CN101370780A - 有机化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿立哌唑新的多晶型形式以及制备它们的方法。本发明还涉及包含新形式的药物组合物以及新形式在治疗精神分裂症中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及阿立哌唑新的多晶型形式以及制备它们的方法。本发明还涉及包含新形式的药物组合物以及新形式在治疗精神分裂症中的用途。
发明背景
阿立哌唑，7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，是抗精神病药物，用于治疗精神分裂症(Merck Index，monographnumber 00791，CAS registry number 129722-12-9)。
阿立哌唑的合成和分离在EP 367141 B1和US 5006528中描述。另外，结晶的无水或含水形式在WO 03/026659中公开(常规水合物、水合物A、常规无水合物、无水合物B、无水合物C、无水合物D、无水合物E、无水合物F、无水合物G)。
但是，仍需要选择阿立哌唑的多晶型形式，使其具有适合商品化规模的药物制备的性质。本发明通过提供阿立哌唑的新的多晶型形式以及制备它们的方法而满足了这些要求。
发明概述
本发明涉及阿立哌唑的形式X，其特征在于具有峰在2θ角为10.0、11.6、15.7、16.3、18.5、20.4、21.8、22.2和23.3°处的X射线粉末衍射图谱。
本发明还涉及阿立哌唑乙醇半溶剂化物，其特征在于具有峰在2θ角为17.4、18.1、19.6、23.3和27.9°处的X射线粉末衍射图谱。
本发明也涉及阿立哌唑甲醇溶剂化物，其特征在于具有峰在2θ角为11.5、17.3、18.5、19.8、23.1、24.4和26.9°处的X射线粉末衍射图谱。
本发明提供了制备阿立哌唑的形式X的方法，该方法包括以下步骤:
a)通过加热将阿立哌唑溶于适合的溶剂中
b)将溶液缓慢冷却至室温或低于室温以实现结晶
c)任选分离阿立哌唑的结晶形式X。
本发明也提供了制备阿立哌唑的形式X的方法，其特征在于向阿立哌唑在适合的溶剂中的悬浮液中加入形式X的晶体作为晶种并且在适合的温度下将悬浮液搅拌以便实现阿立哌唑的应用形式向形式X的转化。
另一方面，本发明提供了制备阿立哌唑乙醇半溶剂化物的方法，该方法包括以下步骤:
a)通过加热将阿立哌唑溶于乙醇中
b)将溶液缓慢冷却至室温或低于室温以实现结晶
c)分离结晶的乙醇半溶剂化物
d)将乙醇半溶剂化物在低于约60℃的温度下干燥。
另一方面，本发明提供了制备阿立哌唑乙醇半溶剂化物的方法，该方法包括以下步骤:
a)将阿立哌唑溶于溶剂中，在室温下阿立哌唑在该溶剂中是可溶的
b)将溶液用乙醇稀释
c)分离结晶的乙醇半溶剂化物
d)将乙醇半溶剂化物在低于约60℃的温度下干燥。
另一方面，本发明提供了制备阿立哌唑乙醇半溶剂化物的方法，其特征在于将阿立哌唑在乙醇中的悬浮液在适合的温度下搅拌以便实现阿立哌唑的应用形式向阿立哌唑乙醇半溶剂化物的转化。
另一方面，本发明提供了制备阿立哌唑甲醇溶剂化物的方法，该方法包括以下步骤:
a)通过加热将阿立哌唑溶于甲醇中
b)将溶液缓慢冷却至室温或低于室温以实现结晶
c)分离结晶的甲醇溶剂化物
d)将甲醇溶剂化物在低于约60℃的温度下干燥。
另一方面，本发明提供了制备阿立哌唑甲醇溶剂化物的方法，该方法包括以下步骤:
a)将阿立哌唑溶于溶剂中，在室温下阿立哌唑在该溶剂中是可溶的
b)将溶液用甲醇稀释
c)分离结晶的甲醇溶剂化物
d)将甲醇溶剂化物在低于约60℃的温度下干燥。
另一方面，本发明提供了制备阿立哌唑甲醇溶剂化物的方法，其特征在于将阿立哌唑在甲醇中的悬浮液在适合的温度下搅拌以便实现阿立哌唑的应用形式向阿立哌唑甲醇溶剂化物的转化。
本发明也涉及阿立哌唑的形式X或阿立哌唑乙醇半溶剂化物，它们用作药物。
另一方面，本发明涉及阿立哌唑的形式X或阿立哌唑乙醇半溶剂化物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
另一方面，本发明涉及包含有效量的阿立哌唑的形式X或阿立哌唑乙醇半溶剂化物以及可药用载体的药物组合物。
