JP5285914B2 - 有機化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、アリピプラゾールの新規の多形型およびこれらの製造方法に関する。本発明はさらに、該新規の型を含む医薬組成物および統合失調症の治療における該新規の型の使用に関する。
アリピプラゾール、すなわち７−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンは、統合失調症の治療において有用な抗精神病薬である（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、モノグラフ番号００７９１、ＣＡＳ登録番号１２９７２２−１２−９）。アリピプラゾールの合成および単離が、ＥＰ３６７１４１ Ｂ１およびＵＳ５００６５２８に記載されている。更なる結晶性無水型または水和型が、ＷＯ０３／０２６６５９に開示されている（従来の水和物、水和物Ａ、従来の無水物、無水物Ｂ、無水物Ｃ、無水物Ｄ、無水物Ｅ、無水物Ｆ、無水物Ｇ）。
それにもかかわらず、商業規模の医薬品加工に適した特性を有するアリピプラゾールの別の多形型が未だ必要とされている。本発明は、アリピプラゾールの新規の多形型およびそれらの製造方法を提供することによりこれらの必要性を満たす。
（発明の概要）
本発明は、１０．０、１１．６、１５．７、１６．３、１８．５、２０．４、２１．８、２２．２および２３．３度の２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするアリピプラゾールの型Ｘに関する。
本発明は、１０．０、１１．６、１５．７、１６．３、１８．５、２０．４、２１．８、２２．２および２３．３度の２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするアリピプラゾールの型Ｘに関する。
本発明はさらに、１７．４、１８．１、１９．６、２３．３および２７．９度の２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするアリピプラゾールエタノール半溶媒和物に関する。
本発明はまた、１１．５、１７．３、１８．５、１９．８、２３．１、２４．４および２６．９度の２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするアリピプラゾールメタノール溶媒和物にも関する。
本発明は、
ａ）アリピプラゾールを適した溶媒に加熱することにより溶解する段階、
ｂ）該溶液を室温またはそれ以下にゆっくりと冷却して結晶化させる段階、
ｃ）アリピプラゾールの結晶型Ｘを場合により単離する段階、
を含む、アリピプラゾールの型Ｘを調製するための方法を提供する。
ａ）アリピプラゾールを適した溶媒に加熱することにより溶解する段階、
ｂ）該溶液を室温またはそれ以下にゆっくりと冷却して結晶化させる段階、
ｃ）アリピプラゾールの結晶型Ｘを場合により単離する段階、
を含む、アリピプラゾールの型Ｘを調製するための方法を提供する。
本発明はまた、アリピプラゾールの適した溶媒中の懸濁液に型Ｘの結晶の種晶を入れ、アリピプラゾールの用いられた型を型Ｘに変換するために、該懸濁液が、適した温度で撹拌されることを特徴とする、アリピプラゾールの型Ｘを調製するための方法を提供する。
もう１つの態様において、本発明は、
ａ）アリピプラゾールをエタノール中に加熱することにより溶解する段階、
ｂ）該溶液を室温以下にゆっくりと冷却して、結晶化させる段階、
ｃ）結晶性エタノール半溶媒和物を単離する段階、
ｄ）該エタノール半溶媒和物を約６０℃未満の温度で乾燥させる段階、
を含む、アリピプラゾールエタノール半溶媒和物を調製するための方法を提供する。
ａ）アリピプラゾールをエタノール中に加熱することにより溶解する段階、
ｂ）該溶液を室温以下にゆっくりと冷却して、結晶化させる段階、
ｃ）結晶性エタノール半溶媒和物を単離する段階、
ｄ）該エタノール半溶媒和物を約６０℃未満の温度で乾燥させる段階、
を含む、アリピプラゾールエタノール半溶媒和物を調製するための方法を提供する。
１つのさらなる態様において、本発明は、
ａ）アリピプラゾールが室温で可溶性である溶媒にアリピプラゾールを溶解する段階、
ｂ）該溶液をエタノールで希釈する段階、
ｃ）結晶性エタノール半溶媒和物を単離する段階、
ｄ）該エタノール半溶媒和物を約６０℃未満の温度で乾燥させる段階、
を含む、アリピプラゾールエタノール半溶媒和物を調製するための方法を提供する。
ａ）アリピプラゾールが室温で可溶性である溶媒にアリピプラゾールを溶解する段階、
ｂ）該溶液をエタノールで希釈する段階、
ｃ）結晶性エタノール半溶媒和物を単離する段階、
ｄ）該エタノール半溶媒和物を約６０℃未満の温度で乾燥させる段階、
を含む、アリピプラゾールエタノール半溶媒和物を調製するための方法を提供する。
１つのさらなる態様において、本発明は、アリピプラゾールの用いられた型をアリピプラゾールエタノール半溶媒和物に変換するためにアリピプラゾールのエタノール中の懸濁液が適した温度で撹拌されることを特徴とする、アリピプラゾールエタノール半溶媒和物を調製するための方法を提供する。
もう１つの態様において、本発明は、
ａ）アリピプラゾールをメタノール中に加熱することにより溶解する段階、
ｂ）該溶液を室温以下にゆっくりと冷却して、結晶化させる段階、
ｃ）結晶性メタノール溶媒和物を単離する段階、
ｄ）該メタノール溶媒和物を約６０℃未満の温度で乾燥させる段階、
を含む、アリピプラゾールメタノール溶媒和物を調製するための方法を提供する。
ａ）アリピプラゾールをメタノール中に加熱することにより溶解する段階、
ｂ）該溶液を室温以下にゆっくりと冷却して、結晶化させる段階、
ｃ）結晶性メタノール溶媒和物を単離する段階、
ｄ）該メタノール溶媒和物を約６０℃未満の温度で乾燥させる段階、
