EA010176B1 - Соль фосфорной кислоты и 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона и способ её получения - Google Patents
Соль фосфорной кислоты и 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона и способ её получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA010176B1 EA010176B1 EA200700003A EA200700003A EA010176B1 EA 010176 B1 EA010176 B1 EA 010176B1 EA 200700003 A EA200700003 A EA 200700003A EA 200700003 A EA200700003 A EA 200700003A EA 010176 B1 EA010176 B1 EA 010176B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- salt
- phosphoric acid
- dione
- ethoxy
- benzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Соль фосфорной кислоты и 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона формулы III, включая ее таутомеры и сольваты.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к новой соли розиглитазона, то есть 5-[4-[2-(Ы-метил-Ы-(2-пиридил)амино) этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, и фосфорной кислоты (Н3РО4), включая способ ее получения, а также физические и химические свойства. Эту соль можно применять для получения фармацевтических препаратов для лечения гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Предшествующий уровень техники
Розиглитазон, 5-[4-[2-(М-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион формулы (I), является известным антигипергликемическим агентом, который был впервые описан в патенте ЕР 306228 (1989) Веесйат. Розиглитазон применяют на практике в форме солей, в частности, как соль малеиновой кислоты (АО 9405659 А1, формула II). Недавно стал известен ряд кристаллических модификаций розиглитазона малеата II и его гидратов (АО 2000/064893 А2 и АО 2000/064892 А2, АО 2002/026737 А1, АО 99/31095 А1, АО 99/31094 А1 и АО 99/31093 А1). Также известен ряд других солей присоединения, как с минеральными кислотами, так и с сильными органическими кислотами (АО 02/20519 А1, АО 02/20518 А1).
Описанное здесь решение включает новую соль розиглитазона формулы I и фосфорной кислоты, которая неожиданно проявляет ряд преимущественных свойств, которые еще не наблюдали у вышеописанных солей.
Описание изобретения
Изобретение относится к соли фосфорной кислоты и 5-[4-[2-(К-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона, описанного формулой III, и к способу ее получения. Этот способ дает возможность получить до сих пор не раскрытую соль розиглитазона формулы I и фосфорной кислоты (Н3РО4) с высоким выходом и качеством, необходимом для фармацевтических веществ.
С химической точки зрения продукт авторов изобретения представляет собой соль, которая содержит компонент, описанный формулой I, и фосфорную кислоту (Н3РО4) в соотношении 1:1, то есть розиглитазона дигидрофосфат. Химическая структура соли, полученной авторами изобретения, может быть описана формулами III, Ш-а, Ш-й и Ш-с, которые эквивалентны друг другу. Однако для простоты далее в тексте будет использована формула III. Можно предположить, что полученная соль проявляет антигипергликемическую активность, как и другие соли розиглитазона. Также открыт экономически выгодный способ получения этой соли, который можно применять в промышленном масштабе.
Способ получения согласно изобретению состоит во взаимодействии 5-[4-[2-(Х-метил-Ы-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона формулы I с концентрированной фосфорной кислотой или ее раствором, который осуществляют в органическом растворителе. Производство соли формулы III можно предпочтительно осуществлять при температуре, близкой к температуре кипения применяемого растворителя, где гарантирована хорошая растворимость исходного соединения формулы I. Однако сама реакция может проходить в широком диапазоне температур, включая более высокие температуры, чем температура кипения применяемого растворителя при атмосферном давлении. Для того, чтобы обеспечить успешное завершение реакции, можно выбрать температуры реакции из интервала от 0 до 150°С. Способ получения соли формулы III описан уравнением на схеме 1.
- 1 010176
Схема 1
ι 111
Выбор растворителя зависит от растворимости исходного вещества и продукта. Спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, бутанолы), эфиры карбоновых кислот (например, этилацетат), простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир), кетоны (например, ацетон, циклогексанон), ацетонитрил, их произвольные смеси и смеси с водой в любых соотношениях можно применять в качестве растворителей.
