CZ2004712A3

CZ2004712A3 - Sul kyseliny fosforecné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionema zpusob její prípravy

Info

Publication number: CZ2004712A3
Application number: CZ20040712A
Authority: CZ
Inventors: Halama@Ales
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2004-06-10
Filing date: 2004-06-10
Publication date: 2006-01-11
Also published as: EP1756100A1; CZ296468B6; UA87855C2; EA010176B1; EA200700003A1; WO2005121136A1

Abstract

Sul kyseliny fosforecné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionem vzorce III vcetne jejích tautomeru a solvátu, také v krystalické forme, zpusob prípravy této soli a pouzití pro lécbu hyperglykemie.0

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nové soli rosiglitazonu, tj. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, s kyselinou fosforečnou (H3PO4), včetně metody její přípravy a fyzikálně-chemických vlastností. Uvedená sůl může sloužit k přípravě léčiva pro léčbu hyperglykémie u pacientů s diabetes melitus druhého typu.

Dosavadní stav techniky

Rosiglitazon, chemicky 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin2,4-dion vzorce I, je známé antihyperglykemikum, které bylo prvně popsáno v patentu EP306228 (1989) firmy Beecham. Rosiglitazon se v praxi používá ve formě solí, zejména s kyselinou maleinovou (WO 9405659 Al, vzorec II). V současné době je známa řada krystalových modifikací rosiglitazonu maleátu II a jeho hydrátů (WO 2000064893 A2 a WO 2000064892 A2, WO 2002026737 Al, WO 9931095 Al, WO 9931094 Al a WO 9931093 Al). Dále je známa řada jiných adičních solí, jednak s minerálními kyselinami, jednak se silnými organickými kyselinami (WO 0220519 Al, WO 0220518 Al).

Námi popsané řešení zahrnuje novou sůl rosiglitazonu vzorce I s kyselinou fosforečnou, která překvapivě vykazuje řadu výhodných vlastností u výše popsaných solí dosud nepozorovaných.

Podstata vynálezu

Vynález se týká soli kyseliny fosforečné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem, popsané vzorcem III, a způsobu její přípravy. Tento postup » · · · »· · · · · · » · · 9 · · 9 · · » · · · · ·· ·· · umožňuje získat dosud nepopsanou sůl rosiglitazonu vzorce I s kyselinou fosforečnou (H3PO4) s vysokým výtěžkem a v kvalitě požadované pro farmaceutické substance.

Z chemického hlediska je naším produktem sůl, která obsahuje složku popsanou vzorcem I a kyselinu fosforečnou (H3PO4) v poměru 1:1, což jest dihydrogenfosfát rosiglitazonu. Chemickou strukturu námi získané soli je možné popsat vzorci III, IlI-a, IlI-b a III-c, které jsou vzájemně rovnocenné. Pro jednoduchost však bude v textu dále užíván vzorec III. U získané soli je možné předpokládat antihyperglykemickou účinnost stejně jako u ostatních solí rosiglitazonu. Nalezen byl též ekonomický způsob přípravy této soli, který je možné použít i ve výrobním měřítku.

spočívá v reakci 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)Postup výroby podle vynálezu amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu vzorce I s koncentrovanou kyselinou fosforečnou nebo jejím roztokem, která se provádí v organickém rozpouštědle. Výrobu soli vzorce III je možné s výhodou provést při teplotě blízké bodu varu použitého rozpouštědla, kdy je zajištěna dobrá rozpustnost výchozí složky vzorce I. Vlastní reakce však může probíhat v širokém intervalu teplot, včetně teplot převyšujících bod varu použitého rozpouštědla za atmosférického tlaku. Pro úspěšné provedení reakce je tak možné volit reakční teploty z intervalu 0 až 150 °C. Proces přípravy soli vzorce III popisuje rovnice ve schématu 1.

Schéma 1

Volba rozpouštědla závisí na rozpustnosti výchozí látky a produktu. Jako rozpouštědlo je možné použít alkoholy (např. methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanoly), estery karboxylových kyselin (např. ethylacetát), ethery (např. dioxan, tetrahydrofuran, diethylether), ketony (např. aceton, cyklohexanon), acetonitril, jejich libovolné směsi a směsi s vodou v libovolných poměrech.