を含む、アリピプラゾールメタノール溶媒和物を調製するための方法を提供する。
１つのさらなる態様において、本発明は、
ａ）アリピプラゾールが室温で可溶性である溶媒中にアリピプラゾールを溶解する段階、
ｂ）該溶液をメタノールで希釈する段階、
ｃ）結晶性メタノール溶媒和物を単離する段階、
ｄ）該メタノール溶媒和物を約６０℃未満の温度で乾燥させる段階、
を含む、アリピプラゾールメタノール溶媒和物を調製するための方法を提供する。
ａ）アリピプラゾールが室温で可溶性である溶媒中にアリピプラゾールを溶解する段階、
ｂ）該溶液をメタノールで希釈する段階、
ｃ）結晶性メタノール溶媒和物を単離する段階、
ｄ）該メタノール溶媒和物を約６０℃未満の温度で乾燥させる段階、
を含む、アリピプラゾールメタノール溶媒和物を調製するための方法を提供する。
１つのさらなる態様において本発明は、アリピプラゾールの用いられた型をアリピプラゾールメタノール溶媒和物に変換するために、アリピプラゾールのメタノール中の懸濁液を適した温度で撹拌することを特徴とする、アリピプラゾールメタノール溶媒和物を調製するための方法を提供する。
本発明はまた、医薬として用いるための、アリピプラゾールの型Ｘまたはアリピプラゾールエタノール半溶媒和物にも関する。
もう１つの態様において、本発明は、統合失調症の治療のための医薬を調製するためのアリピプラゾールの型Ｘの使用またはアリピプラゾールエタノール半溶媒和物の使用に関する。
１つのさらなる態様において、本発明は、アリピプラゾールの型Ｘの有効量またはアリピプラゾールエタノール半溶媒和物の有効量および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。
本発明のその他の目的、特徴、利点および態様は、以下の記述から当業者に明らかとなる。しかしながら、記述および以下の特定の実施例が、本発明の好ましい実施形態を示しながら例示としてのみ示されることを理解されたい。開示される本発明の精神および範囲内の種々の変更および改変は、記述を読むことによりおよび本開示の他の部分を読むことにより当業者に、容易に明らかとなる。
本明細書中において、用語「粗」は、洗浄および／または再結晶しておらず、存在し得る不純物を除去していないアリピプラゾールの結晶をいう。
本明細書中において、用語「結晶性」は、洗浄および再結晶して不純物を除去したアリピプラゾールの結晶をいう。
本明細書中において、用語「非晶質」は、規則的な結晶性構造を欠く固体物質に関する。
用語「室温」は、本明細書中において、適用される温度が重大でなく、維持されなければならない正確な温度値がないことを示す。通常、「室温」は、約１５℃から約２５℃の平均温度を意味すると理解される（例えば、ＥＵ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ５．０，６頁を参照）。
本発明の発明者らは、アリピプラゾールの新規多形を特定した。この新規多形は、独特な物性を有し、例えば典型的な粉末Ｘ線回折パターン、赤外スペクトルまたは特徴的な熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴付けることができる。これらの特徴の各々は、それ自体だけでも新規の多形を明確に定義および特定するのに十分であるけれども、それらはまた互いに組み合わされ得る。
本発明は、１０．０、１１．６、１５．７、１６．３、１８．５、２０．４、２１．８、２２．２および２３．３度の２θ（２シータ）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする新規のアリピプラゾールの型Ｘに関する。
アリピプラゾールの型Ｘの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを図４に示し、いくつかの特徴的なピークを表１に列挙する。従って、１つの好ましい実施形態において、本発明は、実質的に表１および図４に従う粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする新規のアリピプラゾールの型Ｘに関する。
アリピプラゾールの型Ｘはまた、図１に示すような典型的な赤外スペクトルによっても特徴付けることができる。従って、１つのさらなる好ましい実施形態において、本発明は、実質的に図１に従う赤外スペクトルを特徴とするアリピプラゾールの型Ｘに関する。特徴的なバンドは、２９３９、２８０３、１６７７、１３７４、１１９１、１１６８、１０４５、８６８、８２２および７３６cm−１に存在する。
また、アリピプラゾールの型Ｘは、５°Ｋ／分の加熱速度で典型的なＤＳＣ曲線を示し、実質的にＴＧＡ分析における質量損失がない。アリピプラゾールの型Ｘの典型的なサーモグラムを図７に示す。型ＸのＤＳＣ曲線が、約１１９℃および１４９℃の開始温度を有する２つの特定の吸熱ピークを示すことが分かり得る。
従って、１つのさらに好ましい実施形態において、本発明は、示差走査熱量測定において、５°Ｋ／分の加熱速度で約１１９℃および１４９℃の開始温度を有する２つの吸熱ピークを特徴とするアリピプラゾールの型Ｘに関する。
アリピプラゾールの型Ｘは新規の無水型であり、以後「型Ｘ」とも称する。これは、特に安定であるので、大量の調製および取り扱いに適している。アリピプラゾールの型Ｘは、低吸湿性であることが見出されており、実質的にアリピプラゾールの水和型に転換しない。このことは、図１０に示す型Ｘの水分吸着等温線から分かり得る。
本発明はさらに、１７．４、１８．１、１９．６、２３．３および２７．９度の２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、アリピプラゾールエタノール半溶媒和物に関する。
