LT4888B - Naujos natrio alendronato hidratinės formos, jų pagaminimo būdai ir jų farmacinės kompozicijos - Google Patents
Naujos natrio alendronato hidratinės formos, jų pagaminimo būdai ir jų farmacinės kompozicijos Download PDFInfo
- Publication number
- LT4888B LT4888B LT2001016A LT2001016A LT4888B LT 4888 B LT4888 B LT 4888B LT 2001016 A LT2001016 A LT 2001016A LT 2001016 A LT2001016 A LT 2001016A LT 4888 B LT4888 B LT 4888B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- hydroxybutylidene
- amino
- compound according
- compound
- sodium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 94
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 59
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 title description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 110
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 109
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 59
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 129
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 87
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 45
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 41
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- DUYCFMAOEDAKDN-UHFFFAOYSA-M sodium (4-amino-1-hydroxy-1-phosphonobutyl)-hydroxyphosphinate hydrate Chemical compound O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DUYCFMAOEDAKDN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 16
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 8
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 80
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 25
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical group O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 claims 1
- KHDOTPVDSFBNMG-UHFFFAOYSA-N ethanol;pyridine Chemical compound CCO.C1=CC=NC=C1 KHDOTPVDSFBNMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 88
- AQAZLLYAEFBJMU-UHFFFAOYSA-N (4-amino-1-hydroxy-1-phosphonobutyl)phosphonic acid;hydrate Chemical compound O.NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O AQAZLLYAEFBJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 8
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- MCWQUGNJOSKXRB-UHFFFAOYSA-N (4-amino-1-hydroxy-1-phosphonobutyl)phosphonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MCWQUGNJOSKXRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000002106 nanomesh Substances 0.000 description 3
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- -1 sodium alkoxide Chemical class 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 description 1
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Aprašytos naujos natrio alendronato hidratinės formos, turinčios nuo maždaug 1 % iki maždaug 12 % vandens, ir jų gavimo būdai. Taip pat yra aprašytos naujos natrio alendronato kristalinės B, D, E, F,G ir H formos ir jų gavimo būdai. Šios naujos natrio alendronato formos tinka būti įterptomis į farmacines kompozicijas, skirtas kovai su kaulų dezorbcija kaulų ligų atveju.ą
Description
Išradimo sritis
Šis išradimas yra susijęs su naujomis natrio alendronato hidratinėmis ir kristalinėmis formomis, jų pagaminimo būdais ir jų farmacinėmis kompozicijomis.
Išradimo sritis
Natrio alendronatas - alendrono rūgšties natrio druska - taip pat žinomas kaip 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties mononatrio druska, turi formulę I:
O
HO-P-ONa
H2N-CH2-CH2-CH2-C-OH
HO-P-OH n
O (i).
Jis yra agentas kovai su kaulų rezorbcija kaulų ligų atveju, įskaitant osteoporozę ir Pedžeto ligą.
Specialistams yra žinomi įvairūs alendrono rūgšties pagaminimo būdai; jie yra aprašyti M.l. Kabachnik et ai., Synthesis and Acid-Base and Complexing Properties of Aminosubstituted a-Hydroxyalkilidene-diphosphonic Acids, Izv. Akad. Nauk USSS, Ser. Khim. 2, 433 (1978) ir U.S. Patent Nos. 4,407,761, 4,621,077, 4,705,651,5,039,819 ir 5,159,108.
U.S. Patent No. 4,922,007 aprašomas natrio alendronato trihidrato gavimas veikiant 4-aminosviesto rūgštį fosforo rūgštimi ir fosforo trichloridu, esant metansulfonrūgšties, o po to pridedant natio hidroksido.
Šiame išradime pateikiamos naujos natrio alendronato hidratinės formos, turinčios nuo 1,3 iki 11,7 procentų vandens, ir jų pagaminimo būdai. Be to, šiame išradime pateikiamos naujos natrio alendronato kristalinės formos, pažymėtos B, D, E, F, G ir H formomis, ir jų pagaminimo būdai.
Išradimo objektai ir santrauka
Šiame išradime pateikiamos naujos natrio alendronato hidratinės formos, kuriose yra nuo 1,3 iki 11,7 procentų vandens. Paprastai, tačiau tuo neapribojant, šis išradimas yra susijęs su tokiomis naujomis mononatrio alendronato hidratinėmis formomis: 1/4 hidratas, 1/3 hidratas, hemihidratas, 2/3 hidratas, 3/4 hidratas, monohidratas, 5/4 hidratas, 4/3 hidratas, 3/2 hidratas, 5/3 hidratas, 7/4 hidratas ir dihidratas.
Šiame išradime pateikiama nauja natrio alendronato kristalinė B forma, kurios miltelių Rentgeno spindulių difraktograma yra iš esmės tokia, kaip parodyta fig. 1a, turinti charakteringas smailes ties 12,2±0,2, 13,3±0,2, 14,8±0,2, 15,8±0,2, 16,3±0,2, 16,6±0,2, 17,2±0,2, 19,4±,02, 21,3±0,2, 22,6±0,2, 23,2±0,2, 24,0±0,2, 25,2±0,2, 25,8±0,2, 27,4±0,2, 29,4±0,2 ir 36,0±0,2 2Θ (teta) laipsnių. B formos natrio alendronatas turi intensyvias IR juostas, kaip parodyta fig. 1c, ties 654 cm'1, 955 cm'1, 1074 cm'1, 1261 cm'1, 1309 cm'1 ir 1614 cm'1. TGA kreivė (fig.1 b) rodo aiškų dvilaiptį 7,2 % masės sumažėjimą džiovinant, kuris reiškia, kad kristalinėje B formoje yra stechiometrinis vandens kiekis, artimas monohidratui (laukiamas masės sumažėjimas džiovinant: 6,2 %).
Kitas šio išradimo įgyvendinimo variantas yra nauja natrio alendronato kristalinė D forma, kurios miltelių Rentgeno spindulių difraktograma yra iš esmės tokia, kaip parodyta fig.4a, turinti charakteringas smailes ties 13,1 ±0,2, 15,2±0,2, 16,3±0,2, 18,4±0,2, 20,8±0,2, 22,310,2, 22,510,2, 23,41,02, 23,7±0,2, 31,410,2 ir 35,7±0,2 2Θ laipsnių. D forma, kaip parodyta fig.4c, turi intensyvias IR juostas ties 662 cm'1, 919 cm1, 934 cm'1, 954 cm'1, 1054 cm'1, 1072 cm'1, 1297 cm'1 ir 1318 cm'1. TGA kreivė, kaip parodyta fig.4b, rodo Iaipsnišką4,1 % masės sumažėjimą kaitinant iki 180 °C.
Dar vienas įgyvendinimo variantas yra nauja natrio alendronato kristaline E forma, kurios miltelių Rentgeno spindulių difraktograma yra iš esmės tokia, kaip parodyta fig.5a, turinti charakteringas smailes ties 7,010,0, 9,310,2, 11,810,2, 13,310,2, 14,0±0,2, 15,3±0,2, 16,210,2, 17,4±0,2 ir 19,4±0,2 2Θ laipsnių. E forma, kaip parodyta fig.5c, turi intensyvias IR juostas ties 660 cm'1, 897 cm'1, 924 cm'1, 953 cm'1, 970 cm'1, 1017 cm'1, 1040 cm'1, 1093 cm'1, 1149 cm'1, 1177 cm'1, 1253 cm'1, 1293 cm'1, 1337 cm'1, 1535 cm'1,
1606 cm'1 ir 1639 cm'1. TGA kreivė, kaip parodyta fig.5b, rodo laipsnišką 4,1 % masės sumažėjimą kaitinant iki 150 °C.
Dar kitas išradimo įgyvendinimo variantas yra nauja natrio alendronato kristalinė F forma, kurios miltelių Rentgeno spindulių difraktograma yra iš esmės tokia, kaip parodyta fig.6a, turinti charakteringas smailes ties 9,3±0,2, 11,7±0,2, 13,0±0,2, 13,4±0,2, 14,2±0,2, 15,3±0,2, 16,2±0,2, 17,4±0,2,
19.1 ±0,2, 19,4±0,2 ir 25,5±0,2 2Θ laipsnių. F forma, kaip parodyta fig.6c, turi intensyvias IR juostas ties 660 cm'1, 893 cm'1, 930 cm'1, 9953 cm'1, 970 cm'1, 982 cm'1, 1010 cm'1, 1033 cm'1, 1052 cm'1, 1060 cm'1, 1069 cm'1, 1109 cm'1, 1169 cm'1, 1251 cm'1, 1338 cm'1, 1498 cm'1,1544 cm'1,1603 cm'1, 1637 cm'1, 1664 cm'1. TGA kreivė (fig.6b) rodo rodo laipsnišką 4,1 % masės sumažėjimą kaitinant iki 150°C.
Dar kitas įgyvendinimo variantas yra nauja natrio alendronato kristalinė G forma, kurios miltelių Rentgeno spindulių difraktograma yra iš esmės tokia, kaip parodyta fig.7a, turinti charakteringas smailes ties 9,5±0,02, 10,1 ±0,2, 12,7±0,2, 16,2±0,2, 17,3±0,2, 17,6±0,2, 19,1 ±0,2, 20,4±0,2 20,9±0,2,
22.1 ±0,2, 24,8±0,2, 25,5±0,2, 28,0 ±0,2, 29,0±0,2, 29,6±0,2, 30,4±0,2, 32,4±0,1 ir 32,8±0,2 2Θ laipsnių. G forma, kaip parodyta fig.7c, turi intensyvias IR juostas ties 665 cm'1, 751 cm*1, 856 cm'1, 895 cm'1, 913 cm'1, 939 cm'1, 1011 cm'1,1021 cm'1, 1050 cm'1, 1091 cm'1, 1155 cm'1, 1273 cm'1, 1305 cm'1, 1337 cm'1, 1510 cm'1 ir 1639 cm'1. TGA kreivė (fig.7b) rodo 6,5 % masės sumažėjimą kas reiškia, kad kristalinėje G formoje yra stechiometrinis vandens kiekis, kuris atitinka monohidratą (laukiamas masės sumažėjimas džiovinant: 6,2 %). Šis TGA laiptelis yra status ir atsiranda ties 195 °C. Pakankamai aukšta dehidratacijos temperatūra rodo, kad vanduo yra tampriai sujungtas su alendronato molekule. Po dehidratacijos laiptelio tuoj pat eina kitas laiptelis, atsirandantis dėl skilimo. Dėl skilimo proceso, kuris yra greta dehidatacijos, įprasto džiovinimo būdo negalima naudoti, ir džiovinimo nuostolių nustatymui reikia naudoti TGA.