• · · ·· ·· · · · • · · · ··· · · · • · · · · ··· · · · · • · · · * · · ··· ····· ··· · · · · · · · ····· ·· ·· ·· ·

U látky podle vynálezu popsané vzorcem III překvapivě nebyla pozorována schopnost chemické reakce s dalším podílem volné báze rosiglitazonu. Bylo totiž experimentálně zjištěno, že při reakci dvou ekvivalentů volné báze rosiglitazonu vzorce I s jedním ekvivalentem kyseliny fosforečné (H3PO4) nevzniká očekávaná sůl, kterou popisuje vzorec IV, ale ekvimolámí směs soli vzorce III a volné báze rosiglitazonu vzorce I.

Tento efekt nebyl pozorován u žádných dalších solí rosiglitazonu s vícesytnými minerálními kyselinami a má mimořádný vliv na dosažitelnou čistotu a stabilitu produktu.

Například při reakci volné báze rosiglitazonu s kyselinou sírovou se mohou v závislosti na molámích poměrech výchozích složek tvořit dva typy solí (WO 2003050113 Al, WO 2003050114), které popisují vzorce V a VI. Při nepřesném dávkování výchozích komponent tak hrozí nebezpečí vzniku směsí sulfátů obou typů. Při výrobě je pak nutno se vyhnout vzniku těchto vedlejších solí pečlivou překrystalizováním produktu.

kontrolou průběhu procesu, případně

Pokud se dále při reakci látky vzorce I s kyselinou fosforečnou použije nadbytek kyseliny fosforečné (příklad 4), získá se jako výlučný produkt krystalická sůl vzorce III, která obsahuje složku popsanou vzorcem I a kyselinu fosforečnou (H3PO4) v poměru 1:1. Nepřichází tedy • · • · · • · · · ·

v úvahu, ani znečištění eventuálními solemi, kde by se k rosiglitazonu vázalo několik molekul kyseliny fosforečné.

Bezprostředně z těchto faktů plyne, že v případě rosiglatozonu fosfátu vzorce III lze bez problému dosáhnout chemické čistoty 99,5 % a vyšší, s obsahy individuálních nečistot pod 0,1 %, včetně dalších nežádoucích fosfátů.

Výhodná forma soli vzorce III je forma krystalická, která je chemicky stabilní, chemicky vysoce čistá (dle HPLC nad 99,5 %), dobře rozpustná ve vodě a ve vodných roztocích kyseliny chlorovodíkové, kterou lze s vysokými výtěžky připravovat v definované krystalové modifikaci a která se vyznačuje vhodnou velikostí částic pro další zpracování. Tyto podmínky splňuje námi připravená krystalická forma soli vzorce III.

Krystalická struktura této soli vzorce III byla jednoznačně charakterizována výsledky následujících analytických metod: RTG prášková difrakce (XRPD), bod tání, diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), ¹³C a ³¹P CP-MAS NMR a FT-IR spektroskopie. Výsledky analýz jsou presentovány v příkladech a v přílohách.

Na rozdíl od některých jiných solí rosiglitazonu je výše popsaná krystalická sůl vzorce III dobře rozpustná ve vodě a ve vodných roztocích kyseliny chlorovodíkové. Zejména rozpustnost v roztocích kyseliny chlorovodíkové je velmi důležitá a to vzhledem k acidobazickým podmínkám v trávicím traktu (zejména v žaludku). Lze tak usuzovat na rozpustnost substance po jejím požití, což je velmi důležitý faktor pro posouzení farmaceutické účinnosti substance. Porovnání rozpustnosti soli vzorce III v kyselém prostředí s některými dalšími solemi rosiglitazonu je doloženo v příkladu 7. Např. 1 g krystalické soli vzorce III lze při teplotě 20 °C beze zbytku rozpustit v 18 ml 0,1 M vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové. Za stejných podmínek se však nepodařilo rozpustit stejné množství rosiglitazonu hydrochloridu připraveného postupem dle WO 2000/063205 ani stejné množství farmaceuticky využívaného rosiglitazonu maleátu vzorce II připraveného postupem dle WO 9405659.

Krystalickou formu soli vzorce III podle vynálezu je zvláště výhodné připravit v případě, jeli jako rozpouštědlo použit ethanol nebo jeho směs s vodou v libovolných poměrech. Důvodem je dobrá reprodukovatelnost postupu jak pro malé, tak velké šarže (příklady 1 a 2), proces dále vede výlučně k definované krystalové modifikaci (DSC a XRPD) a definované velikosti částic, navíc se tento proces vyznačuje vysokými výtěžky, které jsou dosahovány reprodukovatelně. Vyjmenované vlastnosti krystalické soli vzorce III jsou velmi výhodné pro její výrobu a farmaceutické využití.

