CZ200593A3

CZ200593A3 - Fosforecnan aripiprazolu a zpusob jeho prípravy

Info

Publication number: CZ200593A3
Application number: CZ20050093A
Authority: CZ
Inventors: Hejtmánková@Ludmila; Dostálová@Jana
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2005-02-15
Filing date: 2005-02-15
Publication date: 2006-10-11
Also published as: SK50022006A3; CZ300352B6

Abstract

Sul kyseliny fosforecné s 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onem vzorce II vcetne jejích tautomeru a solvátu, zpusob její prípravy a pouzití.

Description

FOSFOREČNAN ARIPIPRAZOLU A ZPŮSOB JEHO PŘÍPRAVY

OBLAST TECHNIKY

Vynález se týká nové soli aripiprazolu, tj. 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu, s kyselinou fosforečnou (H3PO4), včetně metody její přípravy a fyzikálně-chemických vlastností. Uvedená sůl může sloužit k přípravě léčiva pro léčbu schizofrenie a bipolámích poruch.

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY

ARIPIPRAZOL, chemicky 7- {4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-l -piperazinyl]butoxy}-l ,2,3,4tetrahydrochinolin-2-on vzorce I, je známé antipsychotikum, které bylo prvně popsáno v patentu EP 367141 (1989) firmy Otsuka Pharmaceutical. Aripiprazol se v praxi v současné době používá ve formě volné báze. V základním patentu EP 367141 je popsáno několik solí aripiprazolu, jednak s minerálními kyselinami (hydrochlorid, sulfát), jednak s organickými kyselinami (fumarát, maleát).

O.

Cl

Námi popsané řešení zahrnuje novou sůl aripiprazolu I s kyselinou fosforečnou, která vykazuje řadu výhodných vlastností, u dříve popsaných solí dosud nepozorovaných.

PODSTATA VYNÁLEZU

Vynález se týká nové soli aripiprazolu, tj. 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu, s kyselinou fosforečnou (H3PO4) a způsobu její přípravy. Tento postup umožňuje získat dosud nepopsanou sůl aripiprazolu I s kyselinou fosforečnou (H3PO4) s vysokým výtěžkem a v kvalitě požadované pro farmaceutické substance.

·· 9999 • 9(

9«·· ·· ··

9999 999

999 9 9 9 9 9 999

999 9 99·· 9

9 9 9 9 9 9

9 99 99 99 99 999

Tak například aripiprazol báze získaná známým postupem podle EP 367141, dosáhla čistoty

97,8 %. Zní vyrobený fosfát podle příkladu 1 tohoto vynálezu měl čistotu 99,21 %. Aripiprazol fosfát navíc není hygroskopický, jak se ukazuje u některých krystalických forem aripiprazolu báze (WO 03/026659).

Z chemického hlediska je naším produktem sůl, která obsahuje složku popsanou vzorcem I a kyselinu fosforečnou (H3PO4) v poměru 1:1. Chemickou strukturu námi získané soli je možné popsat vzorcem II. U získané soli je možné předpokládat účinnost při léčbě schizofrenie a bipolámích poruch stejně jako u volné báze aripiprazolu. Nalezen byl též ekonomický způsob přípravy této soli, který je možné použít i ve výrobním měřítku.

II

Postup výroby podle vynálezu se vyznačuje reakcí 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-lpiperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu I s koncentrovanou kyselinou fosforečnou nebo jejím roztokem v ethanolu, která se provádí v organickém rozpouštědle. Výrobu soli II je možné s výhodou provést při teplotě blízké bodu varu použitého rozpouštědla, kdy je zajištěna dobrá rozpustnost výchozí složky I. Proces přípravy soli II popisuje rovnice ve schématu 1.

Cl v

h,po₄

H

ROZPOUŠTĚDLO

II

Schéma 1

Volba rozpouštědla závisí na rozpustnosti výchozí látky a produktu. Jako rozpouštědlo je možné použít C1-C4 alkoholy (např. methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanoly), estery C1-C3 karboxylových kyselin s C1-C3 alkoholy (např. ethylacetát), ethery (např. dioxan, tetrahydrofuran), ketony (např. aceton), acetonitril, jejich libovolné směsi a směsi s vodou. Pokud se použije předem připravený roztok kyseliny, jedná se o roztok v ethanolu nebo vodě.

·· »·» · • · • ··· • · ···· ·· ·· * ·· • · · · • · 4 • · 4 • · · ·· ···· • · 4 4 4 ···

Mimořádnou výhodou přípravy nové soli aripiprazolu je její snadná izolace a výborná čistící schopnost převedení na sůl. Jednoduchou operací lze tak snadno dosáhnout chemické čistoty minimálně 99,5 % a vyšší, s obsahy individuálních nečistot pod 0,1 %, tzn. čistoty API substance.

Výhodná forma soli II je forma krystalická, která je chemicky stabilní, chemicky vysoce čistá (dle HPLC nad 99,5 %), kterou lze s vysokými výtěžky připravovat v definované krystalové modifikaci. Tyto podmínky splňuje námi připravená krystalická forma soli II.

Krystalická struktura soli vzorce II byla jednoznačně charakterizována výsledky následujících analytických metod: RTG prášková difrakce (XRPD), bod tání, diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), ¹³C CP-MAS NMR. Výsledky analýz jsou presentovány v příkladech a v přílohách.

