CN113045504A - 一种达克替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种达克替尼的制备方法。具体地，本发明以3‑氨基‑4‑甲氧基苯甲酯为原料，经过缩合、硝化、还原、关环、卤化、偶联，得到达克替尼。本发明的制备方法，原料廉价易得，反应及后处理操作简便，收率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种达克替尼的制备方法。
背景技术
酪氨酸激酶抑制剂是伴随癌症分子分型、分子生物学发展从而产生的靶向药，通过抑制细胞内信号通路中的节点达到抑制整个通路的传导，达到抑制肿瘤生长的作用。其中EGFR-TKI因在EGFR阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)这一大癌种(约占肺癌中的30％)中极为突出的临床疗效，目前已成为美国国立综合癌症网络(NCCN)推荐的首选治疗药物。经过十余年的研究与发展，目前已上市的EGFR- TKI主要分为三代，其代表药分别为：一代：吉非替尼、厄洛替尼；二代阿法替尼；三代：奥希替尼。
达克替尼是美国制药巨头辉瑞公司研发的第二代EGFR基因突变肺癌靶向药物,用于存在表皮生长因子受体(EGFR)第19号外显子缺失或21号外显子L858R突变，置换突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗。其相较于阿法替尼具有副作用小，且无禁忌症的优势；同时相较于吉非替尼，达克替尼的患者的总生存期也有较大幅度的提高。
达克替尼化学名为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-4-(1- 哌啶基)-2-丁烯酰胺，结构如下所示：
目前报道达克替尼合成的文献较少，主要是原研(US2005250761A1)报道的达克替尼的合成，其方法如下：
由合成路线可以看出，其合成步骤多，操作繁琐，总收率低，且多数步骤需要通过柱层析来分离和纯化，因而不适合产业化的要求。
因此，需要开发一种原料廉价易得，反应及后处理操作简便，适合工业化生产的达克替尼合成方法。
发明内容
本发明目的是提供一种原料廉价易得，反应及后处理操作简便，适合工业化生产的达克替尼合成方法。
本发明的第一方面，提供了一种达克替尼的制备方法，以3-氨基-4-甲氧基苯甲酯为原料，经过缩合、硝化、还原、关环、卤化、偶联，得到达克替尼；包括以下步骤：
(i)在惰性溶剂中，缚酸剂存在下，3-氨基-4-甲氧基苯甲酯与4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯发生缩合，得到化合物III，
(ii)在硝化试剂作用下，化合物III发生硝化反应，得到化合物IV，
(iii)在惰性溶剂中，还原剂存在下，化合物IV发生还原反应，得到化合物V，
(iv)化合物V与甲酰胺发生关环反应，得到化合物VI，
(v)在惰性溶剂中，化合物VI与卤化试剂反应，得到化合物VII，
(vi)在惰性溶剂中，碱的作用下，化合物VII与3-氯-4-氟苯胺偶联，得到达克替尼(I)。
在另一优选例中，步骤(i)中，3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与4-(哌啶-1-基)丁-2- 烯酰氯的摩尔比为1:1-1.5，优选地为1:1-1.2。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈，或其组合，较佳地为二氯甲烷。
在另一优选例中，3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与溶剂的质量体积比为1:1-20；较佳地， 1:8-12；更佳地，1:10。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，缚酸剂选自：有机碱、无机碱或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，缚酸剂选自：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾或其组合，较佳地为三乙胺。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与缚酸剂的摩尔比为1:1.3-2.5；较佳地，1:1.5-2.0；更佳地，1:1.8。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述反应温度为0-50℃，优选地为15-30℃，更优选地为25℃。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，反应时间为1-12h，优选地为2-4h。
在另一优选例中，步骤(ii)中，所述硝化试剂选自：硝酸或硝酸与其他酸的混酸。
在另一优选例中，步骤(ii)中，混酸选自：醋酸与硝酸、硫酸与硝酸或其组合，较佳地为醋酸与硝酸。
在另一优选例中，步骤(ii)中，化合物III与硝化试剂的摩尔比为1:1.0-5.0。
在另一优选例中，步骤(ii)中，化合物III与硝化试剂的摩尔比为1:2.0。
在另一优选例中，步骤(ii)中，所述反应温度为0-80℃，优选地为0-25℃。
在另一优选例中，步骤(ii)中，所述反应时间为0.5-12h，优选地为0.5-2h。
在另一优选例中，步骤(iii)中，所述还原剂选自下组：锌粉、铁粉、钯碳/氢气、连二亚硫酸钠。
在另一优选例中，步骤(iii)中，所述还原剂为连二亚硫酸钠。