Для соединения по изобретению, описанного формулой III, неожиданно наблюдали отсутствие способности к химическому взаимодействию с другой порцией свободного основания розиглитазона. Это связано с экспериментальным обнаружением того факта, что взаимодействие двух эквивалентов свободного основания розиглитазона формулы I с одним эквивалентом фосфорной кислоты (Н3РО4) не дает ожидаемую соль, которая описана формулой IV, но дает эквимолярную смесь соли формулы III и свободного основания розиглитазона формулы I.
IV
Этот эффект не наблюдали ни с какими другими солями розиглитазона с полиосновными минеральными кислотами, и он оказывает огромное влияние на достигаемую чистоту и стабильность продукта.
Например, при взаимодействии свободного основания розиглитазона с серной кислотой в результате может образоваться два типа солей в зависимости от молярных соотношений исходных соединений (АО 2003/050113 А1, АО 2003/050114), которые описываются формулами V и VI. Соответственно, несоблюдение точной дозировки исходных компонентов связано с риском образования смесей сульфатов обоих типов. В производстве необходимо избегать образования этих вторичных солей путем четкого контроля хода процесса, необязательно путем перекристаллизации продукта.
Кроме того, если избыток фосфорной кислоты используют во взаимодействии формулы I с фосфорной кислотой (пример 4), в ходе этой реакции образуется кристаллическая соль формулы III как единственный продукт, который содержит соединение, описанное формулой I, и фосфорную кислоту (Н3РО4) в соотношении 1:1. Следовательно, отсутствует возможность загрязнения даже потенциальными солями, где несколько молекул фосфорной кислоты связывались бы с розиглитазоном.
Эти факты непосредственно подразумевают, что в случае розиглитазона фосфата формулы III может быть получена без каких-либо затруднений химическая чистота 99,5% и выше с содержанием индивидуальных примесей менее 0,1%, включая другие нежелательные фосфаты.
Преимущественную форму соли формулы III представляет собой кристаллическая форма, которая является химически стабильной, химически особо чистой (свыше 99,5% согласно ВЭЖХ, высокоэффективной жидкостной хроматографии), хорошо растворимой в воде и в водных растворах соляной кислоты, которая может быть получена с высоким выходом определенной кристаллической модицикации и которая характеризуется подходящим размером частиц для дальнейшей обработки. Кристаллическая форма соли формулы III, полученная авторами изобретения, соответствует этим требованиям.
Кристаллическая структура этой соли формулы III идентифицирована с помощью результатов следующих аналитических методов: дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП), анализа температуры плавления, дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), 13С и 31Р ЯМР в твердом теле и спектроскопии ИК-Фурье. Результаты этих анализов представлены в примерах и приложениях.
В противоположность некоторым другим солям розиглитазона вышеописанная кристаллическая соль формулы III является хорошо растворимой в воде и в водных растворах соляной кислоты. Особенно растворимость в растворах соляной кислоты очень важна с учетом кислотно-основных условий в пищеварительной системе (особенно в желудке). Она дает возможность указать растворимость вещества после его переваривания, что является очень важным фактором для оценки фармацевтической эффективности вещества. В частности, 1 г соли формулы III растворяется в 10-20 мл 0,1 М соляной кислоты в пределах
- 2 010176
1-10 минут. Сравнение растворимости соли формулы III в кислой среде с растворимостью некоторых других солей розиглитазона приведено в примере 7. Например, 1 г кристаллической соли формулы III может полностью раствориться в 18 мл 0,1 М водного раствора соляной кислоты при 20°С. Однако ни такое же количество розиглитазона гидрохлорида, полученного в соответствии с XVО 2000/063205, ни такое же количество применяемого в фармацевтике розиглитазона малеата формулы II, полученного в соответствии с νθ 94/05659, нельзя растворить при тех же условиях.
Особенно предпочтительно получение кристаллической формы соли формулы III по изобретению, если растворитель представляет собой этанол или его смесь с водой в любом соотношении. Причиной является хорошая воспроизводимость этой методики как в малых, так и в больших объемах (примеры 1 и 2), кроме того, этот способ позволяет исключительно получать определенную кристаллическую модификацию (по ДСК и ДРЛП) и определенный размер частиц; кроме того, этот способ характеризуется высокими выходами, которые воспроизводимо достигаются. Перечисленные свойства кристаллической соли формулы III являются весьма преимущественными для ее производства и фармацевтического применения.