Dar kitas įgyvendinimo variantas yra nauja natrio alendronato kristalinė H forma, kurios miltelių Rentgeno spindulių difraktograma yra iš esmės tokia, kaip parodyta fig.8a, turinti charakteringas smailes ties 9,2±0,02, 13,0±0,2, 14,2±0,2, 15,0±0,2, 17,1 ±0,2, 20,7±0,2, 22,0±0,2, 22,4±0,2 2Θ laipsnių. H forma, kaip parodyta fig.8c, turi intensyvias IR juostas ties 664 cm'1, 688 cm'1,
722 cm'1, 751 cm'1, 863 cm'1, 893 cm*1, 918 cm'1, 936 cm'1, 984 cm'1, 1010 cm'1, 1036 cm'1, 1052 cm'1, 1092 cm'1, 1157 cm*1, 1273 cm'1, 1303 cm'1,
1338 cm'1, 1499 cm1, 1598 cm'1, 1636 cm'1 ir 1664 cm*1. TGA kreivė (fig.8b) rodo staigų 3,7 % masės sumažėjimą esant 170 °C temperatūrai.
Visos natrio alendronato kristalinės B, D, E, F, G ir H formos turi nuo 2,2 iki 9,0 % pagal masę vandens.
Šiame išradime taip pat yra pateikiama nauja natrio alendronato hidratinė forma, turinti nuo 1,3 % iki 3,1 % vandens.
Kitas įgyvendinimo variantas yra nauja natrio alendronato hidratinė forma, turinti nuo 2,5 % iki 3,5% vandens.
Kitas įgyvendinimo variantas yra nauja natrio alendronato hidratinė forma, turinti nuo 2,58% iki 3,9% vandens.
Dar kitas įgyvendinimo variantas yra nauja natrio alendronato hidratinė forma, turinti nuo 3,2 % iki 5,8 % vandens.
Dar kitas įgyvendinimo variantas yra nauja natrio alendronato hidratinė forma, turinti nuo 5,1 % iki 7,0 % vandens.
Ir dar kitas įgyvendinimo variantas yra nauja natrio alendronato hidratinė forma, turinti nuo 6,4 % iki 9,0 % vandens.
Išradime taip pat pateikiama nauja kristalinė natrio alendronato B forma, turinti nuo 6,4 % iki 9,0 % vandens.
Išradime taip pat pateikiama nauja kristalinė natrio alendronato D forma, turinti nuo 3,2 % iki 5,8 % vandens.
Išradime taip pat pateikiama nauja kristalinė natrio alendronato F forma, turinti nuo 1,3 % iki 3,1 % vandens.
Išradime taip pat pateikiama nauja kristalinė natrio alendronato G forma, turinti nuo 5,1 % iki 7,0 % vandens.
Išradime taip pat pateikiama nauja kristalinė natrio alendronato E forma, turinti nuo 2,8 % iki 3,9 % vandens.
Išradime taip pat pateikiama nauja kristalinė natrio alendronato H forma, turinti nuo 2,5 % iki 3,5 % vandens.
Išradime taip pat yra pateikiamas naujas natrio alendronato monohidratas ir naujas dihidratas, kurių Rentgeno spindulių difraktograma yra iš esmės tokia, kaip parodyta atitinkamai fig.2a ir 3a, turinti charakteringas smailes 9,310,2, 12,4±0,2, 13,5±0,2, 13,5±0,2, 17,1±0,2, 18,5±0,2, 19,7±0,2, 20,3±0,2, 21,0±0t2, 21,8±0,2, 23,4±0,2, 24,3±0,2, 24,9±0,2, 26,3±0,0, 30,0±0,0 ir 34,4±0,2 2Θ laipsnių. C forma, kaip parodyta fig. 2c ir 3c, turi intensyvias IR juostas ties 660 cm'1, 745 cm'1, 865 cm'1, 913 cm'1, 952 cm'1, 966 cm·’, 1017 cm'1, 1046 cm'1, 1128 cm'1, 1174 cm'1, 1235 cm'1, 1340 cm'1, 1402 cm'1, 1544 cm'1, 1606 cm'1 ir 1644 cm'1. C formos monohidrato TGA kreivė (fig.2b) rodo 5,6 % masės sumažėjimą džiovinant, ir tai reiškia, kad kristalinėje C formoje yra stechiometrinis vandens kiekis, artimas vandens kiekiui monohidrate (laukiamas masės sumažėjimas džiovinant yra 6,2 %). Dihidrato TGA kreivė (fig.3b) rodo staigų 12,0 % masės sumažėjimą džiovinant, o tai reiškia, kad kristalinėje C formoje yra stechiometrinis vandens kiekis, atitinkantis dihidratą (laukiamas masės sumažėjimas džiovinant yra 11,7%).
Šis išradimas taip pat yra susijęs su 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1bisfosfonio rūgšties mononatrio druskos, turinčios nio 1,3 % iki 11,7 % vandens, pagaminimo būdu, veikiant alendrono rūgštį vienu ekvivalentu natrio bazės vandeniniame organiniame tirpiklyje, pasirinktame iš grupės, susidedančios iš acetono, DMSO, DMF, acetonitrilo, alkoholių, polialkoholių ir/arba jų eterių, piridino, sulfolano, N-metilpirolidinono ir dioksano.
Šiame išradime taip pat pateikiamas natrio alendronato D formos pagaminimo būdas, apimantis bevandenės alendrono rūgšties veikimą žemesniajame alkanolyje 1 ekvivalentu natrio bazės ir 0-4 ekvivalentais vandens, o po to kristalinio D formos natrio alendronato išskyrimą.
Šiame išradime taip pat pateikiamas natrio alendronato E formos pagaminimo būdas, apimantis alendrono rūgšties, kuri yra bevandenė arba monohidrato formos, veikimą žemesniajame alkanolyje 1 ekvivalentu natrio bazės ir 9-15 ekvivalentų vandens, o po to kristalinio E formos natrio alendronato išskyrimą.
Šiame išradime taip pat pateikiamas natrio alendronato F formos pagaminimo būdas, apimantis alendrono rūgšties veikimą žemesniajame alkanolyje 1 ekvivalentu natrio bazės ir 5-8 ekvivalentais vandens, jei rūgštis yra bevandenė, ir 3-20 ekvivalentų vandens, jei rūgštis yra monohidrato formos, o po to kristalinio F formos natrio alendronato išskyrimą.
Šiame išradime taip pat pateikiamas natrio alendronato monohidrato pagaminimo būdas, apimantis alendrono rūgšties veikimą žemesniajame alkanolyje 1 ekvivalentu natrio bazės ir vandens toliau aprašytomis sąlygomis, o po to natrio alendronato monohidrato išskyrimą.
Šiame išradime taip pat pateikiamas natrio alendronato G formos pagaminimo būdas, apimantis alendrono rūgšties veikimą žemesniajame alkanolyje 1 ekvivalentu natrio bazės ir vandens žemiau aprašytomis sąlygomis, o po to kristalinio G formos natrio alendronato išskyrimą.
Būdingos (bet neapribojančios) sąlygos natrio alendronato G formai pagaminti yra aprašytos toliau duodamoje lentelėje:
| Pradinė alendrono rūgšties hidratinė forma | Tirpiklis | Tinkamiausias vandens ekvivalentų intervalas | Vandens ekvivalentų intervalas |
| .Monohidratas | Metanolis | 20-200 | 40-175 |
| Monohidratas | Etanolis | 15-100 | 20-80 |
| Monohidratas | Izopropanolis | 5-40 | 10-20 |
| Bevandenė | Metanolis | 50-125 | 80-100 |
| Bevandenė | Etanolis | 15-40 | 25-35 |
Šiame išradime taip pat pateikiamas natrio alendronato G formos pagaminimo būdas, apimantis natrio alendronato kurios nors vienos arba daugiau kristalinių formų, pasirinktų iš grupės, susidedančios iš B formos, C formos, D formos, E formos, F formos ir H formos, veikimą žemesniajame alkanolyje, geriausia etanolyje, 20-40 ekvivalentų vandens žemiau aprašytomis sąlygomis, o po to kristalinio G formos natrio alendronato išskyrimą.
Šiame išradime taip pat pateikiamas natrio alendronato G formos pagaminimo būdas, apimantis mononatrio alendronato trihidrato veikimą žemesniajame alkanolyje, geriausia etanolyje, 25-35 ekvivalentais vandens žemiau aprašytomis sąlygomis, o po to kristalinio G formos natrio alendronato išskyrimą.
Šiame išradime taip pat pateikiamas natrio alendronato G formos pagaminimo būdas, apimantis natrio alendronato kurios nors vienos arba daugiau formų, geriausia pasirinktų iš grupės, susidedančios iš mononatrio, dinatrio, trinatrio ir tetranatrio druskų, veikimą žemesniajame alkanolyje, geriausia etanolyje, 20-40 ekvivalentų vandens žemiau aprašytomis sąlygomis, o po to kristalinio G formos natrio alendronato išskyrimą. Tais atvejais, kai pradinė natrio druska yra aukštesnė už mononatrio (pvz. dinatrio, trinatrio arba tetranatrio), reikia pridėti rūgšties, geriausia alendrono rūgšties, kad pH būtų apie 4,4.
Šiame išradime taip pat pateikiamas natrio alendronato H formos pagaminimo būdas, apimantis alendrono rūgšties, kuri yra bevandenė arba monohidrato formos, veikimą žemesniajame alkanolyje vienu ekvivalentu natrio bazės ir 25-35 ekvivalentais vandens žemiau aprašytomis sąlygomis, o po to kristalinio H formos natrio alendronato išskyrimą.
Šiame išradime taip pat pateikiamas natrio alendronato B formos pagaminimo būdas, apimantis alendrono rūgšties monohidrato veikimą žemesniajame alkanolyje vienu ekvivalentu natrio bazės ir 0-4 ekvivalentais vandens, po to gaunant kristalinį B formos natrio alendronatą.