在另一优选例中，步骤(iii)中，所述溶剂选自下组：水、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醇、甲醇，或其组合；较佳地为50％乙醇水溶液。
在另一优选例中，步骤(iii)中，所述化合物IV与溶剂的质量体积比为1:1-20；较佳地，1:8-12；更佳地，1:10。
在另一优选例中，步骤(iii)中，化合物IV与还原剂的摩尔比为1:1.0-5.0。
在另一优选例中，步骤(iii)中，化合物IV与还原剂的摩尔比为1:3。
在另一优选例中，步骤(iii)中，反应温度为50-100℃，优选地为70-90℃。
在另一优选例中，步骤(iii)中，反应时间为1-12h，优选2-4h。
在另一优选例中，步骤(iv)中，化合物V与甲酰胺的摩尔比为1:20-50。
在另一优选例中，步骤(iv)中，化合物V与甲酰胺的摩尔比为1:25-35，优选地为1:30。
另一优选例中，步骤(iv)中，所述反应温度为50-160℃，优选地为90-120℃。
另一优选例中，步骤(iv)中，所述反应时间为1-24h；优选地为10-14h。
在另一优选例中，步骤(v)中，所述卤化试剂为氯化试剂。
在另一优选例中，步骤(v)中，所述氯化试剂选自下组：三氯氧磷、五氯化磷、氯化亚砜，或其组合；优选地为氯化亚砜。
在另一优选例中，步骤(v)中，所述化合物VI与氯化试剂的摩尔比为1:1-2，优选地为1:1.2-1.8。
在另一优选例中，步骤(v)中，所述惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯，或其组合，优选地为甲苯。
在另一优选例中，步骤(v)中，化合物VI与溶剂的质量体积比为1:1-20；较佳地，1:4-7；更佳地，1:5。
在另一优选例中，步骤(v)中，所述反应温度为0-120℃。在另一优选例中，步骤(v)中，所述反应时间为1-24h，优选地为3-6h。
在另一优选例中，步骤(vi)中，化合物VII与3-氯-4-氟苯胺的摩尔比为1:1.0-3.0。
在另一优选例中，步骤(vi)中，碱选自：三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
在另一优选例中，步骤(vi)中，碱与VII化合物的比例为1.0-3.0：1，优选地为1.3-2：1，更优选地为1.5：1。
在另一优选例中，步骤(vi)中，化合物VII与3-氯-4-氟苯胺的摩尔比为1:1.1-1.3。
在另一优选例中，步骤(vi)中，所述溶剂选自下组：二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、乙腈、丙酮，或其组合，优选地为二氯甲烷。
在另一优选例中，步骤(vi)中，化合物VII与溶剂的质量体积比为1:1-10；较佳地，1:3-8；更佳地，1:5。
在另一优选例中，步骤(vi)中，所述反应温度为20-40℃，优选地为25-30℃。
在另一优选例中，步骤(vi)中，所述反应时间为1-24h。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，开发了一种达克替尼制备方法，以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料缩合、硝化、还原、关环、卤化、偶联，得到达克替尼。本发明的制备方法路线简单，原料易得，反应及后处理操作简单，总收率高，适宜工业化生产。
制备方法
如下将具体地描述本发明式(I)所示达克替尼的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
本发明提供了一种达克替尼的制备方法，所述方法包括步骤：
步骤(1)式III化合物的制备：将原料3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(式II)溶于溶剂中，加入缚酸剂，滴加入4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯，加毕，在适宜的反应温度下，搅拌至反应完全，经处理，得到式III化合物；
步骤(2)式IV化合物的制备：将式III化合物溶于硝酸或硝酸与其他酸的混酸中，在适宜的反应温度下，进行硝化反应，搅拌至反应完全，经处理，得到式IV化合物；
步骤(3)式V化合物的制备：将式IV化合物溶于溶剂中，加入还原剂，在适宜的反应温度下，搅拌至反应完全，经处理，得到式V化合物；
步骤(4)式VI化合物的制备：将式V化合物溶于甲酰胺，在适宜的反应温度下，进行关环反应，至反应完全，经处理，得到式VI化合物；
步骤(5)式VII化合物的制备：将式VI化合物溶于溶剂中，加入氯代试剂，在适宜的反应温度下，进行氯代反应，至反应完全，经处理，得到式VII化合物；
步骤(6)达克替尼(式I化合物)的制备：将式VII化合物，3-氯-4-氟苯胺溶于溶剂中，加入碱，在适宜的反应温度下，搅拌至反应完全，经处理，得到达克替尼(式I化合物)；
在上述各步骤中，反应物的比例、反应溶剂、反应温度、反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例如：
步骤(1)中，溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈，或其组合，较佳地为二氯甲烷。
步骤(1)中，3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与溶剂的质量体积比为1:1-20；较佳地为1:8-12；更佳地为1:10。