アリピプラゾールエタノール半溶媒和物の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを図５に示し、いくつかの特徴的なピークを表２に列挙する。従って、１つの好ましい実施形態において本発明は、実質的に表２および図５に従う粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするアリピプラゾールエタノール半溶媒和物に関する。
アリピプラゾールエタノール半溶媒和物はまた、図２に示すような典型的な赤外スペクトルによって特徴付けることができる。従って、１つのさらなる好ましい実施形態において本発明は、実質的に図２に従う赤外スペクトルを特徴とするアリピプラゾールエタノール半溶媒和物に関する。特徴的なバンドは、２９４９、２８１６、１６７０、１３７８、１１９２、１１７１、１０４７、８５４、８３０および７４６cm−１に存在する。
また、アリピプラゾールエタノール半溶媒和物は、ＴＧＡ曲線における典型的な段階および５°Ｋ／分の加熱速度での特徴的なＤＳＣ曲線を示す。アリピプラゾールエタノール半溶媒和物の典型的なサーモグラムを、図８に示す。アリピプラゾールエタノール半溶媒和物のＤＳＣ曲線（ピンホールを有するサンプル皿）は、約９７℃の開始温度を有する吸熱ピーク、それに続く発熱事象、並びに約１３９℃および１４８℃の開始温度を有する２つの吸熱ピークを示すことが分かり得る。
従って、１つのさらなる好ましい実施形態において、本発明は、示差走査熱量測定において５°Ｋ／分の加熱速度で、約９７℃の開始温度を有する吸熱ピーク、それに続く発熱事象、並びに約１３９℃および１４８℃の開始温度を有する２つの吸熱ピークを特徴とする、アリピプラゾールエタノール半溶媒和物に関する。
もう１つの態様において、本発明は、１１．５、１７．３、１８．５、１９．８、２３．１、２４．４および２６．９度の２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするアリピプラゾールメタノール溶媒和物に関する。
アリピプラゾールメタノール溶媒和物の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを図６に示し、いくつかの特徴的なピークを表３に列挙する。従って、１つの好ましい実施形態において、本発明は、実質的に表３および図６に従う粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするアリピプラゾールメタノール溶媒和物に関する。
アリピプラゾールメタノール溶媒和物はまた、図３に示すように典型的な赤外スペクトルによっても特徴付けることができる。従って、１つのさらなる好ましい実施形態において、本発明は、実質的に図３に従う赤外スペクトルを特徴とするアリピプラゾールメタノール溶媒和物に関する。特徴的なバンドは、２９４２、２８１４、１６７１、１３７７、１１９９、１１７４、１０３７、８５７、８２４および７４６cm−１に存在する。
また、アリピプラゾールメタノール溶媒和物は、ＴＧＡ曲線における典型的な段階および５°Ｋ／分の加熱速度で特徴的なＤＳＣ曲線を示す。アリピプラゾールメタノール溶媒和物の典型的なサーモグラムを図９に示す。アリピプラゾールメタノール溶媒和物のＤＳＣ曲線（ピンホールを有するサンプル皿）は、約１１３°
Ｃの開始温度を有する吸熱ピーク、それに続く発熱事象、並びに約１３９℃および１４８℃の開始温度を有する２つの吸熱ピークを示すことが分かり得る。
Ｃの開始温度を有する吸熱ピーク、それに続く発熱事象、並びに約１３９℃および１４８℃の開始温度を有する２つの吸熱ピークを示すことが分かり得る。
従って、１つのさらなる好ましい実施形態において、本発明は、示差走査熱量測定において、５°Ｋ／分の加熱速度で、約１１３°
Ｃの開始温度を有する吸熱ピーク、それに続く発熱事象、並びに約１３９℃および１４８℃の開始温度を有する２つの吸熱ピークを特徴とするアリピプラゾールメタノール溶媒和物に関する。
Ｃの開始温度を有する吸熱ピーク、それに続く発熱事象、並びに約１３９℃および１４８℃の開始温度を有する２つの吸熱ピークを特徴とするアリピプラゾールメタノール溶媒和物に関する。
前記で述べたように、上記のデータの各々だけでも、新規のアリピプラゾールの多形の各々を特徴付けるのに十分である。従って、本発明のさらなる実施形態は、その典型的な粉末Ｘ線回折パターンまたはその典型的な赤外スペクトルまたはその典型的な熱重量分析／示差走査熱量測定の曲線を特徴とする各多形に関する。
１つの実施形態において、本発明は、
ａ）アリピプラゾールを適切な溶媒中に加熱することにより溶解する段階、
ｂ）該溶液を室温以下にゆっくりと冷却して、結晶化させる段階、
ｃ）アリピプラゾールの結晶型Ｘを場合により単離する段階、
を含む、アリピプラゾールの型Ｘを調製するための第１方法を提供する。
ａ）アリピプラゾールを適切な溶媒中に加熱することにより溶解する段階、
ｂ）該溶液を室温以下にゆっくりと冷却して、結晶化させる段階、
ｃ）アリピプラゾールの結晶型Ｘを場合により単離する段階、
を含む、アリピプラゾールの型Ｘを調製するための第１方法を提供する。
上記第１方法に従ってアリピプラゾールの型Ｘを調製するために、例えばＷＯ０３／０２６６５９に開示されている型（従来の水和物、水和物Ａ、従来の無水物、無水物Ｂ、無水物Ｃ、無水物Ｄ、無水物Ｅ、無水物Ｆ、無水物Ｇ）などのアリピプラゾールのいずれかのその他の型が用いられ得る。また、非結晶質型および低結晶性順序の型などのアリピプラゾールの非結晶性型、または粗アリピプラゾールもまた用いられ得る。