Šiame išradime taip pat pateikiamas natrio alendronato dihidrato pagaminimo būdas, apimantis kristalinio natrio alendronato trihidrato veikimą efektyviu kiekiu džiovinančio agento, o po to kristalinio natrio alendronato dihidatato išskyrimą.
Šiame išradime taip pat pateikiamas natrio alendronato monohidrato pagaminimo būdas, apimantis kristalinio natrio alendronato trihidrato veikimą pakankamu kiekiu džiovinančio agento, o po to kristalinio natrio alendronato monohidatato išskyrimą.
Šiame išradime taip pat pateikiamas natrio alendronato monohidrato pagaminimo būdas, apimantis kristalinio natrio alendronato dihidrato veikimą pakankamu kiekiu džiovinančio agento, o po to kristalinio natrio alendronato monohidatato išskyrimą.
Šis išradimas taip pat yra susijęs su farmacine kompozicija, į kurią įeina terapiškai efektyvus kiekis natrio alendronato, turinčio nuo 1,3 iki 11,7 % vandens, ir farmaciškai priimtinas nešiklis.
Šis išradimas taip pat yra susijęs su farmacine kompozicija, į kurią įeina terapiškai efektyvus kiekis B, D, E, F, G ir/arba H formos natrio alendronato ir farmaciškai priimtinas nešiklis.
Trumpas brėžinių aprašymas
Fig. 1a, 1b ir 1c atitinkamai parodyta B formos natrio alendronato miltelių Rentgeno spindulių spektras, termogravimetrinė (TGA) kreivė ir infraraudonasis spektras.
Fig. 2a, 2b ir 2c atitinkamai parodyta C formos natrio alendronato miltelių Rentgeno spindulių spektras, termogravimetrinė (TGA) kreivė ir infraraudonasis spektras.
Fig. 3a, 3b ir 3c atitinkamai parodyta C formos natrio alendronato miltelių Rentgeno spindulių spektras, termogravimetrinė (TGA) kreivė ir infraraudonasis spektras.
Fig. 4a, 4b ir 4c atitinkamai parodyta D formos natrio alendronato miltelių Rentgeno spindulių spektras, termogravimetrinė (TGA) kreivė ir infraraudonasis spektras.
Fig. 5a, 5b ir 5c atitinkamai parodyta E formos natrio alendronato miltelių Rentgeno spindulių spektras, termogravimetrinė (TGA) kreivė ir infraraudonasis spektras.
Fig. 6a, 6b ir 6c atitinkamai parodyta F formos natrio alendronato miltelių Rentgeno spindulių spektras, termogravimetrinė (TGA) kreivė ir infraraudonasis spektras.
Fig. 7a, 7b ir 7c atitinkamai parodyta G formos natrio alendronato miltelių Rentgeno spindulių spektras, termogravimetrinė (TGA) kreivė ir infraraudonasis spektras.
Fig. 8a, 8b ir 8c atitinkamai parodyta H formos natrio alendronato miltelių Rentgeno spindulių spektras, termogravimetrinė (TGA) kreivė ir infraraudonasis spektras.
Smulkus išradimo aprašymas
Šiame išradime aprašomos naujos natrio alendronato hidratinės formos, turinčios nuo 1,3 % iki 11,7 % vandens.
Šiame išradime aprašomos naujos natrio alendronato kristalinės formos, kurios buvo pažymėtos B, D, E, F, G ir H formomis.
Terminas “vandens kiekis” reiškia vandens kiekį, nustatytą remiantis masės praradimo metodu, kaip aprašyta Pharmacopeial Forum, Vol.24, page 5438 (Jan-Feb 1998). Vandens kiekio apskaičiavimas remiasi masės procentais, kurie prarandami džiovinant. Formoms G ir H terminas “vandens kiekis” reiškia vandens kiekį, nustatytą remiantis TGA matavimu ir laiptine analize maždaug 25-215 °C temperatūrų intervale G formos atveju ir 25-200 °C H formos atveju.
Terminas “žemesnysis alkanolis” reiškia alkanolius, turinčius 1-4 anglies atomus. Tinkamiausiais žemesniaisiais alkanoliais yra etanolis, metanolis ir izopropanolis.
Terminas “vandens ekvivalentai” reiškia molinius ekvivalentus vandens.
Terminas “natrio bazės ekvivalentai” reiškia molinius ekvivalentus natrio bazės.
Specialistai supras, kad terminas “monohidratas”, kai jis yra naudojamas alendrono rūgščiai apibūdinti, reiškia kristalinę medžiagą kurioje yra 6,7 % vandens. Specialistai taip pat supras, kad terminas “bevandenė”, kai jis yra naudojamas alendrono rūgščiai apibūdinti, reiškia alendrono rūgštį kurioje iš esmės nėra vandens.
Specialistai taip pat supras, kad terminas “monohidratas”, kai jis yra naudojamas alendrono rūgšties mononatrio druskai apibūdinti, reiškia kristalinę medžiagą kurioje yra maždaug 6,2 % vandens.
Specialistai taip pat supras, kad terminas “dihidratas, kai jis yra naudojamas alendrono rūgšties mononatrio druskai apibūdinti, reiškia kristalinę medžiagą kurioje yra maždaug 11,7 % vandens.
Specialistai taip pat supras, kad terminas “1/4 hidratas”, kai jis yra naudojamas alendrono rūgšties mononatrio druskai apibūdinti, reiškia kristalinę medžiagą kurioje yra maždaug 1,6 % vandens.
Specialistai taip pat supras, kad terminas “1/3 hidratas”, kai jis yra naudojamas alendrono rūgšties mononatrio druskai apibūdinti, reiškia kristalinę medžiagą kurioje yra maždaug 2,1 % vandens.
Specialistai taip pat supras, kad terminas “hemihidratas”, kai jis yra naudojamas alendrono rūgšties mononatrio druskai apibūdinti, reiškia kristalinę medžiagą kurioje yra maždaug 3,2 % vandens.
Specialistai taip pat supras, kad terminas “2/3 hidratas”, kai jis yra naudojamas alendrono rūgšties mononatrio druskai apibūdinti, reiškia kristalinę medžiagą kurioje yra maždaug 4,2 % vandens.
Specialistai taip pat supras, kad terminas “3/4 hidratas, kai jis yra naudojamas alendrono rūgšties mononatrio druskai apibūdinti, reiškia kristalinę medžiagą kurioje yra maždaug 4,7 % vandens.
Specialistai taip pat supras, kad terminas “5/4 hidratas”, kai jis yra naudojamas alendrono rūgšties mononatrio druskai apibūdinti, reiškia kristalinę medžiagą kurioje yra maždaug 7,6 % vandens.
Specialistai taip pat supras, kad terminas “4/3 hidratas”, kai jis yra naudojamas alendrono rūgšties mononatrio druskai apibūdinti, reiškia kristalinę medžiagą kurioje yra maždaug 8,1 % vandens.
Specialistai taip pat supras, kad terminas “3/2 hidratas”, kai jis yra naudojamas alendrono rūgšties mononatrio druskai apibūdinti, reiškia kristalinę medžiagą kurioje yra maždaug 9,1 % vandens.
Pagaliau specialistai supras, kad terminas “trihidratas”, kai jis yra naudojamas alendrono rūgšties mononatrio druskai apibūdinti, reiškia kristalinę medžiagą kurioje yra maždaug 16,6 % vandens.
Terminas “natrio bazė” reiškia natrio hidroksidą ir žemesniojo alkanolio natrio alkoksidą
Alendrono rūgštis gali būti pagaminta gerai žinomais būdais. M.l. Kabachnik et ai., Izv. Akad. Nauk USSR, Ser. Khim, 2, 433 (1978) aprašo alendrono rūgšties pagaminimo reakciją.
Alendrono rūgštis taip pat gali būti pagaminta pagal U.S. Patent No. 4,621,077 aprašytus būdus. Reikia turėti omenyje, kad kai alendrono rūgštis yra perkristalinama iš vandens (kaip aukščiau aprašytame būde), susidaro monohidratas.
Natrio alendronato trihidratas gali būti pagaminamas pagal U.S. Patente No. 4,922,007 aprašytus būdus.
Visų cituotų literatūros šaltinių turiniai yra pridėti prie aprašymo.
Alendrono rūgšties monohidratas gali būti paverčiamas bevandene alendrono rūgštimi kaitinant vakuuminėje krosnyje 110-120 °C temperatūroje mažesniame nei 5 mm Hg slėgyje 24 valandas.
Pagal šio išradimo būdą bevandenė alendrono rūgštis, pagaminta bet kuriuo iš žinomų būdų, yra sudedama į žemesnįjį alkanolį, geriausia etanolį, kartu su natrio baze, geriausia natrio hidroksidu, ir tam tikru vandens kiekiu, kuris priklauso nuo natrio alendronato norimos kristalinės formos. Natrio bazės ir alendrono rūgšties molių santykis yra 1:1. Specialistai supras, kad didesnis NaOH santykis duos nepageidaujamas dinatrio ir trinatrio druskas. Šis reakcijos mišinys yra virinamas su grįžtamu šaldytuvu intensyviai maišant apytikriai 15 valandų, kol skysčio pH pasidaro pastovus (maždaug pH 7). Po to išskiriamas kristalinis natrio alendronatas, geriausia nufiltruojant atšaldžius iki kambario temperatūros, perplaunant absoliučiu etanoliu, esant reikalui perplaunant absoliučiu etilo eteriu, ir išdžiovinant per naktį vakuuminėje krosnyje kambario temperatūroje esant 10-15 mm Hg slėgiui. Šiame aprašyme kambario temperatūra yra nuo maždaug 20 °C iki maždaug 25 °C.
Pagal šį išradimą kai alendrono rūgšties monohidratas yra verčiamas į natrio alendronatą alendrono rūgšties monohidratas, pagamintas bet kuriuo iš žinomų būdų, yra sudedamas į alkanolį, geriausia etanolį, kartu su natrio baze, geriausia natrio hidroksidu, ir norimu kiekiu vandens. Vandens kiekis priklauso nuo norimos kristalinės formos. Natrio bazės ir alendrono rūgšties molių santykis yra 1:1. Reakcijos mišinys yra virinamas su grįžtamu šaldytuvu intensyviai maišant apytikriai 15 valandų, kol skysčio pH pasidaro pastovus (maždaug pH 7). Po to išskiriamas kristalinis natrio alendronatas, geriausia nufiltruojant atšaldžius iki kambario temperatūros, po to perplaunant absoliučiu etanoliu, perplaunant absoliučiu etilo eteriu ir išdžiovinant per naktį vakuuminėje krosnyje kambario temperatūroje esant 10-15 mm Hg slėgiui.
