CZ297262B6 - Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové - Google Patents
Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297262B6 CZ297262B6 CZ20041249A CZ20041249A CZ297262B6 CZ 297262 B6 CZ297262 B6 CZ 297262B6 CZ 20041249 A CZ20041249 A CZ 20041249A CZ 20041249 A CZ20041249 A CZ 20041249A CZ 297262 B6 CZ297262 B6 CZ 297262B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- trisodium
- alendronate
- water
- amino
- hydroxybutylidene
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Amorfní forma trisodné soli kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové chemického vzorce IV (alendronát trisodný), zpusob její prípravy a pouzití.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká výroby a použití trisodné soli 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové (dále alendronát trisodný) v amorfní formě a její použití v přípravcích pro zpomalení resorpce kostí.
Dosavadní stav techniky
Účinky bisfosfonových kyselin na skeletální systém jsou známy již řadu let. Zpomalení resorpce kostí po podání těchto látek u krys bylo publikováno v Acta. Endoctinol. 76, 613, (1976), zpomalení postupu chronické artrózy v Brit. J. Pharmacology, 21, 127, (1963). V patentové literatuře byl popsán účinek kyseliny l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové na metabolizmus vápníku v US 3 683 080 v roce 1972, kyseliny 3-amino-l-hydroxypropyliden-l,l-bisfosfonové v patentu DE 2 405 254 z roku 1974. V patentu US 4 621 077 (1984) byla popsána léčba urolithiázy a inhibice kostní resorpce pomocí kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové (dále kyselina alendronová), chemický vzorek I.
1O3H2
PO3H2
I
V řadě patentů jsou rovněž popsány farmaceutické kompozice těchto látek. Tak v patentu DE2 405 254 (1974) byla popsána farmaceutická kompozice obsahující kyseliny 4-amino-lhydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové v tabletové formě s laktózou, škrobem a stearátem hořečnatým a v kapslové formě s laurylsulfátem. Farmaceutická kompozice bisfosfonových kyselin obecnějšího vzorceje chráněna patentem ED 550 395 (1991).
Monosodná sůl kyseliny alendronové (zejména trihydrát) je popsána jako látka, působící proti resorpci kostí, v patentech US 4 922 007 a US 5 091 651 (oba Měrek), vzorec II.
PO3HNa
POjHNa
POjHNa
III n = 0-3
Π •nH20 n = 0,5-2,5
Krystalový hábit, obsah vody, obsah sodíku, rozpustnost a hlavně pH roztoků výrazně ovlivňují dostupnost, nástup účinku, dobu účinku a zlepšenou biodostupnost v těle. Přítomnost sodíku ovlivňuje pozitivně i dráždivost volné kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové podávané ve formě volné kyseliny.
Použití disodné soli 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové (alendrát disodný) a jejích 0,5 až 2,5 hydrátů popisuje pro použití ve farmaceutických kompozicích přihláška vynálezu WO 96/39410 (Měrek), chemický vzorec III.
Námi popsané řešení se týká trisodné soli kyseliny alendronové I, která překvapivě vykazuje řadu výhodných vlastností u výše popsaných solí dosud nepozorovaných.
Podstata vynálezu
Vynález se týká trisodné soli 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové (dále též nazývané alendronát trisodný), vlastností a způsobů přípravy její amorfní formy. Vynález se dále týká použití soli ve farmaceutických kompozicích. Z chemického hlediska je naším produktem sůl, kterou nejlépe popisuje vzorec IV a která se vyznačuje obsahem sodíku v sušině do 20 do 25 % hmotn. a obsahy vody od 1 do 20 % hmotn.
POjHNa
♦nH2O n = 0-5
IV
Alendronát trisodný vzorce IV se podařilo získat v amorfní formě, která se vyznačuje obsahem vody 1 až 20 % hmotn. (tj. w/w, dle TGA) a nečekaně vysokou rozpustností ve vodě. Touto výhodnou vlastností se amorfní sůl IV významně odlišuje od dříve popsaných sodných solí kyseliny alendronové II a III. Bylo zjištěno, že 10 g trisodné soli IV připravené dle příkladu 1 se při 25 °C rozpouští ve 45 ml vody. Soli II a III jsou přitom ve vodě rozpustné hůře. Odlišnosti v rozpustnostech sodných solí kyseliny alendronové jsou doloženy v příkladu 8.