特に、上述した本発明のアリピプラゾールの他の新規の型、すなわちアリピプラゾールエタノール半溶媒和物およびアリピプラゾールメタノール溶媒和物またはアリピプラゾール水和物は、アリピプラゾールの型Ｘを調製するために用いられ得る。当然ながら、アリピプラゾールの２つ以上の異なる型の混合物を用いることもできる。従って、１つの好ましい実施形態において、上記第１方法の段階ａ）において用いられる型は、アリピプラゾールエタノール半溶媒和物および／またはアリピプラゾールメタノール溶媒和物および／またはアリピプラゾール水和物である。
上記第１方法に従って、適した溶媒は、物質がその中で高度に可溶性ではない溶媒である。適さない溶媒は、純水、エタノールまたはメタノールである。なぜなら対応する溶媒和物が形成されるからである。１つの好ましい実施形態において、上記第１方法の段階ａ）において用いられる溶媒は、アセトン、テトラヒドロフランまたは２−プロパノールである。なお、より好ましい溶媒は、２−プロパノールである。
アリピプラゾールを溶解するために適用される加熱温度は、用いる溶媒の沸点に依存するが、通常５０℃から１００℃の範囲内である。好ましい温度は、溶媒の沸点である。２−プロパノールを用いる場合、アリピプラゾールは、好ましくは加熱することにより２−プロパノール１リットルあたり約２０ｇから約４０ｇの濃度で、最も好ましくは２−プロパノール１リットルあたりアリピプラゾール約３０ｇから約３５ｇの濃度で溶解する。
上記第１方法の結晶化段階ｂ）は、アリピプラゾールの型Ｘの種晶を添加することにより促進され得る。従って、１つの好ましい実施形態において、上記第１方法の段階ｂ）において、アリピプラゾールの型Ｘの種晶が添加される。１つの好ましい実施形態において、種晶は、約８０℃から４０℃の間の温度で、好ましくは約７０℃から５０℃の温度で、好ましくは約７０℃から６０℃の温度で、アリピプラゾールの２−プロパノール中の溶液に添加され、次いで該懸濁液は、第１段階において約６０℃から４０℃の温度、好ましくは約５０℃から４０℃の温度までゆっくりと冷却され、続いて第２段階において該懸濁液を約２０℃から０℃、好ましくは１０℃から０℃までさらに冷却される。場合により該懸濁液は４０℃から６０℃の温度に、好ましくは約５０℃から６０℃の温度に再び加熱され、上述したように再び冷却される。
もう１つの実施形態において、本発明は、アリピプラゾールの適切な溶媒中の懸濁液に型Ｘの結晶の種晶を入れ、アリピプラゾールの用いられた型を型Ｘに変換するために適した温度で、該懸濁液を撹拌することを特徴とするアリピプラゾールの型Ｘを調製するための第２方法を提供する。
上述した第１方法についてと全く同じように、アリピプラゾールの型Ｘを調製するためのこの第２方法についても、アリピプラゾールのいずれかのその他の型が、即ちいずれかの結晶性非溶媒和または溶媒和の型、非結晶性または非晶質の型または粗アリピプラゾールが、用いられ得る。好ましくは、本発明のアリピプラゾールの他の新規の型、即ちアリピプラゾールエタノール半溶媒和物およびアリピプラゾールメタノール溶媒和物またはアリピプラゾール水和物が、用いられ得る。
しかしながら、この第２方法は、与えられた条件下で型Ｘよりも熱力学的に不安定なアリピプラゾールのいずれかの型の溶液介在変換に基づく。従って、型Ｘへの変換は、型Ｘが約６０℃未満の温度で最小ギブス自由エネルギーを有するという事実に起因して熱力学的に制御された方法である。結果的に、アリピプラゾールの全ての公知の固体結晶性または非結晶性型は、本方法において用いられ得る。
上記の第２方法に従えば、適した溶媒は、アリピプラゾールと結晶性溶媒和物を形成せず、物質がその中で高度に可溶性でない溶媒または溶媒混合物である。１つの好ましい実施形態において、アリピプラゾールの型Ｘを調製するために上記の第２方法において用いられる溶媒は、２−プロパノール、アセトン、１−ブタノールまたは１−プロパノールから選択される。
アリピプラゾールの懸濁された型を型Ｘに変換するために、懸濁液を撹拌する温度は、アリピプラゾールの型および用いられる溶媒に依存する。室温または高温を適用することができるが、通常１０℃から６０℃の範囲内である。しかしながら、アリピプラゾールの用いられた型が懸濁液の状態のままであり、溶解しないように、溶媒および温度を選択することが重大である。従って、適した溶媒および温度を決定することは、十分に当業者の一般的な知識の範囲内である。
１つの好ましい実施形態において、溶媒は、２−プロパノールであり、好ましい温度範囲は、アリピプラゾールの型Ｘの形成時に、約１０℃から約８０℃、好ましくは約６０℃から約４０℃の温度、最も好ましくは約６０℃から約５０℃の温度である。次に、アリピプラゾールは、溶液を冷却した後に単離される。型Ｘの形成に十分な時間は、数分間（例えば、１５から３０分間）から数日間（例えば、２から６日間）まで変動する。場合により合間に、懸濁液は、より低温に（例えば、ある温度からおよそ周囲温度に）冷却され得、次いで該懸濁液は、望ましい温度まで再加熱される。
１つのさらなる実施形態において、本発明は、
ａ）アリピプラゾールをエタノール中に加熱することにより溶解する段階、
ｂ）該溶液を室温以下にゆっくりと冷却して、結晶化させる段階、
ｃ）結晶性エタノール半溶媒和物を単離する段階、
ｄ）該エタノール半溶媒和物を約６０℃未満の温度で乾燥させる段階、
を含む、アリピプラゾールエタノール半溶媒和物を調製するための第１方法を提供する。
ａ）アリピプラゾールをエタノール中に加熱することにより溶解する段階、
ｂ）該溶液を室温以下にゆっくりと冷却して、結晶化させる段階、
ｃ）結晶性エタノール半溶媒和物を単離する段階、
ｄ）該エタノール半溶媒和物を約６０℃未満の温度で乾燥させる段階、
を含む、アリピプラゾールエタノール半溶媒和物を調製するための第１方法を提供する。
上述したアリピプラゾールの型Ｘを調製するための方法についてと全く同じように、アリピプラゾールエタノール半溶媒和物を調製するためのこの第１方法についても、アリピプラゾールのいずれかのその他の型、即ちいずれかの結晶性非溶媒和のまたは溶媒和の型、いずれかの非結晶性または非晶質の型および粗アリピプラゾールが、用いられ得る。好ましくは、本発明のアリピプラゾールの他の新規の型、即ちアリピプラゾールの型Ｘおよびアリピプラゾールメタノール溶媒和物またはアリピプラゾール水和物が、用いられ得る。