Pagal šį išradimą kai natrio alendronato trihidratas (C forma) yra verčiamas į natrio alendronato dihidratą (C forma), natrio alendronato trihidratas, pagamintas žinomais būdais, yra sudedamas į alkanolį, kuriame iš esmės nėra vandens, geriausia į absoliutų etanolį. Šis mišinys yra veikiamas džiovinimo agentu, geriausia virinant mišinį su grįžtamu šaldytuvu, kur susidaręs kondensatas pereina per 3A molekulinius tinklelius. Pageidautina, kad molekulinių tinklelių masės santykis su natrio alendronato trihidrato mase būtų maždaug 2:1, geriausia 12:5. Geriausia mišinį virinti su grįžtamu šaldytuvu 24 valandas, maišant. Po to išskiriamas natrio alendronato dihidratas, geriausia nufiltruojant atšaldžius iki kambario temperatūros, po to perplaunant absoliučiu eteriu ir išdžiovinant per naktį vakuuminėje krosnyje kambario temperatūroje esant 10-15 mm Hg slėgiui.
Pagal šį išradimą kai natrio alendronato trihidratas (C forma) yra verčiamas į natrio alendronato monohidratą (C forma), natrio alendronato trihidratas, pagamintas bet kuriuo žinomu būdu, yra sudedamas į alkanolį, kuriame iš esmės nėra vandens, geriausia į absoliutų etanolį. Šis mišinys yra veikiamas džiovinimo agentu, geriausia virinant mišinį su grįžtamu šaldytuvu, kur susidaręs kondensatas pereina per 3A molekulinius tinklelius. Jeigu arba kai pirmoji molekulinių tinklelių porcija išsieikvoja, naudojama antroji šviežių molekulinių tinklelių porcija. Pageidautina, kad molekulinių tinklelių masės santykis su natrio alendronato trihidrato mase būtų maždaug 2:1, geriausia 12:5. Geriausia mišinį virinti su grįžtamu šaldytuvu 24 valandas, maišant. Po to mišiniui leidžiama atšalti iki kambario temperatūros ir vėl pridedamas ekvivalentinis kiekis molekulinių tinklelių. Tada išskiriamas natrio alendronato monohidratas, geriausia atšaldant iki kambario temperatūros, nufiltruojant, perplaunant absoliučiu eteriu ir išdžiovinant per naktį vakuuminėje krosnyje kambario temperatūroje, esant 10-15 mm Hg slėgiui.
Pagal šį išradimą natrio alendronato naujosios kristalinės formos ir naujosios hidratinės formos gali būti paverčiamos farmacinėmis kompozicijomis, kurios yra ypatingai tinkamos kaulų dezorbcijos gydymui kaulų ligų atvejais, įskaitant osteoporozę ir Pedžeto ligą. Tokiose kompozicijose gali būti viena iš natrio alendronato naujųjų kristalinių ir hidratinių formų su farmaciškai priimtinais nešikliais ir/arba pagalbinėmis medžiagomis.
Pavyzdžiui, tokios kompozicijos gali būti pagaminamos kaip vaistai, kurie gali būti vartojami peroraliniu, parenteriniu, rektaliniu, transderminiu, žandiniu arba nosiniu būdais. Tinkamos peroraiinio vartojimo formos yra tabletės, presuotos arba padengtos piliulės, žirneliai, paketėliai, kietos arba želatininės kapsulės, poliežuvinės tabletės, sirupai ir suspensijos; parenteriniam vartojimui išradime pateikiamos ampulės arba buteliukai, kuriuose yra vandeninio arba nevandeninio tirpalo arba emulsijos; rektaliniam vartojimui pateikiamos žvakutės su hidrofiliniais arba hidrofobiniais nešikliais; vietiniam vartojimui pateikiamos kaip specialistams žinomi tepalai arba aerozolinės vaisto formos; transderminiam įvedimui pateikiamos tinkamos specialistams žinomos įvedimo sistemos; o įvedimui per nosį pateikiamos specialistams žinomos tinkamos aerozolinės sistemos.
Miltelių Rentgeno spindulių difrakcijos vaizdai buvo gauti žinomais metodais, naudojant Philips X-Ray miltelių difraktometro Goniometer modelį 1050/70, skanuojant 2° per minutę greičiu.
Termogravimetrinės kreivės buvo gautos žinomais metodais, naudojant Mettler TGA TG50. Mėginių masės buvo maždaug 10 mg. Temperatūros intervalas buvo nuo 25 °C iki mažiausiai 200 °C, imant 10 °C/min. greitį. Per mėginius buvo leidžiamas azotas 40 ml/min. srauto greičiu. Buvo naudojami standartiniai aliuminio tigliai.
Infraraudonieji spektrai buvo gauti žinomais metodais, naudojant Perkin Elmer FT-IR Paragon 1000 spektrometrą. Mėginiai buvo paruošti kaip suspensijos nujole. Spektrai gauti esant 4 cm'1 skiriamajai gebai, sudėta 16 skanavimų.
Atominės sugerties analizė buvo gauta žinomais būdais, naudojant Perkin Elmer 5000 Flame Atomic Absorption prietaisą. Natrio kiekis buvo nustatytas remiantis standartiniais tirpalais, gautais iš Merck ir Aldrich.
PAVYZDŽIAI
Šis išradimas bus geriau suprantamas iš toliau duodamų eksperimentinių detalių. Tačiau specialistas lengvai supras, kad konkretūs metodai ir aptarti rezultatai yra tik išradimo iliustracijai, jis pilniau apibūdintas toliau duodamoje apibrėžtyje.
pavyzdys
Alendrono rūgšties monohidrato gavimas
Alendrono rūgšties monohidratui gauti alendrono rūgštis buvo perkristalinta iš vandens. Susidaręs alendrono rūgšties monohidratas buvo džiovinamas 50 °C temperatūroje 10 mm Hg slėgyje 15 vai., gaunant sausą alendrono rūgšties monohidratą turintį 6,9 % vandens.
pavyzdys
Bevandenės alendrono rūgšties gavimas
Alendrono rūgšties monohidatas iš 1 pavyzdžio buvo džiovinamas toliau 110-120 °C temperatūroje, esant 1 mm Hg slėgiui, 15 valandų ir gaunama bevandenė alendrono rūgštis. Vandens kiekis buvo 0,3 masės %.
pavyzdys
Natrio aiendronato gavimas iš bevandenės alendrono rūgšties
Į 250 ml talpos kolbą įstatomas mechaninis maišiklis, termometras ir grįžtamasis šaldytuvas. Į kolbą įpilama 41,1 ml natrio hidroksido tirpalo etanolyje (0.49N, 20,1 mmol), 8,9 ml etanolio, vandens (0-40 mol. ekv. priklausomai nuo norimos kristalinės formos) ir 5 g (20,1 mmol) bevandenės alendrono rūgšties. Reakcijos mišinys virinamas intensyviai maišant maždaug 15 valandų, kol skystos fazės pH pasidaro pastovus (maždaug pH 7). Atšaldžius reakcijos mišinį iki kambario temperatūros, kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama absoliučiu etanoliu ir išdžiovinus per naktį vakuuminėje krosnyje (10-15 mm Hg, kambario temperatūroje) gaunama 9699 % natrio aiendronato, turinčio tokias kristalines formas: kristalinė D forma, kai yra naudojama 0-4 (geriau 0-2) mol. ekv. vandens; kristalinė F forma, kai yra naudojama 5-8 (geriau 6-7) mol. ekv. vandens; kristalinė E forma, kai yra naudojama 9-15 (geriau 12) mol. ekv. vandens; ir kristalinė G forma, kai yra naudojama 15-40 (geriau 25-35) mol. ekv. vandens. Kad tai yra mononatrio druska buvo patvirtinta atomine sugertimi ir matuojant druskos 0,5 % vandeninio tirpalo pH (maždaug pH 4,4).
pavyzdys
Natrio aiendronato gavimas iš alendrono rūgšties monohidrato
Į 250 ml talpos kolbą įstatomas mechaninis maišiklis, termometras ir grįžtamasis šaldytuvas. Į kolbą įpilama 38,2 ml natrio hidroksido tirpalo etanolyje (0.49N, 18,7 mmol), 4,8 ml etanolio, vandens (0-100 mol. ekv. priklausomai nuo norimos kristalinės formos) ir 5 g (18,7 mmol) alendrono rūgšties monohidrato. Reakcijos mišinys virinamas intensyviai maišant maždaug 15 valandų, kol skystos fazės pH pasidaro pastovus (maždaug pH 7). Atšaldžius reakcijos mišinį iki kambario temperatūros, nusėdusi kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama absoliučiu etanoliu ir išdžiovinus per naktį vakuuminėje krosnyje (10-15 mm Hg, kambario temperatūroje) gaunama 96-99 % natrio alendronato, turinčio tokias kristalines formas: kristalinė B forma, kai yra naudojama 0-4 (geriau 0-2) mol. ekv. vandens; kristalinė F forma, kai yra naudojama 3-5 mol. ekv. vandens; kristalinė E forma, kai yra naudojama 11-13 (geriau 12) mol. ekv. vandens; ir kristalinė G forma, kai yra naudojama 15-100 (geriau 20-80) mol. ekv. vandens.
Kad tai yra mononatrio druska buvo patvirtinta atomine sugertimi ir matuojant druskos 0,5 % vandeninio tirpalo pH (maždaug pH 4,4).