本发明其它的目的、特征、优势和方面对于技术人员通过下面的说明书将是显而易见的。但是，应当理解的是，当说明本发明优选的实施方案时，说明书和下面的特殊的实施例仅以说明的方式给出。在公开的本发明的精神和范围内的多种改变和修饰对于本领域技术人员通过阅读说明书和阅读本公开内容的其它部分将是显而易见的。
附图简述
图1:阿立哌唑的形式X的红外光谱
图2:阿立哌唑乙醇半溶剂化物的红外光谱
图3:阿立哌唑甲醇溶剂化物的红外光谱
图4:阿立哌唑的形式X的X射线粉末衍射图谱
图5:阿立哌唑乙醇半溶剂化物的X射线粉末衍射图谱
图6:阿立哌唑甲醇溶剂化物的X射线粉末衍射图谱
图7:阿立哌唑的形式X的热重量分析和差示扫描量热曲线
图8:阿立哌唑乙醇半溶剂化物的热重量分析和差示扫描量热曲线
图9:阿立哌唑甲醇溶剂化物的热重量分析和差示扫描量热曲线
图10:阿立哌唑的形式X的吸湿等温线
发明详述
本文中所用的术语“粗品”指的是还未洗涤和/或重结晶除去可能出现的杂质的阿立哌唑的晶体。
本文中所用的术语“结晶的”指的是已经洗涤并且重结晶除去杂质的阿立哌唑的晶体。
本文中所用的术语“无定形”涉及缺乏规则的晶状结构的固体物质。
本文中所用的术语“室温”指的是应用的温度不是临界的并且不需要保持确定的温度值。通常，“室温”被理解为约15℃至约25℃的平均温度(参见例如EU Pharmacopeia 5.0，page 6)。
本发明的发明者已经鉴定出阿立哌唑的新的多晶型。这种新的多晶型具有独特的物理性质并且可以是其特征在于例如典型的X射线粉末衍射图谱、红外光谱或特征热重量分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)曲线。这些特征中的每个本身都足以明确定义和鉴定新的多晶型，但是它们也可以相互组合。
本发明涉及阿立哌唑的新形式X，其特征在于具有峰在2θ角为10.0、11.6、15.7、16.3、18.5、20.4、21.8、22.2和23.3°处的X射线粉末衍射图谱。
阿立哌唑的形式X的特征X射线粉末衍射图谱在图4中显示并且其一些特征峰在表1中列出。因此，在优选的实施方案中，本发明涉及阿立哌唑的新形式X，其特征在于X射线粉末衍射图谱与表1和图4基本一致。
阿立哌唑的形式X也可以是其特征在于典型的红外光谱，如图1所示。因此，在另外优选的实施方案中，本发明涉及阿立哌唑的形式X，其特征在于红外光谱与图1基本一致。特征谱带出现在2939、2803、1677、1374、1191、1168、1045、868、822和736cm-1处。
另外，阿立哌唑的形式X在加热速率5°K/分钟时显示出典型的DSC曲线，而在TGA分析中没有实际的质量损失。阿立哌唑的形式X的典型的差示热分析图在图7中显示。可见形式X的DSC曲线显示起始温度约119℃和149℃的两个特殊吸热峰。
因此，在另外优选的实施方案中，本发明涉及阿立哌唑的形式X，其特征在于在差示扫描量热法中加热速率5°K/分钟时起始温度约119℃和149℃的两个吸热峰。
阿立哌唑的形式X是新的无水形式，下文也称为“形式X”，它特别稳定并且因此适于大量制备和处理。已经发现阿立哌唑的形式X具有低的吸湿性并且基本不转化为阿立哌唑的水合形式。这可以从图10显示的形式X的吸湿等温线看出。
本发明还涉及阿立哌唑乙醇半溶剂化物，其特征在于具有峰在2θ角为17.4、18.1、19.6、23.3和27.9°处的X射线粉末衍射图谱。
阿立哌唑乙醇半溶剂化物的特征X射线粉末衍射图谱在图5中显示并且其一些特征峰在表2中列出。因此，在优选的实施方案中，本发明涉及阿立哌唑乙醇半溶剂化物，其特征在于X射线粉末衍射图谱与表2和图5基本一致。
阿立哌唑乙醇半溶剂化物也可以是其特征在于典型的红外光谱，如图2所示。因此，在另外优选的实施方案中，本发明涉及阿立哌唑乙醇半溶剂化物，其特征在于红外光谱与图2基本一致。特征谱带出现在2949、2816、1670、1378、1192、1171、1047、854、830和746cm-1处。
另外，阿立哌唑乙醇半溶剂化物在加热速率5°K/分钟时在TGA曲线中显示出典型的台阶并且显示出典型的DSC曲线。阿立哌唑乙醇半溶剂化物的典型差示热分析图在图8中显示。可见阿立哌唑乙醇半溶剂化物(具有针孔的样品板)的DSC曲线显示起始温度约97℃的吸热峰，随后是一个放热事件，以及起始温度约139℃和148℃的两个吸热峰。