アリピプラゾールを溶解するために適用される加熱温度は、用いる溶媒の沸点に依存するが、通常５０℃から１００℃の範囲内である。好ましい温度は、溶媒の沸点である。
約６０℃未満の温度でエタノール半溶媒和物を乾燥させることは、種々の適した条件下の種々の方法において行うことができる。乾燥時間および乾燥温度は、反比例するので、例えば、乾燥時間が長くなるほど乾燥温度は低く、乾燥時間が短くなるほど乾燥温度は高くなる。特に適したおよび好ましいのは、室温で空気乾燥すること、室温で、真空下で一晩乾燥すること、または５０℃で２時間乾燥することである。
あるいは、エタノール半溶媒和物を調製するための溶媒として純粋なエタノールを用いる代わりに、アリピプラゾールを、アリピプラゾールが室温で可溶性である溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはアミドなど（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドン）に溶解してよい。適した溶媒は、室温で約１０mlまたはそれ未満の体積の溶媒中に１グラムのアリピプラゾールを溶解することができる溶媒である。良好な溶解性のために、溶媒は、少量しか必要でない。濃縮溶液は、次にエタノールで希釈され、アリピプラゾールエタノール半溶媒和物の結晶化をもたらす。
この方法は、高収率のアリピプラゾールエタノール半溶媒和物を提供し、粗アリピプラゾールの精製のための実用的な方法であることも表している。なぜなら、また粗アリピプラゾールの不純物のほとんどがアリピプラゾールエタノール半溶媒和物よりもより可溶性であり、溶液中に残存するからである。
従って、１つのさらなる実施形態において、本発明は、
ａ）アリピプラゾールが室温で可溶性である溶媒にアリピプラゾールを溶解する段階、
ｂ）該溶液をエタノールで希釈する段階、
ｃ）結晶性エタノール半溶媒和物を単離する段階、
ｄ）該エタノール半溶媒和物を約６０℃未満の温度で乾燥させる段階、
を含む、アリピプラゾールエタノール半溶媒和物を調製するための第２方法を提供する。
ａ）アリピプラゾールが室温で可溶性である溶媒にアリピプラゾールを溶解する段階、
ｂ）該溶液をエタノールで希釈する段階、
ｃ）結晶性エタノール半溶媒和物を単離する段階、
ｄ）該エタノール半溶媒和物を約６０℃未満の温度で乾燥させる段階、
を含む、アリピプラゾールエタノール半溶媒和物を調製するための第２方法を提供する。
１つの好ましい実施形態において、アリピプラゾールエタノール半溶媒和物を調製するための上記の第２方法において用いられる溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンから選択される。
段階ａ）において用いられるアリピプラゾール型および乾燥段階ｄ）の実施に関して、アリピプラゾールエタノール半溶媒和物を調製するための第１方法について上述したのと同じことが適用される。
１つのさらなる実施形態において、本発明は、アリピプラゾールのエタノール中の懸濁液を、アリピプラゾールの用いられた型をアリピプラゾールエタノール半溶媒和物に変換するために、適した温度で撹拌することを特徴とする、アリピプラゾールエタノール半溶媒和物を調製するための第３方法を提供する。
用いられるアリピプラゾール型に関して、アリピプラゾールエタノール半溶媒和物を調製するための第１および第２方法について上述したのと同じことが適用される。
アリピプラゾールの懸濁された型をアリピプラゾールエタノール半溶媒和物に変換するために、懸濁液を撹拌する温度は、室温であっても、高温であってもよい。通常、これは、１０℃から４０℃の範囲内である。しかしながら、アリピプラゾールの用いられた型が懸濁液の状態のままであり溶解しないように温度を選択することが重大である。従って、適した温度を決定することは、当業者の通常の知識の十分な範囲内である。
本発明はまた、
ａ）アリピプラゾールをメタノール中に加熱することにより溶解する段階、
ｂ）該溶液を室温以下にゆっくりと冷却して、結晶化させる段階、
ｃ）結晶性メタノール溶媒和物を単離する段階、
ｄ）該メタノール溶媒和物を約６０℃未満の温度で乾燥させる段階、
を含む、アリピプラゾールメタノール溶媒和物を調製するための第１方法にも関する。
ａ）アリピプラゾールをメタノール中に加熱することにより溶解する段階、
ｂ）該溶液を室温以下にゆっくりと冷却して、結晶化させる段階、
ｃ）結晶性メタノール溶媒和物を単離する段階、
ｄ）該メタノール溶媒和物を約６０℃未満の温度で乾燥させる段階、
を含む、アリピプラゾールメタノール溶媒和物を調製するための第１方法にも関する。
アリピプラゾールメタノール溶媒和物を調製するためのこの第１方法に対しても、アリピプラゾールのいずれかの型、即ちいずれかの結晶性の非溶媒和または溶媒和型、いずれかの非結晶性または非晶質型および粗アリピプラゾールが、用いられ得る。好ましくは、本発明のアリピプラゾールのその他の新規の型、即ちアリピプラゾールの型Ｘおよびアリピプラゾールエタノール半溶媒和物またはアリピプラゾール水和物が、用いられ得る。
約６０℃未満の温度におけるメタノール溶媒和物を乾燥させることは、種々の適切な条件下の種々の方法において行うことができる。乾燥時間および乾燥温度は、反比例するので、例えば乾燥時間が長くなるほど乾燥温度は低く、乾燥時間が短くなるほど乾燥温度は高くなる。特に適したおよび好ましいのは、室温で空気乾燥すること、室温で真空下で一晩乾燥することまたは５０℃で２時間乾燥することである。