Vandens kiekis nustatomas naudojant TGA metodiką mėginį kaitinant iki 230 °C ir skaičiuojant staigų LOD (masės sumažėjimo džiovinant) laiptelį, kuris atsiranda virš 150 °C.
pavyzdys
Natrio alendronato dihidrato gavimas į 1 litro talpos kolbą įdedamas magnetinio maišiklio strypelis, prijungiamas Soksleto ekstraktorius (150 ml darbinis tūris), užpildytas 3A molekuliniais tinkleliais (60 g) ir grįžtamasis šaldytuvas, sujungtas su 3A molekuliniais tinkleliais užpildytu džiovinimo vamzdeliu. į kolbą įdedama natrio alendronato trihidrato (25 g) ir įpilama absoliutaus etanolio (450 ml, vandens kiekis tūrio % <0,1 %). Mišinys virinamas maišant 24 vai. Atšaldžius iki kambario temperatūros, kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama absoliučiu etilo eteriu ir išdžiovinus per naktį vakuuminėje krosnyje (10-15 mm Hg, kambario temperatūroje) gaunamas natrio alendronato dihidratas.
pavyzdys
Natrio alendronato monohidrato gavimas į 1 litro talpos kolbą įdedamas magnetinio maišiklio strypelis, prijungiamas Soksleto ekstraktorius (150 ml darbinis tūris), užpildytas 3A molekuliniais tinkleliais (60 g) ir grįžtamasis šaldytuvas, sujungtas su 3A molekuliniais tinkleliais užpildytu džiovinimo vamzdeliu. Į kolbą įdedama natrio alendronato trihidrato (25 g) ir įpilama absoliutaus etanolio (450 ml, vandens kiekis tūrio % yra <0,1 %). Mišinys virinamas maišant 24 vai. Atšaldžius iki kambario temperatūros, panaudoti molekuliniai tinkleliai pakeičiami nauja porcija 3A molekulinių tinklelių (60 g) ir virinama dar 24 valandas. Atšaldžius iki kambario temperatūros, kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama absoliučiu etilo eteriu ir išdžiovinus per naktį vakuuminėje krosnyje (10-15 mm Hg, kambario temperatūroje) gaunamas natrio alendronato monohidratas.
pavyzdys
Natrio alendronato G formos gavimas iš aiendrono rūgšties monohidrato
Vandeninio etanolinio natrio hidroksido pagaminimas
Sumaišomas absoliutus etanolis (250 ml) ir vanduo (59 ml, 35x0,094 mol). Natrio hidroksidas (3,8 g, 99 % nustatyto grynumo, 0,094 mol) ištirpinamas 45 ml šio vandeninio etanolio. Likęs vandeninis etanolis naudojamas aiendrono rūgšties monohidrato suspensijai pagaminti.
Į 1 I talpos kolbą įstatomas mechaninis maišiklis, termometras ir grįžtamasis šaldytuvas. Į kolbą įdedama aiendrono rūgšties monohidrato (25 g, 0,094 mol) ir vandeninio etanolio. Mišinys kaitinamas iki virimo, maišant. Į aiendrono rūgšties monohidrato suspensiją vandeniniame etanolyje per 3 valandas sulašinamas etanolinis natrio hidroksido tirpalas, virinant su grįžtamu šaldytuvu ir intensyviai maišant. Po to mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir maišomas dar 15 valandų. Mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros maišant. Kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama absoliučiu etanoliu, po to absoliučiu etilo eteriu ir išdžiovinus per naktį vakuuminėje krosnyje (10-15 mm Hg, kambario temperatūroje) gaunama 26,2 g natrio alendronato, turinčio kristalinę G formą.
pavyzdys
Natrio alendronato G formos gavimas iš aiendrono rūgšties monohidrato
Vandeninio etanolinio natrio hidroksido pagaminimas
Sumaišomas absoliutus etanolis (250 ml) ir vanduo (59 ml, 35x0,094 mol). Natrio hidroksidas (3,8 g, 99 % nustatyto grynumo, 0,094 mol) ištirpinamas 45 ml šio vandeninio etanolio. Likęs vandeninis etanolis naudojamas alendrono rūgšties monohidrato suspensijai pagaminti.
į 1 I talpos kolbą įstatomas mechaninis maišiklis, termometras ir grįžtamasis šaldytuvas. I kolbą įdedama alendrono rūgšties monohidrato (25 g, 0,094 mol) ir vandeninio etanolio. Mišinys kaitinamas iki virimo, maišant. Į alendrono rūgšties monohidrato suspensiją vandeniniame etanolyje per 3 valandas sulašinamas etanolinis natrio hidroksido tirpalas, virinant su grįžtamu šaldytuvu ir intensyviai maišant. Po to mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir maišomas dar 15 valandų. Mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros maišant. Kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama absoliučiu etanoliu ir išdžiovinus per naktį vakuuminėje -krosnyje (10-15 mm Hg, kambario temperatūroje) gaunama 26,2 g natrio alendronato, turinčio kristalinę G formą.
pavyzdys
Natrio alendronato G formos gavimas iš alendrono rūgšties monohidrato
Vandeninio etanolinio natrio hidroksido pagaminimas
Sumaišomas absoliutus etanolis (250 ml) ir vanduo (59 ml, 35x0,094 mol). Natrio hidroksidas (3,8 g, 99 % nustatyto grynumo, 0,094 mol) ištirpinamas 45 ml šio vandeninio etanolio. Likęs vandeninis etanolis naudojamas alendrono rūgšties monohidrato suspensijai pagaminti.
į 1 I talpos kolbą įstatomas mechaninis maišiklis, termometras ir grįžtamasis šaldytuvas. į kolbą įdedama alendrono rūgšties monohidrato (25 g, 0,094 mol) ir vandeninio etanolio. Mišinys kaitinamas iki virimo, maišant. į alendrono rūgšties monohidrato suspensiją vandeniniame etanolyje per 3 valandas sulašinamas etanolinis natrio hidroksido tirpalas, virinant su grįžtamu šaldytuvu ir intensyviai maišant. Po to mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir maišomas dar 15 valandų. Mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros maišant. Kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama absoliučiu etanoliu ir išdžiovinus per naktį vakuuminėje krosnyje (10-15 mm Hg, 40-50 °C temperatūroje) gaunama 26,2 g natrio alendronato, turinčio kristalinę G formą.
pavyzdys
Natrio alendronato G formos gavimas iš alendrono rūgšties monohidrato
Vandeninio etanolinio natrio hidroksido pagaminimas
Sumaišomas absoliutus etanolis (250 ml) ir vanduo (59 ml, 35x0,094 mol). Natrio hidroksidas (3,8 g, 99 % nustatyto grynumo, 0,094 mol) ištirpinamas 45 ml šio vandeninio etanolio. Likęs vandeninis etanolis naudojamas alendrono rūgšties monohidrato suspensijai pagaminti.
į 1 I talpos kolbą įstatomas mechaninis’ maišiklis, termometras ir grįžtamasis šaldytuvas. Į kolbą įdedama alendrono rūgšties monohidrato (25 g, 0,094 mol) ir vandeninio etanolio. Mišinys kaitinamas iki virimo, maišant. Į alendrono rūgšties monohidrato suspensiją vandeniniame etanolyje per 3 valandas sulašinamas etanolinis natrio hidroksido tirpalas, virinant su grįžtamu šaldytuvu ir maišant. Po to mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir maišomas dar 15 valandų. Mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros maišant. Kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama absoliučiu etanoliu, po to absoliučiu etilo eteriu ir išdžiovinus per naktį vakuuminėje krosnyje (10-15 mm Hg, 40-50 °C temperatūroje) gaunama 26,2 g natrio alendronato, turinčio kristalinę G formą.
pavyzdys
Natrio alendronato G formos gavimas iš natrio alendronato trihidrato
Natrio alendronato trihidrato 1,0 g (3,08 mmol) suspensija vandeniniame etanolyje (10 ml etanolio + 1,9 ml vandens) virinama su grįžtamu šaldytuvu maišant 15 vai. Atšaldžius iki kambario temperatūros, kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama absoliučiu etanoliu ir eteriu ir išdžiovinus per naktį vakuuminėje krosnyje (10-15 mm Hg, kambario temperatūroje) gaunama 0,9 g natrio alendronato, turinčio kristalinę G formą.
pavyzdys
Natrio alendronato H formos gavimas iš alendrono rūgšties monohidrato
Vandeninio etanolinio natrio hidroksido pagaminimas
Sumaišomas absoliutus etanolis (50 ml) ir vanduo (6,7 ml, 20x0,019 mol). Natrio hidroksidas (0,76 g, 99 %, 0,019 mol) ištirpinamas 8,5 ml šio vandeninio etanolio. Likęs vandeninis etanolis naudojamas alendrono rūgšties monohidrato suspensijai pagaminti.
Į 250 ml talpos kolbą įstatomas mechaninis maišiklis, termometras, lašinimo piltuvas ir grįžtamasis šaldytuvas. Į kolbą įdedama alendrono rūgšties monohidrato (5 g, 0,019 mol) ir vandeninio etanolio. Į alendrono rūgšties monohidrato suspensiją vandeniniame etanolyje per 15 min. sulašinamas etanolinis natrio hidroksido tirpalas, virinant su grįžtamu šaldytuvu ir intensyviai maišant. Po to mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu dar . 15 valandų. Mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros maišant. Kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama absoliučiu etanoliu, po to absoliučiu etilo eteriu ir išdžiovinus per naktį vakuuminėje krosnyje (10-15 mm Hg, kambario temperatūroje) gaunama 5,2 g natrio alendronato, turinčio kristalinę H formą.
Nors čia buvo aprašyti kai kurie tinkamiausi šio išradimo įgyvendinimo variantai, šios srities specialistai supras, kad gali būti padaryti aprašytų įgyvendinimo variantų pakeitimai ir modifikacijos, nenukrypstant nuo išradimo prasmės ir sferos. Taigi, norima pasakyti, kad šis išradimas yra apribotas tik tokiu laipsniu, kurio reikalauja pridedama apibrėžtis ir taikomos teisės normos.
Claims (93)
1. Junginys - 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties mononatrio druska, turinti nuo 1,3 % iki 11,7 % vandens.
2. Junginio pagal 1 punktą hidratinė forma, besiskirianti tuo, kad ji yra bet kuri iš hidratinių formų, pasirinktų iš grupės, susidedančios iš 1/4 hidrato, 1/3 hidrato, hemihidrato, 2/3 hidrato, % hidrato, monohidrato, 5/4 hidrato, 4/3 hidrato, 3/2 hidrato ir dihidrato.
3. Junginys - 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties mononatrio druska, turinti nuo 5,1 % iki 7,0 % vandens.