因此，在另外优选的实施方案中，本发明涉及阿立哌唑乙醇半溶剂化物，其特征在于在差示扫描量热法中加热速率5°K/分钟时起始温度约97℃的吸热峰，随后是一个放热事件，以及起始温度约139℃和148℃的两个吸热峰。
另一方面，本发明涉及阿立哌唑甲醇溶剂化物，其特征在于具有峰在2θ角为11.5、17.3、18.5、19.8、23.1、24.4和26.9°处的X射线粉末衍射图谱。
阿立哌唑甲醇溶剂化物的特征X射线粉末衍射图谱在图6中显示并且其一些特征峰在表3中列出。因此，在优选的实施方案中，本发明涉及阿立哌唑甲醇溶剂化物，其特征在于X射线粉末衍射图谱与表3和图6基本一致。
阿立哌唑甲醇溶剂化物也可以是其特征在于典型的红外光谱，如图3所示。因此，在另外优选的实施方案中，本发明涉及阿立哌唑甲醇溶剂化物，其特征在于红外光谱与图3基本一致。特征谱带出现在2942、2814、1671、1377、1199、1174、1037、857、824和746cm-1处。
另外，阿立哌唑甲醇溶剂化物在加热速率5°K/分钟时在TGA曲线中显示出典型的台阶并且显示出典型的DSC曲线。阿立哌唑甲醇溶剂化物的典型差示热分析图在图9中显示。可见阿立哌唑甲醇溶剂化物(具有针孔的样品板)的DSC曲线显示起始温度约113℃的吸热峰，随后是一个放热事件，以及起始温度约139℃和148℃的两个吸热峰。
因此，在另外优选的实施方案中，本发明涉及阿立哌唑甲醇溶剂化物，其特征在于在差示扫描量热法中加热速率5°K/分钟时起始温度约113℃的吸热峰，随后是一个放热事件，以及起始温度约139℃和148℃的两个吸热峰。
如前文所述，以上提及的每个数据单独都足描述每个阿立哌唑的新的多晶型的特征。因此，本发明另外的实施方案涉及每个多晶型，其特征在于典型的X射线粉末衍射图谱或其典型的红外光谱或其典型的热重量分析/差示扫描量热曲线。
在一个实施方案中，本发明提供了制备阿立哌唑的形式X的第一种方法，该方法包括以下步骤:
a)通过加热将阿立哌唑溶于适合的溶剂中
b)将溶液缓慢冷却至室温或低于室温以实现结晶
c)任选分离阿立哌唑的结晶形式X。
对于根据以上第一种方法制备阿立哌唑的形式X，可以应用阿立哌唑的任何其它形式，例如在WO 03/026659中公开的形式(常规水合物、水合物A、常规无水合物、无水合物B、无水合物C、无水合物D、无水合物E、无水合物F、无水合物G)。另外，也可以应用阿立哌唑非结晶形式、例如无定形形式以及低晶序形式或粗品阿立哌唑。
特别的是，上述本发明的阿立哌唑的其它新形式，即阿立哌唑乙醇半溶剂化物和阿立哌唑甲醇溶剂化物或阿立哌唑水合物可以用于制备阿立哌唑的形式X。当然，也可以应用两种或多种不同形式的阿立哌唑的混合物。因此，在优选的实施方案中，在以上第一种方法的步骤a)中应用的形式是阿立哌唑乙醇半溶剂化物和/或阿立哌唑甲醇溶剂化物和/或阿立哌唑水合物。
根据以上第一种方法，适合的溶剂是物质在其中不是高度可溶的溶剂。不适合的溶剂是纯水、乙醇或甲醇，因为形成相应的溶剂化物。在优选的实施方案中，上述第一种方法步骤a)中应用的溶剂是丙酮、四氢呋喃或2-丙醇。甚至更优选的溶剂是2-丙醇。
为了溶解阿立哌唑而应用的加热温度取决于所应用的溶剂的沸点，但是通常的范围是50℃至100℃。优选的温度是溶剂的沸腾温度。如果应用2-丙醇，那么通过加热将阿立哌唑优选以浓度为每升2-丙醇约20g至约40g溶解，最优选以浓度为每升2-丙醇约30g至约35g阿立哌唑溶解。
以上第一种方法的结晶步骤b)可以通过加入阿立哌唑的形式X的晶种而促进。因此，在优选的实施方案中，在以上第一种方法步骤b)中加入阿立哌唑的形式X的晶种。在优选的实施方案中，在温度约80℃至40℃、优选温度约70℃至50℃、优选温度约70℃至60℃下，将晶种加入至阿立哌唑的2-丙醇溶液中，然后第一步将悬浮液缓慢冷却至温度约60℃至40℃、优选温度约50℃至40℃，然后第二步进一步将悬浮液冷却至约20℃至0℃、优选10℃至0℃。任选将悬浮液再次加热至温度40℃至60℃，优选温度约50℃至60℃并且如上所述再次冷却。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备阿立哌唑的形式X的第二种方法，其特征在于向阿立哌唑在适合的溶剂中的悬浮液中加入形式X的晶体作为晶种并且在适合的温度下将悬浮液搅拌以便实现阿立哌唑的应用形式向形式X的转化。