Amorfní forma alendronátu trisodného se vyznačuje obsahem vody od 1 do 20 % a zároveň tím, že vjejím RTG difraktogramu nejsou pozorovatelné žádné charakteristiky krystalické fáze ve formě ostrých maxim.
Postup výroby látky vzorce IV spočívá v reakci kyseliny alendronové I s 2,9 až 3,5 ekvivalenty hydroxidu sodného nebo 2,9 až 5 ekvivalenty alkoholátu sodného (Cl—C5) ve vhodném prostředí. Reakčním prostředím mohou být polární rozpouštědla, zejména voda a s vodou mísitelná organická rozpouštědla jako jsou alkoholy, aceton (C1-C5), dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a acetonitril. Jako velmi výhodné se ukázalo použití jednak samotných alkoholů (C1-C5) nebo vody, případně směsí vody a alkoholu (C1-C5) s libovolným poměrem složek. K. žádaným obsahům sodíku v cílové látce se lépe dařilo dospět ve vodném prostředí působením hydroxidu sodného a následném přídavku směsi methanol a 2-propanol. Při syntézách provedených v alkoholech byl v cílové látce pozorován spíše menší obsah sodíku než bylo očekáváno, což je patrně způsobeno tím, že reakce probíhá v heterogenní fázi. Navíc je takto získaný produkt hygroskopický, spékavý a není beze zbytku rozpustný ve vodě.
Jako technicky nej výhodnější způsob přípravy látky vzorce IV se ukázala metoda popsaná v příkladu 1. Alendronát trisodný se dle tohoto postupu připravuje reakcí provedenou ve vodném prostředí, přídavkem kyseliny alendronové do vodného roztoku hydroxidu sodného. Optimální poměr hydroxidu sodného ke kyselině alendronové se nalézá v intervalu 3,2 až 3,3:1. Úvodní část syntézy probíhá v homogenním prostředí, neboť kyselina alendronová se ve vodném roztoku hydroxidu sodného kvantitativně rozpustí. Po rozpuštění kyseliny a ochladnutí roztoku, zahřátého neutralizačním teplem, přejde směs do konzistence gelu. Po přídavku směsi 2-propanolu a methanolu se daří tuto hmotu rozvařit do formy husté bílé suspenze, kterou lze filtrovat. Výtěžek produktu získaného tímto způsobem představuje po usušení 90 až 95 % teorie. Takto připravený krystalický produkt obvykle obsahuje 15 až 20 % hmotn. vody a odpovídá krystalické formě A.
Vzhledem k vysoce bazickému reakčnímu prostředí je výhodné při přípravě soli IV používat inertní atmosféru (dusík, argon). Bylo prokázáno, že stáním krystalické soli IV na vzduchu nedochází v produktu ke vzniku uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného. Avšak uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný může vznikat ve fázi přípravy alendronátu trisodného a kontaminovat produkt. Tomuto jevu brání způsob provedení pod inertní atmosférou neobsahující kyslík a oxid uhličitý.
Sodné soli kyseliny alendronové snadno vytvářejí krystalické hydráty. Surový alendronát trisodný se vyznačuje vysokým obsahem vody (0 až 25 % hmotn.). Maximální obsah vody odpovídá pentahydrátu alendronátu trisodného. Sušením lze obsah vody v produktu snížit na hodnotu 1,2 % hmotn.
Amorfní forma alendronátu trisodného IV podle tohoto vynálezu se vyznačuje se obsahem vody 1 až 20 % hmotn. a tím, že v jejím RTG difraktogramu nejsou pozorovatelné žádné charakteristiky krystalické fáze ve formě ostrých maxim, a připravuje se sprejovým sušením vodného roztoku alendronátu trisodného nebo roztoku alendronátu trisodného ve směsném rozpouštědle, kde jednou ze složek je voda a druhou zejména C-l až C-4 alkohol, při teplotách v rozmezí 50 až 200 °C Vyšší teplota při sušení nevadí a nepůsobí rozklad sušené látky, protože je jí roztok vystaven pouze na velmi krátkou dobu.