4. Junginys pagal 3 punktą besiskiriantis tuo, kad jame yra apie 6,2 % vandens.
5. Mononatrio alendronato monohidratas.
6. Junginys pagal 3 punktą besiski’riantis tuo, kad jam būdingos miltelių Rentgeno spindulių difrakcijos 2Θ reikšmės yra 12,7±0,2, 16,2±0,2, 17,3±0,2, 17,6±0,0, 24,8±0,2 ir25,2±0,2.
7. Junginio pagal bet kurį iš 3 - 6 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a) vieno ekvivalento 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties sąveikos su vienu ekvivalentu natrio bazės žemesniajame alkanolyje, turinčiame nuo 5 iki 200 ekvivalentų vandens; ir
b) minėto junginio pagal bet kurį iš 3-6 punktų išskyrimo stadijas.
8. Būdas pagal 7 punktą besiskiriantis tuo, kad junginys - 4amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgštis yra monohidrato formos.
9. Būdas pagal 7 punktą besiskiriantis tuo, kad žemesnįjį alkanolį pasirenka Iš grupės, susidedančios iš metanolio, etanolio ir izopropanolio.
10. Būdas pagal 7 punktą besiskiriantis tuo, kad natrio bazę pasirenka iš grupės, susidedančios iš natrio hidroksido, natrio metoksido ir natrio etoksido.
11. Būdas pagal 7 punktą besiskiriantis tuo, kad junginys - 4amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgštis yra bevandenės formos.
12. Junginio pagal bet kurį iš 3 - 6 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a) 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio mononatrio druskos sąveikos žemesniajame alkanolyje su 20-40 ekvivalentų vandens, ir
b) minėto junginio pagal bet kurį iš 3-6 punktų išskyrimo stadijas.
13. Būdas pagal 12 punktą besiskiriantis tuo, kad a) stadijoje žemesnysis alkanolis yra etanolis.
14. Junginio pagal bet kurį iš 3 - 6 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a) 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio dinatrio druskos sąveikos žemesniajame alkanolyje su 20-40 ekvivalentų vandens ir vienu ekvivalentu alendrono rūgšties; ir
b) minėto junginio pagal bet kurį iš 3-6 punktų išskyrimo stadijas.
15. Būdas pagal 14 punktą besiskiriantis tuo, kad a) stadijoje žemesnysis alkanolis yra etanolis.
16. Junginio pagal bet kurį iš 3 - 6 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a) 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio trinatrio druskos sąveikos žemesniajame alkanolyje su 20-40 ekvivalentų vandens ir dviem ekvivalentais alendrono rūgšties ir
b) minėto junginio pagal bet kurį iš 3-6 punktų išskyrimo stadijas.
17. Būdas pagal 16 punktą besiskiriantis tuo, kad a) stadijoje žemesnysis alkanolis yra etanolis.
18. Junginio pagal bet kurį iš 3 - 6 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a) 4-amino-1 -hidroksibutiliden-1,1 -bisfosfonio tetranatrio druskos sąveikos žemesniajame alkanolyje su 20-40 ekvivalentų vandens ir trimis ekvivalentais alendrono rūgšties; ir
b) minėto junginio pagal bet kurį iš 3-6 punktų išskyrimo stadijas.
19. Būdas pagal 18 punktą besiskiriantis tuo, kad a) stadijoje žemesnysis alkanolis yra etanolis.
20. Būdas pagal 12 punktą besiskiriantis tuo, kad 4-amino-1hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio natrio druska yra mononatrio druskos trihidratas.
21. Junginys pagal 3 punktą besiskiriantis tuo, kad jam būdingos miltelių Rentgeno spindulių difrakcijos 2Θ reikšmės yra 9,3±0,2, 12,4±0,2, 13,5+0,2, 26,3+0,2 ir 30,0±0,2.
22. Junginio pagal 21 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a) 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio mononatrio druskos trihidrato sąveikos su efektyviu kiekiu džiovinimo agento; ir
b) minėto junginio pagal 21 punktą išskyrimo stadijas.
23. Būdas pagal 21 punktą besiskiriantis tuo, kad a) stadijos reakciją vykdo etanolyje.
24. Mononatrio alendronato hemihidratas.
25. Junginys - 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties mononatrio druska, turinti nuo 2,8 % iki 3,9 % vandens.
26. Junginys pagal 25 punktą besiskiriantis tuo, kad jame yra apie 3,2 % vandens.
27. Junginys pagal 25 punktą besiskiriantis tuo, kad jam būdingos miltelių Rentgeno spindulių difrakcijos 2Θ reikšmės yra 7,0±0,2, 9,3±0,2 ir 14,0±0,2.
28. Junginio pagal 24 arba 25 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a) 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties sąveikos žemesniajame alkanolyje su vienu ekvivalentu natrio bazės ir 9-15 ekvivalentų vandens; ir
b) minėto junginio pagal 24 arba 25 punktą išskyrimo stadijas.
29. Būdas pagal 28 punktą besiskiriantis tuo, kad junginys 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgštis yra monohidrato formos.
30. Būdas pagal 28 punktą besiskiriantis tuo, kad žemesnįjį alkanolį pasirenka iš grupės, susidedančios iš metanolio, etanolio ir izopropanolio.
31. Būdas pagal 28 punktą besiskiriantis tuo, kad natrio bazę pasirenka iš grupės, susidedančios iš natrio hidroksido, natrio metoksido ir natrio etoksido.
32. Būdas pagal 28 punktą besiskiriantis tuo, kad junginys 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgštis yra bevandenės formos.
33. Junginys - 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties mononatrio druska, turinti nuo 2,5 % iki 3,5 % vandens.
34. Junginys pagal 33 punktą besiskiriantis tuo, kad jam būdingos miltelių Rentgeno spindulių difrakcijos 2Θ reikšmės yra 9,2±0,2, 14,2±0,2, 15,0±0,2, 17,1±0,2, 20,7±0,2, 22,0±0,2 ir22,4±0,2.
35. Junginio pagal 2 arba 33 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a) 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties sąveikos žemesniajame alkanolyje su vienu ekvivalentu natrio bazės ir 17-22 ekvivalentais vandens; ir
b) minėto junginio pagal 2 arba 33 punktą išskyrimo stadijas.
36. Būdas pagal 35 punktą besiskiriantis tuo, kad junginys 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgštis yra monohidrato formos.
37. Būdas pagal 35 punktą besiskiriantis tuo, kad žemesnįjį alkanolį pasirenka iš grupės, susidedančios iš metanolio, etanolio ir izopropanolio.
38. Būdas pagal 35 punktą besiskiriantis tuo, kad natrio bazę pasirenka iš grupės, susidedančios iš natrio hidroksido, natrio metoksido ir natrio etoksido.
39. Junginys - 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties mononatrio druska, turinti nuo 6,4 % iki 9,0 % vandens.
40. Junginys pagal 39 punktą besiskiriantis tuo, kad jam būdingos miltelių Rentgeno spindulių difrakcijos 2Θ reikšmės yra 12,2±0,2, 13,3±0,2, 14,80±0,2, 15,8±0,2, 16,3±0,2 ir17,2±0,2.
41. Junginio pagal 2 arba 39 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a) 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties sąveikos žemesniajame alkanolyje su vienu ekvivalentu natrio bazės ir 0-4 ekvivalentais vandens; ir
b) minėto junginio pagal 2 arba 39 punktą išskyrimo stadijas.
42. Būdas pagal 41 punktą besiskiriantis tuo, kad junginys 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgštis yra monohidrato formos.
43. Būdas pagal 41 punktą besiskiriantis tuo, kad žemesnįjį alkanolį pasirenka iš grupės, susidedančios iš metanolio, etanolio ir izopropanolio.
44. Būdas pagal 41 punktą besiskiriantis tuo, kad natrio bazę pasirenka iš grupės, susidedančios iš natrio hidroksido, natrio metoksido ir natrio etoksido.
45. Junginys - 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties mononatrio druska, turinti nuo 3,2 % iki 5,8 % vandens.
46. Junginys pagal 45 punktą besiskiriantis tuo, kad jam būdingos miltelių Rentgeno spindulių difrakcijos 2Θ reikšmės yra 13,1 ±0,2, 15,2±0,2, 16,3±0,2, 22,3±0,2, 22,5±0,2, 23,4±0,2 ir23,7±0,2.
47. Junginio pagal 2 arba 45 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a) bevandenės 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties sąveikos žemesniajame alkanolyje su vienu ekvivalentu natrio bazės ir 0-4 ekvivalentais vandens; ir
b) minėto junginio pagal 2 arba 45 punktą išskyrimo stadijas.
48. Būdas pagal 47 punktą besiskiriantis tuo, kad junginys 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgštis yra bevandenės formos.
49. Būdas pagal 48 punktą besiskiriantis tuo, kad žemesnįjį alkanolį pasirenka iš grupės, susidedančios iš metanolio, etanolio ir izopropanolio.
50. Būdas pagal 48 punktą besiskiriantis tuo, kad natrio bazę pasirenka iš grupės, susidedančios iš natrio hidroksido, natrio metoksido ir natrio etoksido.
51. Junginys - 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties mononatrio druska, turinti nuo 1,3 % iki 3,1 % vandens.
52. Junginys pagal 51 punktą besiskiriantis tuo, kad jam būdingos miltelių Rentgeno spindulių difrakcijos 2Θ reikšmės yra 13,0±0,2, 13,4±0,2, 14,2±0,2, 19,1 ±0,2 ir19,4±0,2.
53. Junginio pagal 2 arba 51 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima;
a) 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties sąveikos žemesniajame alkanolyje su vienu ekvivalentu natrio bazės ir 3-20 ekvivalentais vandens; ir
b) minėto junginio pagal 2 arba 51 punktą išskyrimo stadijas.
54. Būdas pagal 53 punktą besiskiriantis tuo, kad junginys 47amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgštis yra monohidrato formos.
55. Būdas pagal 53 punktą besiskiriantis tuo, kad žemesnįjį alkanolį pasirenka iš grupės, susidedančios iš metanolio, etanolio ir izopropanolio.
56. Būdas pagal 53 punktą besiskiriantis tuo, kad natrio bazę pasirenka iš grupės, susidedančios iš natrio hidroksido, natrio metoksido ir natrio etoksido.