正如上述第一种方法，对于制备阿立哌唑的形式X的第二种方法，可以应用阿立哌唑的任何其它形式，即任何结晶的非溶剂化或溶剂化形式、非结晶的或无定形形式或粗品阿立哌唑。优选可以应用本发明的阿立哌唑的其它新形式，即阿立哌唑乙醇半溶剂化物和阿立哌唑甲醇溶剂化物或者阿立哌唑水合物。
但是，第二种方法是基于阿立哌唑的任何形式的溶液介导的转化，其与形式X相比在给定的条件下在热力学方面的稳定性较差。因此，由于在60℃和低于该温度下形式X具有最低的吉布斯自由能而使转化成形式X是热力学控制的方法。因此，所有已知的阿立哌唑的固体结晶的或非结晶的形式可以用于本方法。
根据以上第二种方法，适合的溶剂是不与阿立哌唑形成结晶的溶剂化物并且物质在其中不是高度可溶的溶剂或溶剂混合物。在优选的实施方案中，在以上制备阿立哌唑的形式X的第二种方法中应用的溶剂选自2-丙醇、丙酮、1-丁醇或1-丙醇。
将悬浮液搅拌以便实现将阿立哌唑的悬浮形式向X形式的转化的温度取决于阿立哌唑的形式和应用的溶剂。可以应用室温或高温，但是通常范围是10℃至60℃。但是，溶剂和温度的选择是至关重要的以便使阿立哌唑应用的形式保持悬浮状态并且不溶解。因此确定适合的溶剂和温度在本领域技术人员的普通知识范围内。
在优选的实施方案中，溶剂是2-丙醇并且优选的温度范围是约10℃至约80℃，优选温度是约60℃至约40℃，最优选温度是约60℃至约50℃，在以上温度下一段时间以形成阿立哌唑的形式X。然后，将阿立哌唑在冷却溶液之后分离。足以形成形式X的时间从几分钟、例如15至30分钟至几天、例如2至6天而不同。任选一定时间间隔，可以将悬浮液冷却至较低温度、例如约环境温度，然后将悬浮液再加热至预期的温度。
在另外的实施方案中，本发明提供了制备阿立哌唑乙醇半溶剂化物的第一种方法，该方法包括以下步骤:
a)通过加热将阿立哌唑溶于乙醇中
b)将溶液缓慢冷却至室温或低于室温以实现结晶
c)分离结晶的乙醇半溶剂化物
d)将乙醇半溶剂化物在低于约60℃的温度下干燥。
正如上述制备阿立哌唑的形式X的方法，对于制备阿立哌唑乙醇半溶剂化物的第一种方法，可以应用阿立哌唑的任何其它形式，即任何结晶的非溶剂化或溶剂化形式、任何非结晶的或无定形形式以及粗品阿立哌唑。优选可以应用本发明的阿立哌唑的其它新形式，即阿立哌唑的形式X和阿立哌唑甲醇溶剂化物或者阿立哌唑水合物。
为了溶解阿立哌唑而应用的加热温度取决于所应用的溶剂的沸点，但是通常的范围在50℃至100℃。优选的温度是溶剂的沸腾温度。
在低于约60℃的温度下干燥乙醇半溶剂化物可以在不同的适合的条件下以不同方法进行。干燥时间和干燥温度是负相关的，以便例如干燥时间越长干燥温度越低并且干燥时间越短干燥温度越高。特别适合并且优选的是在室温下空气干燥、在室温下真空干燥过夜或在50℃下干燥2小时。
另外，代替应用纯乙醇作为制备乙醇半溶剂化物的溶剂，阿立哌唑可以溶于其中阿立哌唑在室温下是可溶的溶剂中，所述的溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃或酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。适合的溶剂是在室温下使1克阿立哌唑溶于体积约10mL的溶剂或少于10mL的溶剂的溶剂。由于溶解性好，仅需要少量的溶剂。然后将浓溶液用乙醇稀释引起阿立哌唑乙醇半溶剂化物的结晶。
该方法提供了阿立哌唑乙醇半溶剂化物的高产率并且也代表了纯化粗品阿立哌唑的实用方法，因为阿立哌唑粗品的大部分杂质比阿立哌唑乙醇半溶剂化物更易溶并且剩余在溶液中。
因此，在另外的实施方案中，本发明提供了制备阿立哌唑乙醇半溶剂化物的第二种方法，该方法包括以下步骤:
a)将阿立哌唑溶于溶剂中，在室温下阿立哌唑在该溶剂中是可溶的
b)将溶液用乙醇稀释
c)分离结晶的乙醇半溶剂化物
d)将乙醇半溶剂化物在低于约60℃的温度下干燥。
在优选的实施方案中，用于以上制备阿立哌唑乙醇半溶剂化物的第二种方法的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
关于步骤a)中应用的阿立哌唑的形式和步骤d)中干燥的进行与上述制备阿立哌唑乙醇半溶剂化物的第一种方法相同。
在另外的实施方案中，本发明提供了制备阿立哌唑乙醇半溶剂化物的第三种方法，其特征在于将阿立哌唑在乙醇中的悬浮液在适合的温度下搅拌以便实现阿立哌唑的应用形式向阿立哌唑乙醇半溶剂化物的转化。