Popsaný proces opakovaně vede s výtěžky 90 až 95 % ke krystalické soli kyseliny fosforečné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem, popsané vzorcem III, která měla ve všech případech provedení shodnou a jednoznačně definovanou krystalovou modifikaci, což dokládají výsledky srovnávacích měření XRPD na obr. 1.

Tímto postupem je možné získat krystalický produkt s velikostí částic 1 až 100 pm, přičemž více než 95 % částic se vyznačuje maximálním rozměrem menším než 50 pm. K dosažení tohoto výsledku nebylo nutné použít komplikovaného mletí nebo jiné desintegrace. Velikost částic má mimořádný význam pro farmaceutické využití produktu a často je velmi pracné nebo nemožné získat produkt, který by byl svou velikostí částic vhodný. Metody výroby, které k takovému produktu vedou přímo jsou tedy jedinečné a výjimečně žádoucí.

Získanou sůl kyseliny fosforečné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem, kterou popisuje vzorec III, lze v praxi použít pro přípravu farmaceuticky využitelných kompozic, zejména léčiva s antihyperglykemickým účinkem.

Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na šíři vynálezu definovanou v nárocích.

• 4 4 4 4 4 4 4 4 ·

4 4 4 4 4 4 4 4 4 ·· 4 · 4 444 · ···

4 4 4 4 4 4 ··· · ···· • · · · · · · · · · • ••44 44 44 4 · ·

Příklady provedení vynálezu

PŘÍKLAD 1

Ve 250 ml vroucího ethanolu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu (I). K získanému roztoku byl přidán roztok 1,8 ml koncentrované kyseliny fosforečné (85% H3PO4) ve 20 ml ethanolu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 2,5 hodiny. Po filtraci, promytí filtračního koláče 30 ml ethanolu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl III, b.t. 173-175 °C. Chemická čistota produktu byla dle HPLC 99,81 %, obsahy individuálních nečistot byly vždy pod 0,1 %. Výtěžek 92 %.

PŘÍKLAD 2

V 900 ml vroucího ethanolu bylo rozpuštěno 40 g volné báze rosiglitazonu (I). K získanému roztoku byl přidán roztok 7,2 ml koncentrované kyseliny fosforečné (85% H3PO4) ve 100 ml ethanolu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 2 hodiny. Po filtraci, promytí filtračního koláče 100 ml ethanolu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl III, b.t. 174-175 °C. Výtěžek 91 %.

PŘÍKLAD 3

Ve 250 ml vroucího ethanolu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu (I). K získanému roztoku byl přidán roztok 0,9 ml koncentrované kyseliny fosforečné (85% H3PO4) ve 20 ml ethanolu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 2,5 hodiny. Po filtraci, promytí filtračního koláče 30 ml ethanolu a sušení ve vakuové sušárně byl získán krystalický produkt, který byl ekvimolámí směsí soli III a rosiglitazonu I. DSC křivka změřená pro získanou směs I a III je ukázána na Obr. 3.

PŘÍKLAD 4

Ve 250 ml vroucího ethanolu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu (I). K získanému roztoku byl přidán roztok 3,6 ml koncentrované kyseliny fosforečné (85% H3PO4) ve 40 ml ethanolu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 2,5 hodiny. Po filtraci, promytí filtračního koláče 30 ml ethanolu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl III, b.t. 173-175 °C. Výtěžek 93 %.

PŘÍKLAD 5

Ve 250 ml vroucího acetonitrilu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu (I).

K získanému roztoku byl přidán roztok 1,8 ml koncentrované kyseliny fosforečné (85%

H3PO4) ve 20 ml acetonitrilu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout. Po filtraci, promytí filtračního koláče 20 ml acetonitrilu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl III, b.t. 170-173 °C. Výtěžek 98 %.

• · ·· · · ··· ·· · · * · · · • « · · · · · · · · · • · · · · · ··· · · · · ····· ·· · · · · ·

PŘÍKLAD 6

Ve 250 ml vroucího isopropylalkoholu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu (I). K získanému roztoku byl přidán roztok 1,8 ml koncentrované kyseliny fosforečné (85% H3PO4) ve 20 ml isopropylalkoholu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout. Po filtraci, promytí filtračního koláče 50 ml ispropylalkoholu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl III, b.t. 172-174 °C. Výtěžek 97 %.