57. Būdas pagal 53 punktą besiskiriantis tuo, kad junginys 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgštis yra bevandenės formos.
58. Mononatrio alendronato dihidratas.
59. Junginys - 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties mononatrio druska, turinti apytikriai 11,7 % vandens.
60. Junginys pagal 59 punktą besiskiriantis tuo, kad jam būdingos miltelių Rentgeno spindulių difrakcijos 2Θ reikšmės yra 9,3±0,2, 12,4±0,2,13,5±0,2, 26,3±0,2 ir30,0±0,2.
61. Junginio pagal 58 arba 59 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a) 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties mononatrio druskos trihidato sąveikos su efektyviu kiekiu džiovinimo agento; ir
b) 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties mononatrio druskos dihidato išskyrimo stadijas.
62. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į ją įeina efektyvus kiekis junginio pagal bet kurį iš 1, 3, 25, 33, 39, 45 ir 51 punktų.
63. Farmacinė kompozicija pagal 62 punktą skirta panaudoti kaulų mineralinių medžiagų nykimo gydymui ir/arba profilaktikai.
64. Junginio pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a) vieno ekvivalento 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties sąveikos su vienu ekvivalentu natrio bazės vandeniniame organiniame tirpiklyje, pasirinktame iš grupės, susidedančios iš acetono, DMSO, DMF, acetonitrilo, alkoholių, polialkoholių, polialkoholių eterių piridino, sulfolano, N-metilpirolidinono ir dioksano, ir
b) minėto junginio pagal 1 punktą išskyrimo stadijas.
65. Junginio pagal 3 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a) vieno ekvivalento 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties sąveikos su vienu ekvivalentu natrio bazės vandeniniame organiniame tirpiklyje, pasirinktame iš grupės, susidedančios iš acetono, DMSO, DMF, acetonitrilo, alkoholių polialkoholių, polialkoholių eterių piridino, sulfolano, N-metilpirolidinono ir dioksano, ir
b) minėto junginio pagal 3 punktą išskyrimo stadijas.
66. Junginio pagal 25 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
vieno ekvivalento 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties sąveikos su vienu ekvivalentu natrio bazės vandeniniame organiniame tirpiklyje, pasirinktame iš grupės, susidedančios iš acetono, DMSO,
DMF, acetonitrilo, alkoholių, polialkoholių polialkoholių eterių, piridino, sulfolano, N-metilpirolidinono ir dioksano, ir
b) minėto junginio pagal 25 punktą išskyrimo stadijas.
67. Junginio pagal 33 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a) vieno ekvivalento 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties sąveikos su vienu ekvivalentu natrio bazės vandeniniame organiniame tirpiklyje, pasirinktame iš grupės, Susidedančios iš acetono, DMSO, DMF, acetonitrilo, alkoholių polialkoholių polialkoholių eterių piridino, sulfolano, N-metilpirolidinono ir dioksano, ir
b) minėto junginio pagal 33 punktą išskyrimo stadijas.
68. Junginio pagal 39 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a) vieno ekvivalento 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties sąveikos su vienu ekvivalentu natrio bazės vandeniniame organiniame tirpiklyje, pasirinktame iš grupės, susidedančios iš acetono, DMSO, DMF, acetonitrilo, alkoholių polialkoholių, polialkoholių eterių, piridino, sulfolano, N-metilpirolidinono ir dioksano, ir
b) minėto junginio pagal 39 punktą išskyrimo stadijas.
69. Junginio pagal 45 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a) vieno ekvivalento 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties sąveikos su vienu ekvivalentu natrio bazės vandeniniame organiniame tirpiklyje, pasirinktame iš grupės, susidedančios iš acetono, DMSO, DMF, acetonitrilo, alkoholių polialkoholių polialkoholių eterių piridino, sulfolano, N-metilpirolidinono ir dioksano, ir
b) minėto junginio pagal 45 punktą išskyrimo stadijas.
70. Junginio pagal 51 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a) vieno ekvivalento 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties sąveikos su vienu ekvivalentu natrio bazės vandeniniame organiniame tirpiklyje, pasirinktame iš grupės, susidedančios iš acetono, DMSO, DMF, acetonitrilo, alkoholių, polialkoholių, polialkoholių eterių, piridino, sulfolano, N-metilpirolidinono ir dioksano, ir
b) minėto junginio pagal 51 punktą išskyrimo stadijas.
71. Junginio pagal 59 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a) vieno ekvivalento 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties sąveikos su vienu ekvivalentu natrio bazės vandeniniame organiniame tirpiklyje, pasirinktame iš grupės, susidedančios iš acetono, DMSO, DMF, acetonitrilo, alkoholių, polialkoholių, polialkoholių eterių, piridino, sulfolano, N-metilpirolidinono ir dioksano, ir
b) minėto junginio pagal 59 punktą išskyrimo stadijas.
72. Kristalinis mononatrio alendronato monohidratas.
73. Kristalinio mononatrio alendronato mėginys pagal 3 punktą besi
- s k i r i a n t i s tuo, kad jame yra apie 6,2 % vandens.
74. Kristalinis mononatrio alendronato monohidratas, besiskirian
-1 i s tuo, kad jis yra stabilus dehidratacijai iki 150 °C temperatūros.
75. Kristalinis mononatrio alendronato monohidratas pagal 5 punktą besiskiriantis dar ir tuo, kad jam būdingos miltelių Rentgeno spindulių difrakcijos 2Θ reikšmės yra 12,7±0,2, 16,2±0,2, 17,3±0,2, 17,6±0,0, 24,8±0,2 ir 25,2±0,2.
76. Kristalinio mononatrio alendronato monohidrato pagal bet kurį iš 36 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
c) vieno ekvivalento 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties suspendavimo žemesniajame alkanolyje;
d) vieno ekvivalento natrio bazės ir nuo 5 iki 200 ekvivalentų vandens tirpalo žemesniajame alkaoholyje pridėjimo į 4-amino-1hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgšties suspensiją ir
e) kristalinio mononatrio alendronato išskyrimo stadijas.
77. Būdas pagal 7 punktą besiskiriantis tuo, kad junginys - 4amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgštis - yra monohidrato formos.
78. Būdas pagal 7 punktą besiskiriantis tuo, kad žemesnįjį alkanolį pasirenka iš grupės, susidedančios iš metanolio, etanolio ir izopropanolio.
79. Būdas pagal 7 punktą besiskiriantis tuo, kad natrio bazę pasirenka iš grupės, susidedančios iš natrio hidroksido, natrio metoksido ir natrio etoksido.
80. Būdas pagal 7 punktą besiskiriantis tuo, kad junginys - 4amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio rūgštis - yra bevandenės formos.
81. Junginio pagal bet kurį iš 3 - 6 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a) 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio mononatrio druskos sąveikos žemesniajame alkanolyje su 20-40 ekvivalentų vandens, ir
c) minėto junginio išskyrimo stadijas.
82. Būdas pagal 12 punktą besiskiriantis tuo, kad a) stadijoje žemesnysis alkanolis yra etanolis.
83. Junginio pagal bet kurį iš 3 - 6 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
c) 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio dinatrio druskos sąveikos žemesniajame alkanolyje su 20-40 ekvivalentų vandens ir vienu ekvivalentu alendrono rūgšties; ir
d) minėto junginio išskyrimo stadijas.
84. Būdas pagal 14 punktą besiskiriantis tuo, kad a) stadijoje žemesnysis alkanolis yra etanolis.
85. Junginio pagal bet kurį iš 3 - 6 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
c) 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio trinatrio druskos sąveikos žemesniajame alkanolyje su 20-40 ekvivalentų vandens ir dviem ekvivalentais alendrono rūgšties ir
d) minėto junginio išskyrimo stadijas.
86. Būdas pagal 16 punktą besiskiriantis tuo, kad a) stadijoje žemesnysis alkanolis yra etanolis.
87. Junginio pagal bet kurį iš 3 - 6 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
c) 4-amino-1 -hidroksibutiliden-1,1 -bisfosfonio tetranatrio druskos sąveikos žemesniajame alkanolyje su 20-40 ekvivalentų vandens ir trimis ekvivalentais alendrono rūgšties; ir
d) minėto junginio išskyrimo stadijas.
88. Būdas pagal 18 punktą besiskiriantis tuo, kad a) stadijoje žemesnysis alkanolis yra etanolis.
89. Būdas pagal 12 punktą besiskiriantis tuo, kad 4-amino-1hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio natrio druska yra mononatrio druskos trihidratas.
90. Kristalinis mononatrio alendronato monohidratas, besiskiriantis tuo, kad jam būdingos miltelių Rentgeno spindulių difrakcijos 2Θ reikšmės yra 9,3±0,2, 12,4±0,2, 13,5+0,2, 26,3±0,2 ir 30,0±0,2.
91. Junginio pagal 21 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
c) 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonio mononatrio druskos trihidrato sąveikos su efektyviu kiekiu džiovinimo agento; ir
d) minėto junginio pagal 21 punktą išskyrimo stadijas.