关于应用的阿立哌唑的形式与上述制备阿立哌唑乙醇半溶剂化物的第一种和第二种方法相同。
将混悬液搅拌以便实现将阿立哌唑的悬浮形式向阿立哌唑乙醇半溶剂化物的转化的温度可以是室温或高温。通常范围是10℃至40℃。但是，温度的选择是至关重要的以便使阿立哌唑应用的形式保持悬浮状态并且不溶解。因此确定适合的温度在本领域技术人员的普通知识范围内。
本发明也涉及了制备阿立哌唑甲醇溶剂化物的第一种方法，该方法包括以下步骤:
a)通过加热将阿立哌唑溶于甲醇中
b)将溶液缓慢冷却至室温或低于室温以实现结晶
c)分离结晶的甲醇溶剂化物
d)将甲醇溶剂化物在低于约60℃的温度下干燥。
对于制备阿立哌唑甲醇溶剂化物的第一种方法，可以应用阿立哌唑的任何形式，即任何结晶的非溶剂化或溶剂化形式、任何非结晶的或无定形形式以及粗品阿立哌唑。优选可以应用本发明的阿立哌唑的其它新形式，即阿立哌唑的形式X和阿立哌唑乙醇半溶剂化物或者阿立哌唑水合物。
在低于约60℃的温度下干燥甲醇溶剂化物可以在不同的适合的条件下以不同方法进行。干燥时间和干燥温度是负相关的，以便例如干燥时间越长干燥温度越低并且干燥时间越短干燥温度越高。特别适合并且优选的是在室温下空气干燥、在室温下真空干燥过夜或在50℃下干燥2小时。
另外，代替应用纯甲醇作为制备甲醇溶剂化物的溶剂，阿立哌唑可以溶于其中阿立哌唑在室温下是可溶的溶剂中，所述的溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃或酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。适合的溶剂是在室温下使1克阿立哌唑溶于体积约10mL的溶剂或少于10mL的溶剂的溶剂。由于溶解性好，仅需要少量的溶剂。然后将浓溶液用甲醇稀释引起阿立哌唑甲醇溶剂化物的结晶。
该方法提供了阿立哌唑甲醇溶剂化物的高产率并且也代表了纯化粗品阿立哌唑的实用方法，因为阿立哌唑粗品的大部分杂质比阿立哌唑甲醇溶剂化物更易溶并且剩余在溶液中。
因此，另一方面，本发明涉及制备阿立哌唑甲醇溶剂化物的第二种方法，该方法包括以下步骤:
a)将阿立哌唑溶于溶剂中，在室温下阿立哌唑在该溶剂中是可溶的
b)将溶液用甲醇稀释
c)分离结晶的甲醇溶剂化物
d)将甲醇溶剂化物在低于约60℃的温度下干燥。
在优选的实施方案中，用于以上制备阿立哌唑甲醇溶剂化物的第二种方法的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
关于步骤a)中应用的阿立哌唑的形式和步骤d)中干燥的进行与上述制备阿立哌唑甲醇溶剂化物的第一种方法相同。
在另外的实施方案中，本发明提供了制备阿立哌唑甲醇溶剂化物的第三种方法，其特征在于将阿立哌唑在甲醇中的悬浮液在适合的温度下搅拌以便实现阿立哌唑的应用形式向阿立哌唑甲醇溶剂化物的转化。
关于应用的阿立哌唑的形式与上述制备阿立哌唑甲醇溶剂化物的第一种和第二种方法相同。
将混悬液搅拌以便实现将阿立哌唑的悬浮形式向阿立哌唑甲醇溶剂化物的转化的温度可以是室温或高温。通常范围是10℃至40℃。但是，温度的选择是至关重要的以便使阿立哌唑应用的形式保持悬浮状态并且不溶解。因此确定适合的温度在本领域技术人员的普通知识范围内。
本发明的阿立哌唑的新形式可以作为抗精神病药物单独应用或者以适合的药物组合物形式应用，所述的药物组合物包含新形式以及一种或多种适合的可药用载体。包含本发明的阿立哌唑的新形式的药物组合物根据已知方法制备。
因此，本发明涉及阿立哌唑的形式X或阿立哌唑乙醇半溶剂化物，它们用作药物。
阿立哌唑的新形式特别用于治疗精神分裂症。因此，本发明也涉及阿立哌唑的形式X或阿立哌唑乙醇半溶剂化物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含有效量的阿立哌唑的形式X或阿立哌唑乙醇半溶剂化物以及可药用载体。药物组合物可以通过本领域中已知以及在WO 03/026659的其它结晶和多晶型形式中描述的湿法制粒方法制备。另外的适合的制剂可以是形成速溶片剂(flash-melt tablets)。
本发明通过参考以下实施例进一步描述。这些实施例仅以说明的目的提供而不旨在以任何方式限制本发明。
实施例
红外光谱应用具有钻石ATR的BRUKER FTIR-Tensor 27记录。
