlorine-phenyl-thio-methylene-biphosphonate monohydrate and of pharmaceutical compositions containing it | |
EP1702924A2 (en) | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
CA2623533A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts and hydrates of risedronic acid | |
JP3637019B2 (ja) | 新規な結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物及びその製造方法 | |
CA2058012A1 (en) | Bisphosphonic acid derivatives, their production and use | |
MXPA01002017A (en) | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
JPH0656857A (ja) | アミジンおよび新規のアミジンを含む医薬組成物 | |
AU2004202301B2 (en) | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
HU213606B (en) | Et process for preparing crystalline ethoposide-4'-phosphate diethanolate | |
CZ298328B6 (cs) | Semikrystalická forma risedronátu monosodného, zpusob jeho prípravy a léková forma ho obsahující | |
CZ298383B6 (cs) | Amorfní forma risedronátu monosodného |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF | Valid on the event date | ||
OU02 | Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims |
Effective date: 20080325 |
|
KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20100422 |