Při sušení z vody se dosáhne amorfní formy s větší velikostí částic, protože lze použít vyšší koncentrace výchozího roztoku. Při sušení ze směsných rozpouštědel, kde jednou ze složek je voda lze dosáhnout produktu, který má nižší obsah vody při nižší teplotě sušení, avšak velikost části je menší. Amorfní alendronát trisodný připravený sprejovým sušením podle příkladů 2-7 lze dosušit běžným způsobem za normálního nebo sníženého tlaku při teplotě 110 až 140 °C na obsah vody pod 1 %.
Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na šíři vynálezu definovanou v nárocích.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje RPD (X-ray práškové) difraktogramy trisodné soli kyseliny alendronové vzorce IV v amorfní formě, připravené podle příkladu 4.
Obr. 2 a 3 znázorňují CP-MAS NMR spektra 31Pa a 13C amorfní formy trisodné soli kyseliny alendronové, připravené podle příkladu 4.
Příklad provedení vynálezu
Příklad 1
Do skleněného reakčního kotle s vrchním mícháním (objem 6 1) a přívodem inertního plynu (dusík nebo argon) bylo předloženo 100,4g hydroxidu sodného a 320 ml vody. Rozpouštění hydroxidu sodného bylo prováděno za chlazení. Po rozpuštění hydroxidu sodného bylo přidáváno postupně za chlazení 210,4 g kyseliny alendronové (obsah vody 5,28 %). Reakce je exotermní a směs se samovolně zahřívá. Po rozpuštění kyseliny alendronové reakční směs přešla do konzistence velmi husté kaše a míchání bylo zastaveno. Po přídavku 2230 ml methanolu a 200 ml 2propanolu byla směs zahřívána bez míchání až k varu. Po 3 hodinách zahřívání došlo k rozvaření produktu do formy husté bílé suspenze a směs byla opět míchána. Po půl hodině zahřívá k varu a míchání byla směs ponechána chladnout za míchání na laboratorní teplotu a produkt byl odfiltrován a promyt methanolem. Získaná bílá krystalická látka byla sušena 4 dny při teplotě 30 až 40 °C v normální atmosféře. Výtěžek reakce byl 267,9 g, tj. 91 % teorie alendronátu trisodného (obsah sodíku v sušině: 21,90 % hmotn.) s obsahem vody 16,37 % hmotn.
-3CZ 297262 B6
Příklad 2
Roztok alendronátu trisodného ve vodě o koncentraci 60 g*r' a teplotě 25 °C byl zaváděn kontinuálně do sprejové sušárny se souproudým proudem dusíku. Teplota nástřiku byla 220 °C teplota na výstupu byla 102 °C. Takto bylo získáno 10% amorfního alendronátu trisodného (zbytek byl obsažen ve výstupním filtru). Takto připravený amorfní alendronát obsahoval 10,0 % hmotn. vody.
Příklad 3
Roztok alendronátu trisodného ve vodě o koncentraci 200 g*r’ a teplotě 25 °C byl zaváděn kontinuálně do sprejové sušárny se souproudým proudem dusíku. Teplota nástřiku byl 220 °C a teplota na výstupu byl 133 °C. Takto bylo získáno 95 % amorfního alendronátu trisodného (zbytek byl obsažen ve výstupním filtru). Takto připravení amorfní alendronát obsahovat 9,4 % hmotn. vody.
Příklad 4
Roztok alendronátu trisodného ve vodě o koncentraci 200 g*r‘ a teplotě 25 °C byl zaváděn kontinuálně do sprejové sušárny se souproudým proudem dusíku. Teplota nástřiku byla 120 °C a teplota na výstupu byla 68 °C. Tak bylo získáno 95 % amorfního alendronátu trisodného (zbytek byl obsažen ve výstupním filtru). Takto připravený amorfní alendronát obsahoval 16,3 % hmotn. vody.
Příklad 5
Roztok alendronátu trisodného ve vodě o koncentraci 200 g*r' a teplotě 25 °C byl zaváděn kontinuálně do sprejové sušárny se souproudým proudem dusíku. Teplota nástřiku byla 100 °C a teplota na výstupu byla 60 °C. Takto bylo získáno 95 % amorfního alendronátu trisodného (zbytek byl obsažen ve výstupním filtru). Takto připravený amorfní alendronát obsahovat 18 % hmotn. vody.