Описанный способ повторно дает при выходах от 90 до 95% кристаллическую соль фосфорной кислоты и 5-[4-[2-(№метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, описанную формулой III, которая обладает во всех случаях одинаковой и однозначно определенной кристаллической модификацией, что подтверждено результатами сравнительных измерений ДРЛП на фиг. 1.
Данный способ дает возможность получить кристаллический продукт с размером частиц от 1 до 100 мкм, причем более 95% частиц характеризуются максимальным размером менее 50 мкм. Этот результат был получен без применения сложного измельчения или другого способа разрушения. Размер частиц крайне важен для фармацевтического применения продукта, и часто бывает очень трудоемко или невозможно получить продукт, который имел бы подходящий размер частиц. Способы производства, с помощью которых можно непосредственно получить такой продукт, таким образом, уникальны и очень желательны.
Полученную соль фосфорной кислоты и 5-[4-[2-(№метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, которая описана формулой III, можно применять для получения фармацевтически приемлемых композиций, в частности, лекарств с антигипергликемическим эффектом.
Сущность изобретения более подробно объяснена в приведенных ниже примерах, которые, однако, никак не ограничивают объем изобретения, определенный формулой изобретения.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 представляет собой дифрактограмму рентгеновских лучей на порошке кристаллической соли фосфорной кислоты и розиглитазона (III), полученной в соответствии с примерами 1 и 2.
На фиг. 2 изображена кривая ДСК кристаллической соли фосфорной кислоты и розиглитазона (III), полученной в соответствии с примером 1.
На фиг. 3 изображена кривая ДСК эквимолярной смеси кристаллической соли фосфорной кислоты и розиглитазона (III) и свободного основания розиглитазона (I), полученной в соответствии с примером
3.
Фиг. 4 представляет собой спектр 13С ЯМР в твердом теле кристаллической соли фосфорной кислоты и розиглитазона (III), полученной в соответствии с примером 1.
Фиг. 5 представляет собой спектр 31 Р ЯМР в твердом теле кристаллической соли фосфорной кислоты и розиглитазона (III), полученной в соответствии с примером 1.
Фиг. 6 представляет собой спектр ИК-Фурье кристаллической соли фосфорной кислоты и розиглитазона (III), полученной в соответствии с примером 1.
На фиг. 7 изображена диаграмма распределения по размеру частиц согласно максимальному размеру (МахРеге!) для кристаллической соли фосфорной кислоты и розиглитазона (III), полученной в соответствии с примером 1.
Примеры
Пример 1. 10 г свободного основания розиглитазона (I) растворяли в 250 мл кипящего этанола. К полученному раствору добавляли раствор 1,8 мл концентрированной фосфорной кислоты (85% Н3РО4) в 20 мл этанола. Этот раствор оставляли охлаждаться при перемешивании в течение 2,5 ч. После фильтрования, промывания фильтровального осадка 30 мл этанола и высушивания в вакуумной сушилке получали кристаллическую соль (III) с температурой плавления 173-175°С. Химическая чистота продукта составляла 99,81% согласно ВЭЖХ. Содержание индивидуальных примесей всегда было ниже 0,1%. Выход составлял 92%.
Пример 2. 40 г свободного основания розиглитазона (I) растворяли в 900 мл кипящего этанола. К полученному раствору добавляли раствор 7,2 мл концентрированной фосфорной кислоты (85% Н3РО4) в 100 мл этанола. Этот раствор оставляли охлаждаться при перемешивании в течение 2 ч. После фильтрования, промывания фильтровального осадка 100 мл этанола и высушивания в вакуумной сушилке получали кристаллическую соль (III) с температурой плавления 174-175°С. Выход составлял 91%.
Пример 3. 10 г свободного основания розиглитазона (I) растворяли в 250 мл кипящего этанола. К полученному раствору добавляли раствор 0,9 мл концентрированной фосфорной кислоты (85% Н3РО4) в
- 3 010176 мл этанола. Этот раствор оставляли охлаждаться при перемешивании в течение 2,5 ч.