XRPD在AXS-BRUKER X射线粉末衍射仪D-8上应用以下采集条件记录:阳极管:Cu；发生器电压:40kV；发生器电流:40mA；起始角:2.0°θ；终止角度:40.0°θ；步距:0.01°θ；每步时间:2秒。
差示扫描量热法(DSC)用DSC 7(Perkin-Elmer，Norwalk，Ct.，USA)，应用Pyris 2.0软件进行。将样品称重于25μL的铝板上，应用干燥的氮气作为吹扫气体(吹扫:20mL min-1)。
热重量分析用Thermogravimetric-System TGA-7，应用适用于Windows NT的Pyris软件(Perkin-Elmer，Norwalk，Ct.，USA)，50μL的铂板，氮气吹扫(样品吹扫:20mL min-1，平衡吹扫:40mL min-1)进行。
实施例1
将如在EP 367141 B1中描述的获得的25g阿立哌唑无水合物形式A，在250mL异丙醇中搅拌并且在沸腾下加热直至获得澄清溶液。在搅拌下冷却至室温后，将沉淀的产物过滤并且在室温下真空干燥过夜，得到24.12g(96.5％)无水多晶型物，本文中称为形式X。
以上获得的阿立哌唑的形式X晶体无水合物提供了红外光谱，其峰在2939、2803、1677、1374、1191、1168、1045、868、822和736cm-1处(图1)。阿立哌唑的形式X的具有特征XRPD角、d-间距和相对强度的XRPD图谱在表1和图4中显示。
表1:阿立哌唑的形式X的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。值:晶面间距(d，
埃)，特征XRPD角(2-θ，以度计)和相对强度(％)。
阿立哌唑的形式X在加热速率5°K/分钟时显示出典型的DSC曲线，而在TGA分析中没有实际的质量损失。阿立哌唑的形式X的典型的差示热分析图在图7中显示。可见形式X显示起始温度约119℃和149℃的两个特殊吸热峰。
实施例2
将如在EP 367141 B1中描述的获得的5g阿立哌唑无水合物形式A在20mL四氢呋喃中搅拌并且在沸腾下加热直至获得澄清溶液。冷却至室温后，将悬浮液再搅拌3小时，然后使其在冰箱中放置2天。将沉淀的产物过滤并且在室温下真空干燥过夜，得到2.95g(59％)产物的形式X。
实施例3
将如在WO 03/026659的参考实施例1中描述的获得的7g阿立哌唑无水合物形式A的悬浮液在50mL丙酮中搅拌并且加热至回流达7.5小时。将混合物过滤并且将不溶性固体在室温下于干燥器中干燥过夜，得到4.48g(64％)产物的形式X。
实施例4
将如在EP 367141 B1中描述的制备的100g粗品阿立哌唑悬浮于1500mL无水乙醇中，然后加热至回流。将产生的溶液缓慢冷却至室温以将产物结晶。在0℃下搅拌1小时后，将沉淀的产物过滤并且在室温下真空干燥17小时，得到102.7g(97.7％)产物的乙醇半溶剂化物。晶体是无色片状的。产物中乙醇含量约5％(重量)，即化合物是每摩尔阿立哌唑含半摩尔乙醇的乙醇半溶剂化物。
以上获得的阿立哌唑乙醇半溶剂化物提供了红外光谱，其峰在2949、2816、1670、1378、1192、1171、1047、854、830和746cm-1处(图2)。阿立哌唑乙醇半溶剂化物的具有特征XRPD角、d-间距和相对强度的XRPD图谱在表2和图5中显示。
表2:阿立哌唑乙醇半溶剂化物的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。值:晶面间距(d，埃)，特征XRPD角(2-θ，以度计)和相对强度(％)。
阿立哌唑乙醇半溶剂化物在加热速率5°K/分钟时在TGA和DSC分析中显示出典型的吸热曲线。阿立哌唑乙醇半溶剂化物的典型差示热分析图在图8中显示。可见阿立哌唑乙醇半溶剂化物显示起始温度约97℃的吸热峰，随后是一个放热事件，以及起始温度约139℃和148.5℃的两个吸热峰。
实施例5
将如在EP 367141 B1中描述的制备的100g粗品阿立哌唑悬浮于1500mL无水乙醇中，然后加热至回流。将产生的溶液缓慢冷却至室温以将产物结晶。在0℃下搅拌1小时后，将沉淀的产物过滤并且在50℃下真空干燥2小时。
实施例6