別に、メタノール溶媒和物を調製するための溶媒として純粋のメタノールを用いる代わりに、アリピプラゾールを、アリピプラゾールが室温で可溶性である溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはアミドなど（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドン）に溶解してよい。適した溶媒は、室温で約１０mlまたはそれ未満の体積の溶媒中に１グラムのアリピプラゾールを溶解することができる溶媒である。良好な溶解性のために、溶媒は、少量しか必要でない。濃縮溶液は、次にメタノールで希釈されて、アリピプラゾールメタノール溶媒和物の結晶化をもたらす。
この方法は、高収率のアリピプラゾールメタノール溶媒和物を提供し、粗アリピプラゾールの精製のための実用的な方法であることも表している。なぜなら、また粗アリピプラゾールの不純物のほとんどがアリピプラゾールメタノール溶媒和物よりも、より可溶性であり溶液中に残存するからである。
従って、もう１つの態様において、本発明は、
ａ）アリピプラゾールが室温で可溶性である溶媒にアリピプラゾールを溶解する段階、
ｂ）該溶液をメタノールで希釈する段階、
ｃ）結晶性メタノール溶媒和物を単離する段階、
ｄ）該メタノール溶媒和物を約６０℃未満の温度で乾燥させる段階、
を含む、アリピプラゾールメタノール溶媒和物を調製するための第２方法に関する。
ａ）アリピプラゾールが室温で可溶性である溶媒にアリピプラゾールを溶解する段階、
ｂ）該溶液をメタノールで希釈する段階、
ｃ）結晶性メタノール溶媒和物を単離する段階、
ｄ）該メタノール溶媒和物を約６０℃未満の温度で乾燥させる段階、
を含む、アリピプラゾールメタノール溶媒和物を調製するための第２方法に関する。
１つの好ましい実施形態において、アリピプラゾールメタノール溶媒和物を調製するための上記の第２方法において用いられる溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンから選択される。
段階ａ）において用いられるアリピプラゾール型および乾燥段階ｄ）の実施に関して、アリピプラゾールメタノール溶媒和物を調製するための第１方法について上述したのと同じことが適用される。
１つのさらなる実施形態において、本発明は、アリピプラゾールのメタノール中の懸濁液を、アリピプラゾールの用いられた型をアリピプラゾールメタノール溶媒和物に変換するために適した温度で撹拌することを特徴とする、アリピプラゾールメタノール溶媒和物を調製するための第３方法を提供する。
用いられるアリピプラゾール型に関して、アリピプラゾールメタノール溶媒和物を調製するための第１および第２方法について上述したのと同じことが、適用される。
アリピプラゾールの懸濁された型をアリピプラゾールメタノール溶媒和物に変換するために懸濁液を撹拌する温度は、室温であっても、高温であってもよい。通常、これは１０℃から４０℃の範囲内である。しかしながら、アリピプラゾールの用いられた型が懸濁液の状態のままであり溶解しないように温度を選択することが重大である。従って、適した温度を決定することは、当業者の通常の知識の十分な範囲内である。
本発明のアリピプラゾールの新規の型は、抗精神病薬として単独で、または１つ以上の適した薬学的に許容できる担体と一緒にその新規の型を含む、適した医薬組成物の型で用いられ得る。本発明のアリピプラゾールの新規の型を含む医薬組成物は、公知の方法に従って調製される。
従って、本発明は、医薬として用いるためのアリピプラゾールの型Ｘまたはアリピプラゾールエタノール半溶媒和物に関する。
アリピプラゾールの新規の型は、統合失調症の治療に特に有用である。従って、本発明はまた、統合失調症の治療のための医薬を調製するための、アリピプラゾールの型Ｘまたはアリピプラゾールエタノール半溶媒和物の使用にも関する。
本発明はさらに、アリピプラゾールの型Ｘの有効量またはアリピプラゾールエタノール半溶媒和物の有効量および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。この医薬組成物は、当分野の状況において公知であるような、およびＷＯ０３／０２６６５９において他の結晶性型および多形型に対して記載されているような湿式造粒方法を介して調製され得る。もう１つの適した調製方法は、速溶解性錠剤（ｆｌａｓｈ−ｍｅｌｔ ｔａｂｌｅｔ）を形成することであってよい。
本発明は、さらに、以下の実施例を参照して記載される。これらの実施例は、例示目的のためだけに提供されるものであり、決して本発明を限定するために意図されるものではない。
(実施例) ダイアモンドＡＴＲを備えたＢＲＵＫＥＲ ＦＴＩＲ−Ｔｅｎｓｏｒ２７を用いて、赤外スペクトルを記録する。ＸＲＰＤを、ＡＸＳ−ＢＲＵＫＥＲ粉末Ｘ線回折計Ｄ−８上に、以下の取得条件：筒型陽極：Ｃｕ；発電装置の起電力：４０kV；発電装置の電流：４０mA；開始角度：２．０°θ；終了角度：４０．０°θ；ステップサイズ：０．０１°θ；１ステップあたりの秒数：２秒を用いて記録する。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を、ＤＳＣ７（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，Ｎｏｒｗａｌｋ、Ｃｔ．、ＵＳＡ製）によって、Ｐｙｒｉｓ２．０ソフトウェアを用いて実施する。サンプルを、２５μlのＡｌ‐パン中に秤量する。乾燥窒素をパージガスとして用いる（パージ：２０ml／分）。
熱重量分析を、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標） ＮＴ用のＰｙｒｉｓソフトウェアを用いて熱重量分析システムＴＧＡ−７（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，Ｎｏｒｗａｌｋ、Ｃｔ．、ＵＳＡ製）、５０μL白金パン、窒素パージガス（サンプルパージ：２０mL／分、バランスパージ：４０mL／分）を用いて実施する。