步骤(1)中，缚酸剂可以为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾等有机碱或无机碱，较佳地为三乙胺。
步骤(1)中，3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与缚酸剂的摩尔比为1:1.3-2.5；较佳地，1:1.5-2.0；更佳地，1:1.8。
步骤(1)中，反应温度为0-50℃，反应时间为1-12h。
步骤(2)中，混酸为醋酸与硝酸、硫酸与硝酸或其组合，较佳的，醋酸与硝酸。
步骤(2)中，化合物III与浓硝酸的摩尔比为1:1.0-5.0；较佳地，1:2.0。
步骤(2)中，所述反应温度为0-80℃，反应时间为0.5-12h。
步骤(3)中，所述溶剂为水、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醇、甲醇，或其组合，较佳地为50％乙醇水溶液。
步骤(3)中，化合物IV与溶剂的质量体积比为1:1-20；较佳地为1:8-12；更佳地为1:10。
步骤(3)中，还原剂为锌粉、铁粉、钯碳/氢气、连二亚硫酸钠，较佳地为连二亚硫酸钠。
步骤(3)中，化合物IV与还原剂的摩尔比为1:1.0-5.0；较佳地为1:3。
步骤(3)中，反应温度为50-100℃，反应时间为1-12h。
步骤(4)中，化合物V与甲酰胺的摩尔比为1:1-50；较佳地，1:25-35；更佳地， 1:30。
步骤(4)中，反应温度为50-160℃，反应时间为1-24h。
步骤(5)中，溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯，或其组合，较佳地为甲苯。
步骤(5)中，化合物VI与溶剂的质量体积比为1:1-20；较佳地为1:4-7；更佳地为1:5。
步骤(5)中，所述氯代试剂可以为三氯氧磷、五氯化磷、氯化亚砜，较佳地为氯化亚砜。
步骤(5)中，所述反应温度为0-100℃，反应时间为1-24h。
步骤(6)中，化合物VII与3-氯-4-氟苯氨的摩尔比为1:1.0-3.0；较佳地为 1:1.1。
步骤(6)中，溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、乙腈、丙酮，或其组合，较佳地为二氯甲烷。
步骤(6)中，化合物VII与溶剂的质量体积比为1:1-10；较佳地为1:3-8；更佳地为1:5。
步骤(6)中，所述反应温度为0-100℃，反应时间为1-24h。
本发明的主要优点包括：
1、本发明达克替尼制备设计路线简单，原料易得；
2、反应及后处理操作简单，总收率高，适宜工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例
实施例1式Ⅲ化合物的合成
将3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(100.0g，0.552mol)溶于二氯甲烷(1000mL)中，搅拌，加入N,N-二异丙基乙胺(107.0g，0.828mol)，搅拌5min，滴加4-(哌啶-1-基) 丁-2-烯酰氯(124.4g，0.663mol)，滴加完毕，保持室温反应3小时，TLC检测反应完全，用水(500ml)洗2次，用饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)洗2次，用饱和食盐水(500ml)洗2次，分出有机相，旋蒸蒸干，得到式Ⅲ化合物粗品178.2g，收率： 97.1％(以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯计)MS(ESI)：[M+1]+＝333.18，无需进一步精制直接进行下一步反应。
实施例2式Ⅳ化合物合成
将式Ⅲ化合物(178.0g，0.536mol)溶于醋酸(890mL)中，搅拌，降温至15℃，滴加浓硝酸(99.3g，1.072mol)，控温25℃以下，滴加完毕，保持温度25℃左右反应1小时，TLC检测反应完全，将反应液滴加入0℃的冰水(5000mL)中，加入时有固体析出，搅拌1小时，过滤，70℃鼓风干燥烘干，得式Ⅳ化合物183.1g，收率：90.5％(以式Ⅲ化合物计)MS(ESI)：[M+1]+＝378.16，无需进一步精制直接进行下一步反应。
实施例3式Ⅴ化合物的合成
将式Ⅳ化合物(183.0g，0.485mol)加入50％乙醇水溶液(1830mL)中，搅拌溶解，加入连二亚硫酸钠(253.3g,1.455mol)，加毕搅拌5min，升温至80℃，搅拌反应 3h，点板反应完毕，减压蒸去乙醇，加入水(2000mL)和二氯甲烷(2000mL)萃取分液，旋干有机相，得式Ⅴ化合物粗品166.8g，收率99.0％(以式Ⅳ化合物计)MS(ESI)： [M+1]+＝348.19，无需进一步精制直接进行下一步反应。
实施例4式Ⅵ化合物的合成
将式Ⅴ化合物(166.6g，0.480mol)加入甲酰胺(666.4g)中，加热至110℃，反应12h，降温至45℃，向反应液中滴加水(6600mL)，析出大量固体，过滤，大量水淋洗滤饼，收集滤饼，80℃鼓风干燥，得到式Ⅶ化合物156.1g，收率95.0％(以式Ⅵ化合物计)MS(ESI)：[M+1]+＝343.39，无需进一步精制直接进行下一步反应。
实施例5式Ⅶ化合物的合成
将式Ⅵ化合物(156.0g,0.456mol)加入甲苯(780mL)中，加入氯化亚砜(81.4g，0.684mol)，加热108℃回流反应4h，TLC监控反应完毕，降温至20℃，将反应液滴加入水(2000mL)中，滴毕，室温搅拌1h，静置分液，有机相减压蒸干，得到式VII 化合物141.8g，收率86.2％(以式Ⅶ化合物计)MS(ESI)：[M+1]+＝361.84，无需进一步精制直接进行下一步反应。