После фильтрования, промывания фильтровального осадка 30 мл этанола и высушивания в вакуумной сушилке получали кристаллический продукт, который представлял собой эквимолярную смесь соли III и розиглитазона I. Кривая ДСК, полученная для смеси I и III, показана на фиг. 3.
Пример 4. 10 г свободного основания розиглитазона (I) растворяли в 250 мл кипящего этанола. К полученному раствору добавляли раствор 3,6 мл концентрированной фосфорной кислоты (85% Н3РО4) в 40 мл этанола. Этот раствор оставляли охлаждаться при перемешивании в течение 2,5 ч. После фильтрования, промывания фильтровального осадка 30 мл этанола и высушивания в вакуумной сушилке получали кристаллическую соль III с температурой плавления 173-175°С. Выход составлял 93%.
Пример 5. 10 г свободного основания розиглитазона (I) растворяли в 250 мл кипящего ацетонитрила. К полученному раствору добавляли раствор 1,8 мл концентрированной фосфорной кислоты (85% Н3РО4) в 20 мл ацетонитрила. Этот раствор оставляли охлаждаться при перемешивании. После фильтрования, промывания фильтровального осадка 20 мл ацетонитрила и высушивания в вакуумной сушилке получали кристаллическую соль III с температурой плавления 170-173°С. Выход составлял 98%.
Пример 6. 10 г свободного основания розиглитазона (I) растворяли в 250 мл кипящего изопропилового спирта. К полученному раствору добавляли раствор 1,8 мл концентрированной фосфорной кислоты (85% Н3РО4) в 20 мл изопропилового спирта. Этот раствор оставляли охлаждаться при перемешивании. После фильтрования, промывания фильтровального осадка 50 мл изопропилового спирта и высушивания в вакуумной сушилке получали кристаллическую соль III с температурой плавления 172-174°С. Выход составлял 97%.
Пример 7. Растворимости солей розиглитазона.
Растворимость определяли для кристаллического розиглитазона фосфата химической формулы III, который был получен способом в соответствии с примером 1. 1 г кристаллической соли III растворялся при перемешивании и при 20°С без какого-либо остатка в 18 мл 0,1 М раствора соляной кислоты в течение одной минуты. В таких же условиях не растворялось ни такое же количество розиглитазона гидрохлорида, полученного способом по νθ 2000/063205, ни такое же количество применяемого фармацевтически розиглитазона малеата II, полученного согласно XVО 9405659. Растворы невозможно было получить даже при увеличении времени растворения и дополнительном разведении 0,1 М раствором соляной кислоты.
Аналитические данные (А-Ж). Приведенные ниже аналитические данные четко характеризуют кристаллическую соль фосфата розиглитазона химической формулы III.
А. Дифракция рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП).
Дифрактограммы рентгеновских лучей на порошке кристаллических солей фосфата розиглитазона III, которые были получены в соответствии с примерами 1 и 2, показаны на фиг. 1. Значения характеристических углов дифракции представлены в таблице. Картины дифракции измеряли, используя дифрактометр 8с|Гсг1 3000 ΧΚΌ, при приведенных ниже экспериментальных условиях:
Излучение: СоКа (λ=1,7903Α)
Монохроматор: графит
Потенциал возбуждения: 35 кВ
Анодный ток: 35 мА
Диапазон измерения: 4-40° 2Θ
Размер шага: 0,03 2Θ
Образец: плоская поверхность толщиной 0,5 мм
Таблица. Значения характеристических углов дифракции 2Θ и межплоскостных расстояний й кристаллической соли фосфат розиглитазона III
(26) | сЦА) | (’2Θ) | 4 (А) |
5,3 | 19,21 | 21,5 | 4,78 |
9,4 | 10,92 | 24,0 | 4,29 |
10,7 | 9,58 | 25,1 | 4,12 |
15,5 | 6,62 | 25,8 | 4,00 |
16,4 | 6,26 | 26,5 | 3,91 |
17,3 | 5,96 | 27,5 | 3,76 |
17,9 | 5,75 | 28,2 | 3,68 |
20,0 | 5,15 | 31,1 | 3,34 |
20,3 | 5,08 | 35,6 | 2,93 |
21,1 | 4,87 | 36,4 | 2,86 |
Б. Температура плавления.