PŘÍKLAD 7 - rozpustnosti solí rosiglitazonu Rozpustnost byla zjišťována pro krystalický rosiglitazon fosfát chemického vzorce III, který byl připraven postupem dle příkladu 1. 1 g krystalické soli III byl za míchání a při teplotě 20 °C rozpuštěn beze zbytku během jedné minuty v 18 ml 0,lM roztoku kyseliny chlorovodíkové. Za stejných podmínek se nepodařilo rozpustit stejné množství rosiglitazonu hydrochloridu připraveného postupem dle WO 2000063205 ani stejné množství farmaceuticky využívaného rosiglitazonu maleátu II připraveného postupem dle WO 9405659. Roztoky se nepodařilo získat ani prodlužováním doby rozpouštění ani po dalším ředění 0,lM roztokem kyseliny chlorovodíkové.

• « • · · • · · · ·

·· ··

ANALYTICKÁ DATA (A-G): Následující analytická data jednoznačně charakterizují krystalickou sůl rosiglitazonu fosfátu chemického vzorce III.

A RTG prášková difrakce (XRPD)

XRPD difraktogramy krystalických solí rosiglitazonu fosfátu III, které byly připravených dle příkladů 1 a 2 jsou ukázány na Obr.l. Hodnoty charakteristických úhlů difrakce jsou uvedeny v tabulce 1. Difraktogramy byly změřeny pomocí difraktometru Seifert 3000 XRD za následujících experimentálních podmínek:

Záření: CoKa (X=l,7903Á)

Monochromátor: grafitový

Excitační napětí: 35 kV

Anodový proud: 35 mA

Měřený rozsah: 4 - 40° 20

Velikost kroku: 0,03 20

Vzorek: rovný povrch o tloušťce 0,5 mm

Tabulka 1

Hodnoty charakteristických úhlů difrakce 20 a mezirovinných vzdáleností d krystalické soli rosiglitazonu fosfátu III

(° 20)	d(A)	(° 20)	d(A)
5,3	19,21	21,5	4,78
9,4	10,92	24,0	4,29
10,7	9,58	25,1	4,12
15,5	6,62	25,8	4,00
16,4	6,26	26,5	3,91
17,3	5,96	27,5	3,76
17,9	5,75	28,2	3,68
20,0	5,15	31,1	3,34
20,3	5,08	35,6	2,93
21,1	4,87	36,4	2,86

• ·· ·» ·· ·· · • · · · · · · ··· • · · · ···· · ··· • · ··· ·· · · · · · · · · ··· · · · · ·· *

911 ·· 19 11 99 1

B Bod tání

Body tání krystalických solí rosiglitazonu fosfátu III byly měřeny na Koflerově bloku s rychlostí ohřevu vzorku 10° C (do 150 °C) a 4 °C (nad 150 °C) za minutu. Naměřené hodnoty bodů tání se nalézají v teplotním rozsahu 170 až 178 °C. Typické hodnoty bodů tání jsou uvedeny v příkladech 1-6.

C Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)

DSC záznamy byly změřeny na přístroji Perkin Elmer PYRIS 1. Měření byla provedena pro vzorky o navážce 3-5 mg látky. Vzorky byly ohřívány v rozsahu teplot 20-210 °C s rychlostí ohřevu 10°C za minutu. Naměřené DSC křivky jsou ukázány na obr 2 a 3. Krystalická sůl rosiglitazonu fosfátu III vykazuje maximum při teplotě 174 až 175 °C.

D Uhlíkové NMR spektrum v tuhém stavu (¹³C CP-MAS NMR)

NMR spektrum krystalické soli rosiglitazonu fosfátu III pro izotop uhlíku C bylo změřeno na spektrometru Avance 500 Bruker s měřící frekvencí 125.77 MHz technikou CP/MAS s rotací vzorku 15 kHz. Získané spektrum je ukázáno na obr. 4. Pozice hlavních píků (chemický posun vyjádřený v jednotkách ppm) jsou následující: 175,3, 171,6, 156,6, 152,5, 147,0,134,0,129,7,117,9,113,1,65,6, 54,9, 50,3,40,6, 35,5.

E Fosforové NMR spektrum v tuhém stavu (³¹P CP-MAS NMR)

NMR spektrum krystalické soli rosiglitazonu fosfátu III pro izotop fosforu ³¹P bylo změřeno na spektrometru Avance 500 Bruker s měřící frekvencí 202,46 MHz technikou CP/MAS s rotací vzorku 15 kHz. Získané spektrum je ukázáno na obr. 5. Pozice píku (chemický posun vyjádřený v jednotkách ppm vzhledem k signálu fosforečnanu amonného) je následující: 2,0.