92. Būdas pagal 22 punktą besiskiriantis tuo, kad a) stadijos reakciją vykdo etanolyje.
93. Kristalinio mononatrio alendronato monohidrato pagal 3 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
c) vieno ekvivalento 4-amino-1 -hidroksibutiliden-1,1 -bisfosfonio rūgšties ir vieno ekvivalento natrio bazės suspendavimą tirpiklių mišinyje, susidedančiame iš organinio tirpiklio, pasirinkto iš grupės, susidedančios iš acetono, DMSO, DMF, acetonitrilo, alkoholių, polialkoholių, polialkoholių eterių, piridino, sulfolano, N-metilpirolidinono ir dioksano, ir vandens; ir
d) kristalinio mononatrio alendronato monohidrato išskyrimo iš tirpiklių mišinio stadijas.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9831398P | 1998-08-27 | 1998-08-27 | |
| US12974399P | 1999-04-16 | 1999-04-16 | |
| US14446199P | 1999-07-19 | 1999-07-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT2001016A LT2001016A (lt) | 2001-10-25 |
| LT4888B true LT4888B (lt) | 2002-02-25 |
Family
ID=27378576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT2001016A LT4888B (lt) | 1998-08-27 | 2001-02-26 | Naujos natrio alendronato hidratinės formos, jų pagaminimo būdai ir jų farmacinės kompozicijos |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6281381B1 (lt) |
| EP (1) | EP1107974B1 (lt) |
| JP (2) | JP2002523514A (lt) |
| KR (2) | KR20010079701A (lt) |
| AT (1) | ATE334993T1 (lt) |
| AU (1) | AU5698899A (lt) |
| BG (1) | BG65329B1 (lt) |
| BR (1) | BR9913472A (lt) |
| CA (1) | CA2341459A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ2001629A3 (lt) |
| DE (1) | DE69932620T2 (lt) |
| DK (1) | DK1107974T3 (lt) |
| EA (1) | EA002739B1 (lt) |
| EE (1) | EE04552B1 (lt) |
| ES (1) | ES2270613T3 (lt) |
| HR (1) | HRP20010129A2 (lt) |
| HU (1) | HUP0203078A3 (lt) |
| IL (1) | IL141423A (lt) |
| IS (1) | IS5864A (lt) |
| LT (1) | LT4888B (lt) |
| LV (1) | LV12720B (lt) |
| NO (1) | NO20010957L (lt) |
| NZ (1) | NZ510682A (lt) |
| PL (1) | PL346347A1 (lt) |
| PT (1) | PT1107974E (lt) |
| RO (1) | RO122854B1 (lt) |
| SI (1) | SI20581B (lt) |
| SK (1) | SK2482001A3 (lt) |
| WO (1) | WO2000012517A1 (lt) |
| YU (1) | YU14701A (lt) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2451881A1 (fr) * | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Universite Paris 13 | Nouveaux derives de bisphosphonates, leurs preparations et utilisations |
| GB2383042A (en) | 2001-10-18 | 2003-06-18 | Cipla Ltd | Amorphous alendronate sodium |
| US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
| EP2172192A1 (en) * | 2001-12-24 | 2010-04-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder of granular material, and process and tooling for producing it |
| ITMI20020146A1 (it) * | 2002-01-29 | 2003-07-29 | Lyogen Ltd | Alendronato monosodico amorfo e processo per la sua preparazione |
| JP2005531532A (ja) * | 2002-04-05 | 2005-10-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アレンドロナートおよびビタミンｄ製剤を用いる骨吸収阻害法 |
| US20080249068A1 (en) * | 2002-09-05 | 2008-10-09 | Deluca Hector F | Method of Extending the Dose Range of Vitamin D Compounds |
| US20050113343A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-05-26 | Pliva - Research And Development Ltd. | Solid-state form of alendronate sodium and preparation thereof |
| US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
| US20050261250A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Merck & Co., Inc., | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
| WO2005115331A2 (en) | 2004-05-24 | 2005-12-08 | The Procter & Gamble Company | Enteric solid oral dosage form of bisphosphonate containing a chelating agent |
| CZ296937B6 (cs) * | 2004-09-02 | 2006-07-12 | Zentiva, A. S | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové |
| ATE440888T1 (de) * | 2004-10-29 | 2009-09-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von glatiramer |
| US20060134190A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Banner Pharmacaps Inc. | Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability |
| CZ297262B6 (cs) * | 2004-12-28 | 2006-10-11 | Zentiva, A. S. | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové |
| US8003820B2 (en) * | 2005-10-20 | 2011-08-23 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing bisphosphonic acids |
| AR058168A1 (es) * | 2005-11-07 | 2008-01-23 | Merck & Co Inc | Sintesis del alendronato de sodio trihidratado |
| JP5523833B2 (ja) * | 2006-10-27 | 2014-06-18 | シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー | ４−［９−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−８−（２，４，６−トリフルオロ−フェニルアミノ）−９ｈ−プリン−２−イルアミノ］−シクロヘキサン−１−オールを含む固体形態、それらの組成物、及びそれらの使用 |
| ES2392890T3 (es) * | 2006-11-22 | 2012-12-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Sal sódica de un compuesto disacarídico, procedimiento para la producción de la misma y uso de la misma |
| US20090076144A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched bazedoxifene |
| US20090118238A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-05-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched alendronate |
| US20090170815A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Roxane Laboratories Incorporated. | Alendronate oral liquid formulations |
| JP2013510097A (ja) * | 2009-11-03 | 2013-03-21 | リウ、リー | タンシノンｉｉａスルホン酸ナトリウム水和物、並びにその調製方法及び使用 |
| RU2021125455A (ru) | 2013-11-15 | 2021-10-05 | Экебиа Терапьютикс, Инк. | Твердые формы { [5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино} уксусной кислоты, их композиции и применения |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4407761A (en) | 1980-04-28 | 1983-10-04 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien | Process for the production of ω-amino-1-hydroxyalkylidene-1,1-bisphosphonic acid |
| US4621077A (en) | 1982-04-15 | 1986-11-04 | Istituto Gentili S.P.A. | Pharmacologically active biphosphonates, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom |
| US4705651A (en) | 1984-10-29 | 1987-11-10 | Istituto Gentili S.P.A. | Process for the preparation of diphosphonic acids |
| US4922007A (en) | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| US5039819A (en) | 1990-09-18 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Diphosphonate intermediate for preparing an antihypercalcemic agent |
| US5159108A (en) | 1990-09-18 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an antihypercalcemic agent |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
| DE3434667A1 (de) | 1984-09-21 | 1986-04-03 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| US4711800A (en) * | 1985-06-06 | 1987-12-08 | Divincenzo Maureen | Needlecraft with metallic substrate |
| US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| JPH11506757A (ja) * | 1995-06-06 | 1999-06-15 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 二ナトリウムアレンドロネート製剤 |
| CA2221417C (en) * | 1995-06-06 | 2002-04-30 | Merck & Co., Inc. | Anhydrous alendronate monosodium salt formulations |
-
1999
- 1999-08-27 DK DK99944004T patent/DK1107974T3/da active
- 1999-08-27 ES ES99944004T patent/ES2270613T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 RO ROA200100219A patent/RO122854B1/ro unknown
- 1999-08-27 SK SK248-2001A patent/SK2482001A3/sk unknown
- 1999-08-27 NZ NZ510682A patent/NZ510682A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 BR BR9913472-1A patent/BR9913472A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 CA CA002341459A patent/CA2341459A1/en not_active Abandoned
- 1999-08-27 US US09/384,145 patent/US6281381B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 JP JP2000567539A patent/JP2002523514A/ja not_active Withdrawn
- 1999-08-27 AU AU56988/99A patent/AU5698899A/en not_active Abandoned
- 1999-08-27 AT AT99944004T patent/ATE334993T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 SI SI9920070A patent/SI20581B/sl not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 DE DE69932620T patent/DE69932620T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 WO PCT/US1999/019838 patent/WO2000012517A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 KR KR1020017002535A patent/KR20010079701A/ko active Search and Examination
- 1999-08-27 HU HU0203078A patent/HUP0203078A3/hu unknown
- 1999-08-27 IL IL14142399A patent/IL141423A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 EP EP99944004A patent/EP1107974B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 YU YU14701A patent/YU14701A/sh unknown
- 1999-08-27 CZ CZ2001629A patent/CZ2001629A3/cs unknown
- 1999-08-27 EA EA200100184A patent/EA002739B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 PT PT99944004T patent/PT1107974E/pt unknown
- 1999-08-27 PL PL99346347A patent/PL346347A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 KR KR1020077004456A patent/KR20070034132A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 EE EEP200100126A patent/EE04552B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-22 HR HR20010129A patent/HRP20010129A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-02-26 IS IS5864A patent/IS5864A/is unknown
- 2001-02-26 LT LT2001016A patent/LT4888B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-26 NO NO20010957A patent/NO20010957L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-02-26 BG BG105292A patent/BG65329B1/bg unknown
- 2001-04-05 LV LVP-01-26A patent/LV12720B/en unknown
- 2001-07-03 US US09/898,756 patent/US6696601B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-02-18 JP JP2009035788A patent/JP2009143955A/ja active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4407761A (en) | 1980-04-28 | 1983-10-04 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien | Process for the production of ω-amino-1-hydroxyalkylidene-1,1-bisphosphonic acid |
| US4621077A (en) | 1982-04-15 | 1986-11-04 | Istituto Gentili S.P.A. | Pharmacologically active biphosphonates, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom |
| US4705651A (en) | 1984-10-29 | 1987-11-10 | Istituto Gentili S.P.A. | Process for the preparation of diphosphonic acids |
| US4922007A (en) | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| US5039819A (en) | 1990-09-18 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Diphosphonate intermediate for preparing an antihypercalcemic agent |
| US5159108A (en) | 1990-09-18 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an antihypercalcemic agent |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| M. I. KABACHNIK ET AL.: "Synthesis and Acid-Base and Complexing Properties of Aminosubstituted Alpha-Hydroxyalkilidene-diphosphonic Acids", IZV. AKAD. NAUK USSS, SER. KHIM., 1978, pages 433 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT4888B (lt) | Naujos natrio alendronato hidratinės formos, jų pagaminimo būdai ir jų farmacinės kompozicijos | |
| EP1930011B1 (en) | Crystalline form of ibandronate sodium | |
| US5480875A (en) | Crystal of monohydrate of heterocyclic bis(phosphonic acid) derivative | |
| EP1492502A1 (en) | Novel polymorphs and pseudopolymorphs of risedronate sodium | |
| JP3347324B2 (ja) | 新規なメチレンビスホスホン酸誘導体 | |
| JP2006511489A (ja) | ３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸のナトリウム塩の新規な結晶形態 | |
| US20040158098A1 (en) | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPH05500208A (ja) | カルシウム代謝異常による疾病用治療剤 | |
| HUT64767A (en) | Process for the production of disodium-4-chlorine-phenyl-thio-methylene-biphosphonate monohydrate and of pharmaceutical compositions containing it | |
| EP1702924A2 (en) | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
| AU2004202301B2 (en) | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
| MXPA01002017A (en) | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPH0557277B1 (lt) | ||
| US6534674B2 (en) | Crystalline disodium pamidronate hydrate and process for preparing it | |
| JPH0656857A (ja) | アミジンおよび新規のアミジンを含む医薬組成物 | |
| HU213606B (en) | Et process for preparing crystalline ethoposide-4'-phosphate diethanolate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20090827 |