ＥＰ３６７１４１Ｂ１に記述されているようにして得られたアリピプラゾール無水物型Ａ２５ｇを、２５０mlイソプロパノール中で撹拌して、透明な溶液が得られるまで煮沸状態で加熱する。撹拌しながら室温まで冷却した後、その沈殿生成物を濾過し、室温で真空中一晩乾燥して、本明細書中で型Ｘと称する無水多形の２４．１２ｇ（９６．５％）を得る。
上記で得られたアリピプラゾール無水物の型Ｘ結晶は、２９３９、２８０３、１６７７、１３７４、１１９１、１１６８、１０４５、８６８、８２２および７３６cm−１にピークを有する赤外スペクトルを提供する（図１）。
特徴的なＸＲＰＤ角、格子面間隔および相対強度を有する、アリピプラゾールの型ＸのＸＲＰＤパターンを、表１および図４に示す。
アリピプラゾールの型Ｘは、５°Ｋ／分の加熱速度で典型的なＤＳＣ曲線を示し、ＴＧＡ分析において実質的に質量損失を示さない。アリピプラゾールの型Ｘの典型的なサーモグラムを図７に示す。型Ｘは、約１１９℃および１４９℃の開始温度の２つの特異的な吸熱ピークを示すことが分かり得る。
ＥＰ３６７１４１Ｂ１に記述されているようにして得られるアリピプラゾール無水物型Ａの５ｇを２０mlテトラヒドロフラン中で撹拌して、透明な溶液が得られるまで煮沸状態で加熱する。室温まで冷却した後、その懸濁液を更に３時間撹拌し、次いで冷蔵庫中で２日間放置する。その沈殿生成物を濾過し、室温で真空下で一晩乾燥して、生成物の型Ｘの２．９５ｇ（５９％）を得る。
ＷＯ０３／０２６６５９の参考実施例１中に記述されているようにして得られる７ｇのアリピプラゾール無水物型Ａの懸濁液を５０mlのアセトン中で撹拌し、７．５時間加熱還流する。その混合物を濾過し、不溶性固体を室温でデシケーター内で一晩乾燥して、生成物の型Ｘ４．４８ｇ（６４％）を得る。
ＥＰ３６７１４１Ｂ１に記述されているようにして調製される粗アリピプラゾール１００ｇを無水エタノール１５００ml中に懸濁し、次いで加熱還流する。得られた溶液を室温までゆっくりと冷却して生成物を結晶化する。０℃で１時間撹拌した後、沈殿生成物を濾過し、室温で真空中１７時間乾燥して、生成物のエタノール半溶媒和物１０２．７ｇ（９７．７％）を得る。その結晶は、無色板状の形である。その生成物中のエタノールの含有量は、約５．０重量％である。すなわちその化合物は、アリピプラゾール１モルあたり０．５モルのエタノールを含むエタノール半溶媒和物である。上記で得られるアリピプラゾールのエタノール半溶媒和物は、２９４９、２８１６、１６７０、１３７８、１１９２、１１７１、１０４７、８５４、８３０および７４６cm−１にピークを有する赤外スペクトルを提供する（図２）。
特徴的なＸＲＰＤ角、格子面間隔および相対強度を有するアリピプラゾールエタノール半溶媒和物のＸＲＰＤパターンを、表２および図５に示す。
アリピプラゾールエタノール半溶媒和物は、５°Ｋ／分の加熱速度でＴＧＡおよびＤＳＣ分析において典型的な吸熱曲線を示す。アリピプラゾールエタノール半溶媒和物の典型的なサーモグラムを図８に示す。アリピプラゾールエタノール半溶媒和物は、約９７℃の開始温度の吸熱ピーク、それに続く発熱事象および約１３９℃および１４８．５℃の開始温度を有する２つの吸熱ピークを示すことが分かり得る。
ＥＰ３６７１４１Ｂ１に記述されているようにして調製される粗アリピプラゾール１００ｇを１５００mlの無水エタノール中に懸濁し、次いで加熱還流する。得られた溶液を室温までゆっくりと冷却して生成物を結晶化する。０℃で１時間撹拌した後、沈殿生成物を濾過し、５０℃で真空中２時間乾燥する。
ＥＰ３６７１４１Ｂ１に記述されているようにして得られるアリピプラゾール無水物型Ａの１５ｇを１６００mlのメタノールに加え、その混合物を加熱還流して透明な溶液を得る。次にその溶液を室温までゆっくりと冷却し、さらに２時間撹拌して、冷蔵庫内で数日間放置する。沈殿した結晶を吸引により単離し、室温で真空中乾燥して生成物のメタノール溶媒和物１５．２ｇ（９３．７％）を得る。この結晶は、無色板状の形である。この生成物中のメタノールの含有量は、約６．７重量％である。すなわち、この化合物は、アリピプラゾール１モルあたり１モルのメタノールを含むメタノールモノ溶媒和物である。
上記で得られたアリピプラゾールのメタノール溶媒和化合物は、２９４２、２８１４、１６７１、１３７７、１１９９、１１７４、１０３７、８５７、８２４および７４６cm−１にピークを有する赤外スペクトルを提供する（図３）。特徴的なＸＲＰＤ角、格子面間隔および相対強度を有するアリピプラゾールメタノール溶媒和物のＸＲＰＤパターンを、表３および図６に示す。
アリピプラゾールメタノール溶媒和物は、５°Ｋ／分の加熱速度で、ＴＧＡおよびＤＳＣ分析において典型的な吸熱曲線を示す。アリピプラゾールメタノール溶媒和物の典型的なサーモグラムを図９に示す。アリピプラゾールメタノール溶媒和物が、約１１３℃の開始温度を有する吸熱ピーク、それに続く発熱事象および約１３９℃および１４８℃の開始温度を有する２つの吸熱ピークを示すことが分かり得る。
ＥＰ３６７１４１Ｂ１に記述されているようにして得られる粗アリピプラゾール無水物型Ａの１ｇをジクロロメタン１０ml中に溶解する。その溶液をメタノール４０mlで希釈し、次いで冷蔵庫中に一晩放置する。沈殿した結晶を吸引により単離し、室温で真空中乾燥して生成物のメタノール溶媒和物０．９３ｇ（８６．０％）を得る。
実施例４のエタノール半溶媒和物５ｇを、上記実施例１で得られる種晶を用いてイソプロパノール５５mlから再結晶化する。収量は、アリピプラゾールの型Ｘの４．５ｇ（９４．６％）である。
エタノール半溶媒和物の代わりに上記実施例５で得られるメタノール溶媒和物３ｇを用いて実施例８を反復する。収量は、アリピプラゾールの型Ｘの２．７ｇ（９６．８％）である。