Температуры плавления кристаллических солей фосфата розиглитазона III измеряли в блоке Кофлера при скорости нагревания образца 10°С (вплоть до 150°С) и 4°С (выше 150°С) в минуту. Измеренные
- 4 010176 значения температур плавления находились в интервале 170-178°С. Типичные значения температур плавления представлены в примерах 1-6.
В. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК).
Значения ДСК измеряли, используя прибор Реткш Е1тег ΡΥΚΙ8 1. Измерения проводили для образцов массой 3-5 мг. Образцы нагревали до температур 20-210°С при скорости нагревания 10°С в минуту. Измеренные кривые ДСК представлены на фиг. 2 и 3. Кристаллическая соль фосфат розиглитазона III имеет максимум при температуре 174-175°С.
Г. Углеродный спектр ЯМР в твердом теле (13С ЯМР с кросс-поляризацией/вращением под магическим углом).
Спектры ЯМР кристаллической соли фосфата розиглитазона III для изотопа углерода 13С измеряли, используя спектрометр Луаисе 500 Вгикег, при частоте измерения 125,77 МГц, применяя методику СР/МЛ8 (кросс-поляризация/вращение под магическим углом) при вращении образца 15 кГц.
Полученный спектр представлен на фиг. 4. Положения основных пиков (химический сдвиг выражен в млн-1) представляют собой: 175,3, 171,6, 156,6, 152,5, 147,0, 134,0, 129,7, 117,9, 113,1, 65,6, 54,9, 50,3, 40,6, 35,5.
Д. Фосфорный спектр ЯМР в твердом теле (31Р ЯМР с кросс-поляризацией/вращением под магическим углом).
Спектры ЯМР кристаллической соли фосфата розиглитазона III для изотопа фосфора 31Р измеряли, используя спектрометр Луаисе 500 Вгикег, при частоте измерения 202,46 МГц, используя методику СР/МЛ8 при вращении образца 15 кГц. Полученный спектр представлен на фиг. 5. Положение пика (химический сдвиг выражен в млн-1 относительно сигнала фосфата аммония) представляет собой: 2,0.
Е. Инфракрасная спектроскопия Фурье с преобразованием (ИК-Фурье).
Инфракрасные спектры соли III измеряли, используя методику с таблетками КВг, на ИК-Фурье спектрометре Реткш Е1тег ХВ 8рес1шт с разрешением 8 см-1. Полученный спектр представлен на фиг. 6. Положения основных пиков (волновые числа выражены в см-1) представляют собой: 2942, 2746, 1704, 1613, 1512, 1241, 1111, 956, 772.
Ж. Оценка распределения по размеру частиц.
Распределение по размеру частиц измеряли микроскопически при автоматической оценке измерения. Диаграмма распределения по размеру частиц в соответствии с максимальным размером (МахЕеге!) представлена на фиг. 7. Измерение показало, что кристаллическая соль фосфата розиглитазона III имеет распределение по размеру частиц от 0 до 100 мкм при максимуме в диапазоне 0-10 мкм (частота встречаемости примерно 68%). Более 99% частиц имеют максимальный размер менее 50 мкм.
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соль фосфорной кислоты и 5-[4-[2-(Х-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4 диона формулы III включая ее таутомеры и сольваты.
- 2. Соль по п.1, отличающаяся тем, что эта соль имеет чистоту 99,5% (согласно высокоэффективной жидкостной хроматографии) и выше с содержанием индивидуальных примесей менее 0,1%.
- 3. Соль по п.2, отличающаяся тем, что эта соль содержит менее 0,1% фосфата формулы IV
- 4. Соль фосфорной кислоты и 5-[4-[2-(Х-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона по п.1 в кристаллической форме.
- 5. Соль по п.4, отличающаяся тем, что эта соль характеризуется следующими значениями углов отражения при дифракции рентгеновских лучей на порошке: 5,3, 15,5, 21,5, 26,5, 35,6 (°2θ).