将如在EP 367141 B1中描述的获得的15g阿立哌唑无水合物形式A加入至1600mL甲醇中并且将混合物加热至回流以得到澄清溶液。然后将溶液缓慢冷却至室温，再搅拌2小时并且使其在冰箱中放置数天。将沉淀的晶体通过抽滤分离并且在室温下真空干燥，得到15.2g(93.7％)产物的甲醇溶剂化物。晶体是无色片状的。产物中甲醇含量约6.7％(重量)，即化合物是每摩尔阿立哌唑含1摩尔甲醇的甲醇单溶剂化物。
以上获得的阿立哌唑甲醇溶剂化物提供了红外光谱，其峰在2942、2814、1671、1377、1199、1174、1037、857、824和746cm-1处(图3)。阿立哌唑甲醇溶剂化物的具有特征XRPD角、d-间距和相对强度的XRPD图谱在表3和图6中显示。
表3:阿立哌唑甲醇溶剂化物的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。值:晶面间距(d，
埃)，特征XRPD角(2-θ，以度计)和相对强度(％)。
阿立哌唑甲醇溶剂化物在加热速率5°K/分钟时在TGA和DSC分析中显示出典型的吸热曲线。阿立哌唑甲醇溶剂化物的典型差示热分析图在图9中显示。可见阿立哌唑甲醇溶剂化物显示起始温度约113℃的吸热峰，随后是一个放热事件，以及起始温度约139℃和148℃的两个吸热峰。
实施例7
将如在EP 367141 B1中描述的获得的1g粗品阿立哌唑无水合物形式A溶于10mL二氯甲烷中。将溶液用40mL甲醇稀释，然后使其在冰箱中放置过夜。将沉淀的晶体通过抽滤分离并且在室温下真空干燥，得到0.93g(86.0％)产物的甲醇溶剂化。
实施例8
应用以上实施例1中获得的晶种将5g实施例4的乙醇半溶剂化物从55mL异丙醇中重结晶。得到4.5g(94.6％)阿立哌唑的形式X。
实施例9
应用3g以上实施例5中获得的甲醇溶剂化物代替乙醇半溶剂化物重复实施例8。得到2.7g(96.8％)阿立哌唑的形式X。
实施例10
重复实施例8，但是应用如WO 03/026659的参考实施例3中描述的获得的5g阿立哌唑水合物代替乙醇半溶剂化物作为原料。得到4.5g(93.6％)阿立哌唑的形式X。
实施例11
将如在EP 367141 B1中描述的获得的5g阿立哌唑无水合物形式A和0.5g阿立哌唑的形式X悬浮于55mL异丙醇中并且在50℃下加热过夜，然后在室温下搅拌4天。将反应混合物中不溶部分通过过滤收集并且在室温下真空干燥过夜，得到4.6g(92％)阿立哌唑的形式X。
实施例12
将如在EP 367141 B1中描述的获得的5g阿立哌唑无水合物形式A悬浮于50mL乙醇中并且在室温下搅拌3小时。将固体过滤并且在室温下真空干燥17小时，得到5.0g(95.1％)阿立哌唑乙醇半溶剂化物。
实施例13
将如在EP 367141 B1中描述的获得的33g阿立哌唑无水合物形式A在1000mL异丙醇中的悬浮液加热至回流温度。将产生的澄清溶液在搅拌下冷却至65℃，然后加入0.3g阿立哌唑的形式X作为晶种。再冷却至60℃后，加入第二部分0.3g阿立哌唑的形式X作为晶种。然后，将混合物在1小时内缓慢冷却至50℃，然后在1小时内从50℃降至0℃。在0℃下搅拌1小时后，将获得的悬浮液再热加至50℃，在该温度下搅拌1或2小时，然后再冷却至0℃。搅拌1小时后，将沉淀的产物过滤并且在室温下真空干燥过夜或者在60℃下真空干燥3小时，得到31.8g(94.5％)阿立哌唑的形式X。
实施例14
将如实施例22中描述的获得的5g阿立哌唑水合物悬浮于80mL异丙醇中，加入0.5g阿立哌唑的形式X作为晶种并且在50℃下搅拌过夜。将悬浮液冷却至室温，过滤并且在室温下真空干燥17小时，得到4.61g(85.5％)阿立哌唑的形式X。
实施例15
应用5g乙醇半溶剂化物代替水合物作为原料重复实施例14。得到4.51g(84.3％)阿立哌唑的形式X。
实施例16
将如实施例6中描述的获得的2g阿立哌唑甲醇溶剂化物悬浮于30mL异丙醇中，加入0.5g阿立哌唑的形式X作为晶种并且在50℃下搅拌过夜。将悬浮液冷却至室温，过滤并且在室温下真空干燥17小时，得到1.94g(77.2％)阿立哌唑的形式X。
Claims (29)
1.阿立哌唑的形式X，其特征在于具有峰在2θ角为10.0、11.6、15.7、16.3、18.5、20.4、21.8、22.2和23.3°处的X射线粉末衍射图谱。
2.权利要求1的阿立哌唑的形式X，其特征在于X射线粉末衍射图谱与表1和图4基本一致。
3.权利要求1的阿立哌唑的形式X，其特征在于红外光谱与图1基本一致。