Získanou novou sůl aripiprazolu II lze v praxi s výhodou použít pro čištění aripiprazolu.

Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na šíři vynálezu definovanou v nárocích.

PŘEHLED OBRÁZKŮ NA VÝKRESECH

Obr. 1 znázorňuje XRPD difraktogram krystalické soli aripiprazolu fosfátu.

Obr. 2 znázorňuje DSC křivku krystalické soli aripiprazolu fosfátu.

PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU

PŘÍKLAD 1 - PŘÍPRAVA FOSFOREČNANU V ETHANOLU

Do roztoku 4 g Aripiprazolu ve 100 ml ethanolu o teplotě 60 °C bylo přidáno 0,5 ml kyseliny fosforečné H3PO4. Po ochlazení na laboratorní teplotu se vyloučila na dně baňky viskózní hmota, která se při refluxu během 30 min rozvařila do formy husté bílé kaše. Produkt byl odfiltrován a sušen při teplotě 60 °C. Bod tání 186-191 °C. Obsah vody 0,3 % hm. Čistota produktu zjištěná HPLC byla 99,21 %.

• ···· ·4 ·« 44 4··4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • ··· 4 4 < 4 4 444 • 4 4 4 4 4 · 4 · 4

4444 44 4 • 44 444 44 4··· 44 444

PŘÍKLAD 2 - PŘÍPRAVA FOSFOREČNANU V ETHYLACETÁTU

Do roztoku 10 g Aripiprazolu ve 200 ml ethylacetátu o teplotě 65 °C bylo přidáno 1,3 ml kyseliny fosforečné H3PO4. Po ochlazení na laboratorní teplotu se vyloučila na dně baňky viskózní hmota, která se při refluxu během 50 min rozvařila do formy husté bílé kaše. Produkt byl odfiltrován a sušen při teplotě 60°C. Bod tání 186-191 °C. Obsah vody 0,15 % hm..

ANALYTICKÁ DATA (A-G): Následující analytická data jednoznačně charakterizují krystalickou sůl aripiprazolu fosfátu chemického vzorce II.

A RTG prášková difrakce (XRPD)

XRPD difřaktogram krystalické soli aripiprazolu fosfátu II, která byla připravena dle příkladu 1, je ukázána na obr. 1.

Difřaktogram byl změřen pomocí difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical za následujících experimentálních podmínek:

Záření: CuKa (λ = 1,5402 Á)

Monochromátor: grafitový

Excitační napětí: 45 kV

Anodový proud: 40 mA

Měřený rozsah: 4 - 40° 20

Velikost kroku: 0,004 20

Plochý vzorek o ploše/tloušťce 10/0,5 mm

B Bod tání

Bod tání krystalické soli aripiprazolu fosfátu II byl měřen na Koflerově bloku s rychlostí ohřevu vzorku 10° C (do 150 °C) a 4 °C (nad 150 °C) za minutu. Naměřené hodnoty bodů tání se nalézají v teplotním rozsahu 180 až 200 °C. Typické hodnoty bodů tání jsou uvedeny v příkladech 1 a 2.

• φφφφ φφ ·Φ ·· φφφφ φφ φ φφφφ φφφ φ φφφ · · φφφ φφφ φ φφφφ φφφφ φ φ φφφφ φφ φ φφφ φφφ φφ φφφφ φφ φφφ

C Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)

DSC záznamy byly změřeny na přístroji Perkin Elmer PYRIS 1. Měření byla provedena pro vzorky o navážce 3 až 6 mg látky. Vzorky byly ohřívány v rozsahu teplot 20 až 210 °C s rychlostí ohřevu 10 °C za minutu. Naměřená DSC křivka je ukázána na obr. 2. Krystalická sůl aripiprazolu fosfátu II vykazuje maximum při teplotě 189,2 °C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sůl kyseliny fosforečné s 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onem vzorce II

II včetně jejích tautomerů a solvátů.
2. Sůl podle nároku 1, mající čistotu podle HPLC 99,5 % a vyšší, s obsahy individuálních nečistot pod 0,1 %.
3. Sůl kyseliny fosforečné s 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onem podle nároku 1 v krystalické formě.
4. Sůl podle nároku 3, charakterizovaná X-ray difraktogramem uvedeným na obr. 1.
5. Sůl podle nároku 3, mající teplotu tání v intervalu 186 až 191 °C.
6. Sůl podle nároku 3, mající DSC s maximem blízko kolem 189 °C.
7. Způsob přípravy soli kyseliny fosforečné s 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-lpiperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onem vzorce II podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-lpiperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on vzorce I skoncentrovanou kyselinou fosforečnou, přičemž se reakce provádí v organickém rozpouštědle.

ROZPOUŠTĚDLO

II
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se použije organické rozpouštědlo zvolené ze skupiny zahrnující C1-C4 alkoholy, estery C1-C3 karboxylových kyselin SC1-C3 alkoholy, ethery, ketony, acetonitril a jejich směsi nebo jejich směsi s vodou v libovolných poměrech.

• · · · • ·
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije ethanol nebo jeho směs s vodou.
10. Použití solí podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 pro přípravu farmaceuticky využitelných kompozic.
11. Použití solí podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 pro přípravu léčiva s antipsychotickým účinkem.