- 6. Соль по п.4, отличающаяся тем, что эта соль характеризуется температурой плавления в диапазоне 170-178°С.
- 7. Соль по п.4, отличающаяся тем, что эта соль характеризуется картиной дифференциальной сканирующей калориметрии с максимумом при 174-175°С.
- 8. Соль по п.4, отличающаяся тем, что эта соль характеризуется следующим спектром ИК-Фурье- 5 010176 (КВг): 1704, 1613, 1241, 1111 (см-1).
- 9. Соль по п.4, отличающаяся тем, что эта соль характеризуется следующими пиками в спектре 13С ЯМР в твердом теле: 175,3, 171,6, 156,6, 152,5, 147,0, 134,0, 129,7, 117,9, 113,1, 65,6, 54,9, 50,3, 40,6, 35,5 (млн-1) и следующим пиком в спектре 31Р ЯМР в твердом теле: 2,0 (млн-1).
- 10. Соль по пп.1-9, отличающаяся тем, что она растворима в воде и в водных растворах соляной кислоты.
- 11. Соль по п.10, отличающаяся тем, что 1 г соли формулы III растворяется в 10-20 мл 0,1М соляной кислоты в течение от 1 до 10 мин.
- 12. Способ получения соли фосфорной кислоты и 5-[4-[2-(Ы-метил-М-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона формулы III, отличающийся тем, что 5-[4-[2-(Ы-метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион формулы I подвергают взаимодействию с концентрированной фосфорной кислотой или ее раствором, при этом реакцию проводят в органическом растворителе < 111
- 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют спирты, эфиры карбоновых кислот, простые эфиры, кетоны, ацетонитрил, их произвольные смеси и смеси с водой в любом соотношении.
- 14. Способ по п.12, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют этанол или его смесь с водой в любом соотношении.
- 15. Кристаллическая соль формулы III, получаемая способом по п.14, отличающаяся тем, что указанная соль находится в виде кристаллов, имеющих размер от 1 до 100 мкм, причем более 95% частиц имеют максимальный размер менее 50 мкм.
- 16. Применение соли по пп.1-11 или 15 для производства фармацевтически применимых композиций.
- 17. Применение соли по пп.1-11 или 15 для производства лекарственного средства, обладающего антигипергликемическим эффектом.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20040712A CZ296468B6 (cs) | 2004-06-10 | 2004-06-10 | Sul kyseliny fosforecné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionema zpusob její prípravy |
PCT/CZ2005/000040 WO2005121136A1 (en) | 2004-06-10 | 2005-05-25 | Salt of phosphoric acid with 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)-ethoxy] benzy] thiazolidin-2,4-dione and a method of its preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200700003A1 EA200700003A1 (ru) | 2007-04-27 |
EA010176B1 true EA010176B1 (ru) | 2008-06-30 |
Family
ID=34981408
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200700003A EA010176B1 (ru) | 2004-06-10 | 2005-05-25 | Соль фосфорной кислоты и 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона и способ её получения |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1756100A1 (ru) |
CZ (1) | CZ296468B6 (ru) |
EA (1) | EA010176B1 (ru) |
UA (1) | UA87855C2 (ru) |
WO (1) | WO2005121136A1 (ru) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0306228A1 (en) * | 1987-09-04 | 1989-03-08 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
WO1994005659A1 (en) * | 1992-09-05 | 1994-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
WO2000063205A2 (en) * | 1999-04-20 | 2000-10-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
WO2003050113A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-19 | Smithkline Beecham Plc | Hydrogensulfate salt of 5-'4-'2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy!benzyl!thia zolidine-2,4-dione |
WO2005023803A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-17 | Biocon Limited | Phosphoric acid salt of 5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl] methyl]- 2,4-thiazolidinedione |
GB2410948A (en) * | 2004-02-13 | 2005-08-17 | Sandoz Ag | Novel phosphoric acid salt of rosiglitazone |