4.权利要求1的阿立哌唑的形式X，其特征在于在差示扫描量热法中加热速率5°K/分钟时起始温度约119℃和149℃的两个吸热峰。
5.阿立哌唑乙醇半溶剂化物，其特征在于具有峰在2θ角为17.4、18.1、19.6、23.3和27.9°处的X射线粉末衍射图谱。
6.权利要求5的阿立哌唑乙醇半溶剂化物，其特征在于X射线粉末衍射图谱与表2和图5基本一致。
7.权利要求5的阿立哌唑乙醇半溶剂化物，其特征在于红外光谱与图2基本一致。
8.权利要求5的阿立哌唑乙醇半溶剂化物，其特征在于在差示扫描量热法中加热速率5°K/分钟时起始温度约97℃的吸热峰，随后是一个放热事件，以及起始温度约139℃和148℃的两个吸热峰。
9.阿立哌唑甲醇溶剂化物，其特征在于具有峰在2θ角为11.5、17.3、18.5、19.8、23.1、24.4和26.9°处的X射线粉末衍射图谱。
10.权利要求9的阿立哌唑甲醇溶剂化物，其特征在于X射线粉末衍射图谱与表3和图6基本一致。
11.权利要求9的阿立哌唑甲醇溶剂化物，其特征在于红外光谱与图3基本一致。
12.权利要求9的阿立哌唑甲醇溶剂化物，其特征在于在差示扫描量热法中加热速率5°K/分钟时起始温度约113℃的吸热峰，随后是一个放热事件，以及起始温度约139℃和148℃的两个吸热峰。
13.制备阿立哌唑的形式X的方法，该方法包括以下步骤：
a)通过加热将阿立哌唑溶于适合的溶剂中
b)将溶液缓慢冷却至室温或低于室温以实现结晶
c)任选分离阿立哌唑的结晶形式X。
14.权利要求13的方法，其中在步骤a)中应用的形式是阿立哌唑乙醇半溶剂化物和/或阿立哌唑甲醇溶剂化物和/或阿立哌唑水合物。
15.权利要求13或权利要求14的制备阿立哌唑的形式X的方法，其中步骤a)中的溶剂是丙酮、四氢呋喃或2-丙醇和/或在步骤b)中加入阿立哌唑的形式X晶种。
16.权利要求15的方法，其中溶剂是2-丙醇并且优选的温度范围是约40℃至约70℃。
17.制备阿立哌唑的形式X的方法，其特征在于向阿立哌唑在适合的溶剂中的悬浮液中加入形式X的晶体作为晶种并且在适合的温度下将悬浮液搅拌以便实现阿立哌唑的应用形式向形式X的转化。
18.权利要求17的方法，其中溶剂选自2-丙醇、丙酮、1-丁醇或1-丙醇。
19.权利要求17的方法，其中溶剂是2-丙醇并且优选的温度范围是约40℃至约60℃。
20.制备阿立哌唑乙醇半溶剂化物的方法，该方法包括以下步骤：
a)通过加热将阿立哌唑溶于乙醇中
b)将溶液缓慢冷却至室温或低于室温以实现结晶
c)分离结晶的乙醇半溶剂化物
d)将乙醇半溶剂化物在低于约60℃的温度下干燥。
21.制备阿立哌唑乙醇半溶剂化物的方法，该方法包括以下步骤：
a)将阿立哌唑溶于溶剂中，在室温下阿立哌唑在该溶剂中是可溶的
b)将溶液用乙醇稀释
c)分离结晶的乙醇半溶剂化物
d)将乙醇半溶剂化物在低于约60℃的温度下干燥。
22.制备阿立哌唑乙醇半溶剂化物的方法，其特征在于将阿立哌唑在乙醇中的悬浮液在适合的温度下搅拌以便实现阿立哌唑的应用形式向阿立哌唑乙醇半溶剂化物的转化。
23.制备阿立哌唑甲醇溶剂化物的方法，该方法包括以下步骤：
a)通过加热将阿立哌唑溶于甲醇中
b)将溶液缓慢冷却至室温或低于室温以实现结晶
c)分离结晶的甲醇溶剂化物
d)将甲醇溶剂化物在低于约60℃的温度下干燥。
24.制备阿立哌唑甲醇溶剂化物的方法，该方法包括以下步骤：
a)将阿立哌唑溶于溶剂中，在室温下阿立哌唑在该溶剂中是可溶的
b)将溶液用甲醇稀释
c)分离结晶的甲醇溶剂化物
d)将甲醇溶剂化物在低于约60℃的温度下干燥。
25.权利要求21或权利要求24的方法，其中溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
26.制备阿立哌唑甲醇溶剂化物的方法，其特征在于将阿立哌唑在甲醇中的悬浮液在适合的温度下搅拌以便实现阿立哌唑的应用形式向阿立哌唑甲醇溶剂化物的转化。
27.阿立哌唑的形式X或阿立哌唑乙醇半溶剂化物，它们用作药物。
28.阿立哌唑的形式X或阿立哌唑乙醇半溶剂化物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
29.药物组合物，该药物组合物包含有效量的阿立哌唑的形式X或阿立哌唑乙醇半溶剂化物以及可药用载体。
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