Příklad 6
Roztok alendronátu trisodného ve směsi 10% ethanolu a 90% vody o koncentraci 40 g*r' a teplotě 25 °C byl zaváděn kontinuálně do sprejové sušárny se souproudým proudem dusíku. Teplota nástřiku byla 100 °C a teplota výstupu byla 65 °C. Takto bylo získáno 50 % amorfního alendronátu trisodného (zbytek byl obsažen ve výstupním filtru). Takto připravený amorfní alendronát obsahovat 15 % hmotn. vody.
Příklad Ί
Roztok alendronátu trisodného ve vodě o koncentraci 60 gT1, připravený neutralizací kyseliny alendronové třemi ekvivalenty hydroxidu sodného pod inertní atmosférou byl při teplotě 25 °C zaváděn kontinuálně do sprejové sušárny se souproudým proudem dusíku. Teplota nástřiku byla 220 °C a teplota na výstupu byla 102 °C. Takto bylo získáno 10% amorfního alendronátu trisodného (zbytek byl obsažen ve výstupním filtru). Takto připravený amorfní alendronát obsahoval 10,0 % hmotn. vody.
-4CZ 297262 B6
Příklad 8
Rozpustnost sodných solí kyseliny alendronové
K 10 g amorfního alendronátu trisodného IV, připraveného dle příkladu 3, byla při teplotě 25 °C postupně přidávána destilovaná voda až do úplného rozpuštění látky.
K 10 g alendronátu disodného III, připraveného dle přihlášky WO 96/39410, byla při teplotě 25 °C postupně přidávána destilovaná voda až do úplného rozpuštění látky.
o
K 10 g alendronátu monosodného II, připraveného dle přihlášky WO 01/2517, byla při teplotě 25 °C postupně přidávána destilovaná voda až do úplného rozpuštění látky.
Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1
Sůl kys. alendronové (10 g) | IV (trisodná-amorfní forma) | III (disodná) | II (monosodná) |
V [ml] destilovaná voda | 45 | 55 | 290 |
Analytická data (A-D): Připravená sůl alendronátu trisodného *nH2O chemického vzorce IV v amorfní formě byla charakterizována pomocí dále uvedených analytických metod:
A) Stanovení obsahu sodíku v substanci: acidimetrická titrace.
B) Stanovení obsahu vody: termogravimetrická analýza (TGA), rozsah měření 25 až 400 °C, rychlost ohřevu 10 °C/min, měřeno na přístroji firmy Perkin Elmer.
C) RTG prášková difrakce (XRPD): Difraktogramy byly změřeny pomocí difraktometru Xpert Pro PANanalytical za následujících experimentálních podmínek:
Záření: CuKa (λ= 1,54060 A)
Měřený rozsah: 4 až 40° 2Θ
Velikost kroku: 0,004 2Θ
Vzorek: rovný povrch o tloušťce 0,5 mm
Výsledky stanovení jsou uvedeny na obr. 1.
D) CP-MAS NMR spektroskopie:
Výsledky stanovení jsou uvedeny na obr. 2 a 3.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (9)
1. Amorfní forma soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové chemického vzorce IV
IV
PO3HNa s obsahem sodíku od 20 do 25 % hmotn. v bezvodé substanci, mající obsah vody v množství 1 až 20 % hmotn., bez pozorovatelných charakteristik krystalické fáze ve formě ostrých maxim v RTG difraktogramu.
2. Způsob přípravy trisodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové v amorfním formě podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sprejově suší roztok alendronátu trisodného.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se sprejově suší roztok alendronátu trisodného o koncentraci 1 až 250 g/1 ve vodě nebo ve směsi vody s C-l až C-4 alkoholy.
4. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se roztok alendronátu trisodného před nástřikem, do sušárny ohřeje na teplotu 20 až 100 °C.
5. Způsob podle nároků 2, 3 nebo 4, vyznačuj ící se tím, že se sušení provádí při teplotě v oblasti vstupní trysky sušárny v rozmezí 70 až 220 °C.
6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že se sušení provádí při teplotě výstupu plynů ze sušárny 40 až 150 °C.
7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že teplota výstupních plynů ze sušárny je udržována v rozmezí 50 až 130 °C.
8. Trisodná sůl kyseliny 4—amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové, připravitelná postupem podle nároku 2 až 7, kde se obsah vody pohybuje od 7 do 20 % hmotn.