-
2004
- 2004-06-10 CZ CZ20040712A patent/CZ296468B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-25 EA EA200700003A patent/EA010176B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-05-25 EP EP05741667A patent/EP1756100A1/en not_active Withdrawn
- 2005-05-25 UA UAA200700258A patent/UA87855C2/ru unknown
- 2005-05-25 WO PCT/CZ2005/000040 patent/WO2005121136A1/en active Application Filing
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0306228A1 (en) * | 1987-09-04 | 1989-03-08 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
WO1994005659A1 (en) * | 1992-09-05 | 1994-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
WO2000063205A2 (en) * | 1999-04-20 | 2000-10-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
WO2003050113A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-19 | Smithkline Beecham Plc | Hydrogensulfate salt of 5-'4-'2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy!benzyl!thia zolidine-2,4-dione |
WO2005023803A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-17 | Biocon Limited | Phosphoric acid salt of 5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl] methyl]- 2,4-thiazolidinedione |
GB2410948A (en) * | 2004-02-13 | 2005-08-17 | Sandoz Ag | Novel phosphoric acid salt of rosiglitazone |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SORBERA L.A. ET AL.: "ROSIGLITAZONE MALEATE" DRUGS OF THE FUTURE, BARCELONA, ES, vol. 23, no. 9, 1998, pages 977-985, XP000856586 ISSN: 0377-8282 the whole document * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
UA87855C2 (en) | 2009-08-25 |
EA200700003A1 (ru) | 2007-04-27 |
WO2005121136A1 (en) | 2005-12-22 |
EP1756100A1 (en) | 2007-02-28 |
CZ2004712A3 (cs) | 2006-01-11 |
CZ296468B6 (cs) | 2006-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3344607B1 (en) | Solid state forms of selexipag | |
JP2007522172A (ja) | リン酸ロシグリタゾン及び多形体形態 | |
US11332467B2 (en) | Solid state forms of palbociclib dimesylate | |
US20150038564A1 (en) | Solid state forms of cabazitaxel and processes for preparation thereof | |
WO2009064479A1 (en) | Polymorphic forms of aliskiren hemifumarate and process for preparation thereof | |
CN109803958A (zh) | 生产考布曲钙的变型a的晶型的方法 | |
WO2017140283A1 (en) | Crystalline olaparib solvates with acetone, 2-propanol and/or methyl ethyl ketone | |
SK105599A3 (en) | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor and its form i, ii, and iii | |
EP3743405A1 (en) | Crystalline siponimod fumaric acid and polymorphs thereof | |
WO2007080362A1 (en) | Pharmaceutically acceptable co-crystalline forms of sildenafil | |
EA005623B1 (ru) | НОВЫЕ ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ МЕЗОПРОГЕСТИНА-11β-[4E-(ГИДРОКСИИМИНОМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-17α-МЕТОКСИМЕТИЛ-17β-МЕТОКСИЭСТРА-4,9-ДИЕН-3-ОНА | |
EA010176B1 (ru) | Соль фосфорной кислоты и 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона и способ её получения | |
EA010317B1 (ru) | Соль щавелевой кислоты с 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дионом, способ её получения и применение | |
WO2016172333A1 (en) | A solid state form of perampanel | |
EP3471734B1 (en) | Solid state forms of ixazomib citrate | |
EP2771312B1 (en) | Agomelatine-urea complex and crystalline forms thereof | |
CN115521205B (zh) | 双醋瑞因钠盐的晶型及其制备方法 | |
CN114773211B (zh) | 一种葡甲胺盐的晶型、其制备方法及应用 | |
CN109053717B (zh) | 一种罗格列酮龙胆酸盐及其制备方法 | |
WO2011085130A1 (en) | Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and process for preparation thereof | |
CN115894356A (zh) | 瑞戈非尼硫酸盐、盐酸盐的晶型及其制备方法 | |
CN113045446A (zh) | 一种转肽酶生化检验试剂底物的制备方法 | |
CN114805216A (zh) | 奥拉帕利晶型及其制备方法 | |
Kons et al. | Characterization and physicochemical evaluation of molecular complexes formed between umifenovir and dicarboxylic acids | |
CZ2018277A3 (cs) | Pevné formy Roxadustatu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY KZ RU |