実施例８を反復するが、その出発物質としてエタノール半溶媒和物を用いる代わりにＷＯ０３／０２６６５９の参考実施例３に記述されているようにして得られるアリピプラゾール水和物の５ｇを用いる。収量は、アリピプラゾールの型Ｘの４．５ｇ（９３．６％）である。
ＥＰ３６７１４１Ｂ１に記述されているようにして得られるアリピプラゾール無水物型Ａの５ｇおよびアリピプラゾールの型Ｘの０．５ｇをイソプロパノール５５mlに懸濁し、５０℃で一晩加熱し、次いで４日間室温で撹拌する。反応混合物の不溶性部分を濾過により回収し、室温で真空中一晩乾燥してアリピプラゾールの型Ｘ４．６ｇ（９２％）を得る。
ＥＰ３６７１４１Ｂ１に記述されているようにして得られるアリピプラゾール無水物型Ａの５ｇをエタノール５０mlに懸濁し、室温で３時間撹拌する。その固体を濾過し、室温で真空中１７時間乾燥してアリピプラゾールのエタノール半溶媒和物の５．０ｇ（９５．１％）を得る。
ＥＰ３６７１４１Ｂ１に記述されているようにして得られるアリピプラゾール無水物型Ａの３３ｇのイソプロパノール１０００ml中の懸濁液を還流温度に加熱する。得られた透明溶液を撹拌しながら６５℃まで冷却し、次いでアリピプラゾール型Ｘの０．３ｇの種晶を入れる。さらに６０℃まで冷却した後、アリピプラゾール型Ｘの０．３ｇ種晶（第２回分）を加える。次いでその混合物を５０℃までゆっくりと１時間かけて冷却し、次いで５０℃から０℃に１時間かけて冷却する。０℃で１時間撹拌した後、得られた懸濁液を５０℃に再加熱し、この温度で１または２時間撹拌し、次いで再度０℃に冷却する。１時間撹拌した後、沈殿生成物を濾過し、室温で真空中一晩または６０℃で３時間乾燥して、アリピプラゾールの型Ｘの３１．８ｇ（９４．５％）を得る。
実施例２２において記述されたようにして得られるアリピプラゾール水和物５ｇをイソプロパノール８０mlに懸濁し、アリピプラゾール型Ｘ０．５ｇの種晶を加え、５０℃で一晩撹拌する。その懸濁液を室温まで冷却し、濾過し、室温で真空下１７時間乾燥してアリピプラゾール型Ｘ４．６１ｇ（８５．５％）を得る。
水和物の代わりに出発物質としてエタノール半溶媒和物５ｇを用いて実施例１４を反復する。収量は、アリピプラゾールの型Ｘの４．５１ｇ（８４．３％）である。
実施例６において記述されたようにして得られるアリピプラゾールメタノール溶媒和物２ｇをイソプロパノール３０mlに懸濁し、アリピプラゾールの型Ｘ０．５ｇの種晶を加え、５０℃で一晩撹拌する。その懸濁液を室温まで冷却し、濾過し、室温で真空下１７時間乾燥して、アリピプラゾール型Ｘ１．９４ｇ（７７．２％）を得る。
Claims (10)
- １０．０、１１．６、１５．７、１６．３、１８．５、２０．４、２１．８、２２．２および２３．３度の２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするアリピプラゾールの型Ｘを調製するための方法であって、
ａ）アリピプラゾールを２−プロパノール中に加熱することにより、２−プロパノール１リットルあたり２０ｇから４０ｇの濃度で溶解する段階、
ｂ）該溶液を室温以下に冷却して、結晶化させる段階、
ｃ）アリピプラゾールの結晶型Ｘを単離する段階、
を含む、方法。 - 段階ａ）において用いられるアリピプラゾールの型が、アリピプラゾールエタノール半溶媒和物および／またはアリピプラゾールメタノール溶媒和物および／またはアリピプラゾール水和物である、請求項１に記載の方法。
- 段階ｂ）において、アリピプラゾールの型Ｘの種晶が添加される、請求項１または請求項２に記載のアリピプラゾールの型Ｘを調製するための方法。
- 温度範囲が、４０℃から７０℃である、請求項３に記載の方法。
- １０．０、１１．６、１５．７、１６．３、１８．５、２０．４、２１．８、２２．２および２３．３度の２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするアリピプラゾールの型Ｘを調製するための方法であって、
２−プロパノール、１−ブタノール、または１−プロパノールから選択される溶媒中のアリピプラゾールの懸濁液に、型Ｘの結晶の種晶を入れ、該懸濁液がアリピプラゾールの用いられた型を型Ｘに変換するために、１０℃から６０℃の温度で撹拌されることを特徴とする、方法。 - 溶媒が、２−プロパノールであり、温度範囲が、４０℃から６０℃である、請求項５に記載の方法。
- アリピプラゾールのエタノール中の懸濁液が、アリピプラゾールの用いられた型をアリピプラゾールエタノール半溶媒和物に変換するために、１０℃から４０℃の温度で撹拌されることを特徴とする、アリピプラゾールエタノール半溶媒和物を調製するための方法。
- ａ）アリピプラゾールをメタノール中に加熱することにより溶解する段階、
ｂ）該溶液を室温以下に冷却して、結晶化させる段階、
ｃ）結晶性メタノール溶媒和物を単離する段階、
ｄ）該メタノール溶媒和物を６０℃未満の温度で乾燥させる段階、
を含む、アリピプラゾールメタノール溶媒和物を調製するための方法。 - ａ）塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンから選択される溶媒にアリピプラゾールを溶解する段階、
ｂ）該溶液をメタノールで希釈する段階、
ｃ）結晶性メタノール溶媒和物を単離する段階、
ｄ）該メタノール溶媒和物を６０℃未満の温度で乾燥させる段階、
を含む、アリピプラゾールメタノール溶媒和物を調製するための方法。 - アリピプラゾールのメタノール中の懸濁液が、アリピプラゾールの用いられた型をアリピプラゾールメタノール溶媒和物に変換するために１０℃から４０℃の温度で撹拌されることを特徴とする、アリピプラゾールメタノール溶媒和物を調製するための方法。
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