F Infračervená spektroskopie s Fourierovou transformací (FT-IR)

Infračervené spektrum soli III bylo změřeno technikou KBr tablet na FT-IR spektrometru Perkin Elmer XB Spectrum s rozlišením 8 cm'¹. Získané spektrum je ukázáno na obr. 6. Pozice hlavních píků (vlnočet vyjádřený v jednotkách cm'¹) jsou následující: 2942, 2746, 1704, 1613, 1512, 1241, 1111, 956, 772.

G Měření distribuce velikostí částic

Distribuce velikosti částic byla měřena mikroskopicky s automatickým vyhodnocením měření. Graf distribuce velikosti částic podle maximálního rozměru (MaxFeret) je ukázán na • ·· · · ·· ·· · ···· · · · · · · • · · · ···· · ··· • · · · · · · · · · ·♦ ·· ··· · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· · obr. 7. Měřením bylo zjištěno, že krystalická sůl rosiglitazonu fosfátu III vykazuje distribuci velikosti částic od 0 do 100 μιη s maximem v intervalu 0-10 μιη (četnost výskytu ca 68 %). Více než 99 % částic mělo maximální rozměr menší než 50 μιη.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sůl kyseliny fosforečné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem vzorce III včetně jejích tautomerů a solvátů.
2. Sůl podle nároku 1, přičemž tato sůl má čistotu 99,5 % (HPLC) a vyšší, s obsahy individuálních nečistot pod 0,1 %.
3. Sůl podle nároku 2, přičemž tato sůl obsahuje méně než 0,1 % fosfátu vzorce IV
4. Sůl kyseliny fosforečné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem podle nároku 1 v krystalické formě.
5. Sůl podle nároku 4, přičemž tato sůl je charakterizována reflexemi v RTG difraktogramu: 5,3, 15,5, 21,5, 26,5, 35,6 (° 20).
6. Sůl podle nároku 4, přičemž tato sůl je charakterizována teplotou tání v teplotním intervalu 170 až 178 °C.
7. Sůl podle nároku 4, přičemž tato sůl je charakterizována DCS s maximem při 174 až 175 °C.
8. Sůl podle nároku 4, přičemž tato sůl je charakterizována pásy FT-IR (KBr): 1704, 1613, 1241, 1111 (cm'¹).

«« ·· ·· ··· • · ··· • · · · « · · · ·· ··

99 9
9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9999

9 9 9

99 9

1 τ

9. Sůl podle nároku 4, přičemž tato sůl je charakterizována signály v C CP-MAS NMR: 175,3, 171,6, 156,6, 152,5, 147,0, 134,0, 129,7, 117,9, 113,1, 65,6, 54,9, 50,3,40,6, 35,5 (ppm) a v ³¹P CP-MAS NMR: 2,0 (ppm).
10. Sůl podle nároků 1 až 9, přičemž tato sůl je rozpustná ve vodě a ve vodných roztocích kyseliny chlorovodíkové.
11. Sůl podle nároku 10, přičemž tato sůl je charakterizována tím, že se 1 g soli vzorce III rozpustí v 10 až 20 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkové za dobu 1 až 10 minut.
12. Způsob přípravy soli kyseliny fosforečné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem vzorce III, vyznačující se tím, že se 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion vzorce I se nechá reagovat s koncentrovanou kyselinou fosforečnou nebo jejím roztokem, přičemž reakce se provádí v organickém rozpouštědle.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije alkoholů, esterů karboxylových kyselin, etherů, ketonů, acetonitrilu, jejich libovolných směsí a směsí s vodou v libovolných poměrech.
14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije ethanol nebo jeho směs s vodou v libovolných poměrech.
15. Krystalická sůl vyrobitelná podle nároku 14, přičemž tato sůl se vyskytuje v krystalech o velikosti 1 až 100 pm, přičemž více než 95 % částic se vyznačuje maximálním rozměrem menším než 50 pm.
16. Použití soli podle nároků 1 až 11 nebo 15 pro přípravu farmaceuticky využitelných kompozic.

• · · · · · ···
17. Použití soli podle nároku 1 až 11 nebo 15 pro přípravu léčiva s antihyperglykemickým účinkem.