实施例6式I化合物的合成
将式VII化合物(141.6g，0.393mol)加入二氯甲烷(708mL)中，搅拌溶解，加入3-氯-4-氟苯胺(62.9g，0.432mol)，滴加三乙胺(59.7g，0.590mol)，室温搅拌 2h，点板反应完毕，加入水(1400mL)，搅拌10min，静置分液，有机相减压蒸干，所得粗品，加入四氢呋喃(300mL)搅拌，升温溶解，缓慢降至室温，过滤，收集滤饼，50℃真空干燥，得到达克替尼(式I)148.7g，收率80.2％(以式VII化合物计) MS(ESI)：[M+1]+＝470.94。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种达克替尼的制备方法，其特征在于，以3-氨基-4-甲氧基苯甲酯为原料，经过缩合、硝化、还原、关环、卤化、偶联，得到达克替尼；包括以下步骤：
(i)在惰性溶剂中，缚酸剂存在下，3-氨基-4-甲氧基苯甲酯与4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯发生缩合，得到化合物III，
(ii)在硝化试剂作用下，化合物III发生硝化反应，得到化合物IV，
(iii)在惰性溶剂中，还原剂存在下，化合物IV发生还原反应，得到化合物V，
(iv)化合物V与甲酰胺发生关环反应，得到化合物VI，
(v)在惰性溶剂中，化合物VI与卤化试剂反应，得到化合物VII，
(vi)在惰性溶剂中，碱的作用下，化合物VII与3-氯-4-氟苯胺偶联，得到达克替尼(I)。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(i)中，3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯的摩尔比为1:1-1.5。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(ii)中，所述硝化试剂选自硝酸或硝酸与其他酸的混酸。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(ii)中，化合物III与硝化试剂的摩尔比为1:1.0-5.0。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(iii)中，所述还原剂选自下组：锌粉、铁粉、钯碳/氢气、连二亚硫酸钠。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(iii)中，化合物IV与还原剂的摩尔比为1:1.0-5.0。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(iv)中，化合物V与甲酰胺的摩尔比为1:20-50。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(v)中，所述卤化试剂为氯化试剂。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(vi)中，化合物VII与3-氯-4-氟苯胺的摩尔比为1:1.0-3.0。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(vi)中，碱选自：三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
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|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103265497A (zh) * | 2013-05-16 | 2013-08-28 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 一种替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法 |
| CN103288758A (zh) * | 2013-05-16 | 2013-09-11 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 一种达克米替尼的制备方法 |
| CN103304492A (zh) * | 2013-06-20 | 2013-09-18 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RICCARDO CASTELLI，等: "Balancing reactivity and antitumor activity: heteroarylthioacetamide derivatives as potent and time-dependent inhibitors of EGFR", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 162, pages 507 - 524, XP085568920, DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.11.029 * |
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