9. Léková forma, vyznačující se tím, že obsahuje látku v amorfní formě podle nároku 1 a alespoň jednu další farmaceuticky využitelnou látku.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20041249A CZ297262B6 (cs) | 2004-12-28 | 2004-12-28 | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové |
SK5103-2005A SK287324B6 (sk) | 2004-12-28 | 2005-12-15 | Trojsodná soľ kyseliny 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1- bisfosfónovej |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20041249A CZ297262B6 (cs) | 2004-12-28 | 2004-12-28 | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20041249A3 CZ20041249A3 (cs) | 2006-08-16 |
CZ297262B6 true CZ297262B6 (cs) | 2006-10-11 |
Family
ID=36658574
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20041249A CZ297262B6 (cs) | 2004-12-28 | 2004-12-28 | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ297262B6 (cs) |
SK (1) | SK287324B6 (cs) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000012517A1 (en) * | 1998-08-27 | 2000-03-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
WO2003033508A1 (en) * | 2001-10-18 | 2003-04-24 | Cipla Ltd. | Pharmaceutically acceptable alendronate salts in amorphous form |
WO2003064438A1 (en) * | 2002-01-29 | 2003-08-07 | Lyogen, Limited | Amorphous monosodium alendronate and preparation thereof |
US20040158098A1 (en) * | 1999-07-19 | 2004-08-12 | Nina Finkelstein | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
-
2004
- 2004-12-28 CZ CZ20041249A patent/CZ297262B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-15 SK SK5103-2005A patent/SK287324B6/sk not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000012517A1 (en) * | 1998-08-27 | 2000-03-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
US6281381B1 (en) * | 1998-08-27 | 2001-08-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
US20040158098A1 (en) * | 1999-07-19 | 2004-08-12 | Nina Finkelstein | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
WO2003033508A1 (en) * | 2001-10-18 | 2003-04-24 | Cipla Ltd. | Pharmaceutically acceptable alendronate salts in amorphous form |
WO2003064438A1 (en) * | 2002-01-29 | 2003-08-07 | Lyogen, Limited | Amorphous monosodium alendronate and preparation thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK287324B6 (sk) | 2010-07-07 |
SK51032005A3 (sk) | 2006-07-07 |
CZ20041249A3 (cs) | 2006-08-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2009143955A (ja) | アレンドロネートナトリウムの新規水和物型、その製造方法、及びその医薬組成物 | |
AU2006278951B2 (en) | A crystalline form of the zoledronic acid, a process to obtain it and the pharmaceutical composition comprising it | |
JP2721434B2 (ja) | ヘテロ環ビス(フォスフォン酸)誘導体1水和物の新規結晶 | |
Zhang et al. | Polymorphism and isomorphism of Huperzine A solvates: structure, properties and form transformation | |
EP1723157B1 (en) | Amorphous forms of risedronate monosodium | |
WO2007074475A2 (en) | Novel polymorphic forms of ibandronate | |
KR20120052381A (ko) | 프라수그렐 염의 결정형 | |
EP1571152B1 (en) | Amorphous 3-Pyridil-1-Hydroxyethyliden-1,1-Biphosphonic acid monosodium salt and process for the preparation thereof . | |
CZ297262B6 (cs) | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové | |
KR20100014728A (ko) | 이반드로네이트 나트륨 다형태 | |
CZ2004924A3 (cs) | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové | |
KR100343232B1 (ko) | 결정성 파미드론산 이나트륨염 수화물과 그의 제조방법 | |
EP3455229B1 (en) | Novel crystalline forms | |
US20060270633A1 (en) | Crystalline form of fosinopril calcium | |
WO2013109198A1 (en) | Processes for the preparation of sodium ibandronate monohydrate polymorphs a, b and mixture of polymorphs a with b | |
EP1702924A2 (en) | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
CZ2004880A3 (cs) | Zpusob prípravy amorfní formy risedronátu monosodného | |
CZ2004798A3 (cs) | Semikrystalická forma risedronátu monosodného, zpusob jeho prípravy a léková forma ho obsahující | |
CZ2004292A3 (cs) | Amorfní forma risedronátu monosodného | |
CZ2004712A3 (cs) | Sul kyseliny fosforecné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionema zpusob její prípravy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121228 |