CN103265497A - 一种替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法，其包括如下步骤：以3-氨基-4-羟基苯甲酸或3-氨基-4-羟基苯甲酸酯或3-氨基-4-羟基苯甲酰胺为原料，经酰化、硝化、还原、成环、氯化和水解等步骤，制备4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(I)。该工艺路线具有原料易得、反应经典和成本低廉的特点，适合工业化。

Description

一种替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是最常见的生长因子受体，通过阻断酪氨酸激酶破坏肿瘤细胞的信号传递，从而达到抗肿瘤的目的。受体酪氨酸激酶抑制剂包括单靶点酪氨酸激酶抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂。目前研究比较活跃的替尼类抗肿瘤药物就属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗前列腺癌、肺癌、胃癌、血癌、乳腺癌、肠癌、胰腺癌和胆癌等作用。
分析替尼类药物的分子结构，有很大一部分是以喹唑啉为核心的小分子化合物，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和凡德他尼等已经在临床上表现出了很好的生物活性。特别地，新近上市的阿法替尼(Afatinib)和正在临床研究之中的卡奈替尼(Canertinib)、达克米替尼(Dacomitinib)则均具有6-位羟基和7-位氨基的喹唑啉结构。
Figure BDA00003198500700011
目前已经公开的制备上述替尼类抗肿瘤药的方法大多是采用4-氯-6-氨基-7-氟喹唑啉(VIII)为原料，通过6-位氨基的酰化和7-位氟的取代来实现侧链的转换来制备目标产物的。
Figure BDA00003198500700012
而已经公开的中间体的7-位为卤素，更多地为氟。由于含氟化合物原料不易获得、成本偏高，且发生烷氧基取代反应需要高温回流等剧烈的反应条件。所以，有必要开发出一种新的用于替尼类抗肿瘤药物的医药中间体及其简单快捷、成本低廉且适合工业化的制备方法。这样，对于基于喹唑啉结构的抗肿瘤药物如阿法替尼(Afatinib)、卡奈替尼(Canertinib)和达克米替尼(Dacomitinib)等的生产和制备具有非常重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的替尼类抗肿瘤药物所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法，且该制备方法简单快捷、成本低廉且适合工业化。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种替尼类抗肿瘤药物所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法，
Figure BDA00003198500700021
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：以式(II)所示的3-氨基-4-羟基苯甲酸或3-氨基-4-羟基苯甲酸酯或3-氨基-4-羟基苯甲酰胺为原料，经酰化反应、硝化反应、还原反应、成环反应、氯化反应和水解反应，制备所述中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(I)。
Figure BDA00003198500700022
此外，本发明还提供如下附属技术方案：
所述化学式(II)中的R为羟基(OH)时，原料为3-氨基-4-羟基苯甲酸；当R为烷氧基(OR’)时，原料为3-氨基-4-羟基苯甲酸酯；当R为胺基(NH2)时，原料为3-氨基-4-羟基苯甲酰胺。
当R为烷氧基(OR’)时，其中的烷基R’为甲基、乙基、丙基、烯丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基、苄基或苯环上取代的苄基，优选甲基或乙基。
当R为羟基(OH)时，所述成环反应为2-氨基-4-乙酰氧基-5-乙酰氨基苯甲酸(V)与甲酰胺或甲脒的盐反应，制得6-乙酰氨基-7-乙酰氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)，甲脒的盐可为乙酸盐、盐酸盐、硫酸盐或硝酸盐，反应温度为80-220℃，优选180-190℃。
当R为烷氧基(OR’)时，所述成环反应为2-氨基-4-乙酰氧基-5-乙酰氨基苯甲酸酯(V)与甲酰胺、甲酸胺或甲脒的盐反应，制得6-乙酰氨基-7-乙酰氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)，甲脒的盐可为乙酸盐、盐酸盐、硫酸盐或硝酸盐，反应温度为80-220℃，优选160-170℃。
当R为胺基(NH2)时，所述成环反应为2-氨基-4-乙酰氧基-5-乙酰氨基苯甲酰胺(V)与甲酸、甲酸铵或甲酰胺，制得6-乙酰氨基-7-乙酰氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)，反应温度为80-220℃，优选170-180℃。
所述氯化反应的氯化剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，优选二氯亚砜或三氯氧磷；溶剂为甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二甲亚砜，优选甲苯。
所述水解反应为碱性水解，所用碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氨水，优选氢氧化钠或氨水，优选氢氧化钠。
相比于现有技术，本发明所涉及的替尼类抗肿瘤药物的中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉的制备方法，该工艺路线具有反应经典、工艺稳定、原料易得和成本低廉等特点。该制备方法适应工业化放大要求，为替尼类抗肿瘤药的制备提供了一个重要且实用的新型中间体。
具体实施方式
由于酰化、硝化、还原均为公知的技术。具体地，酰化和水解可参见《Chem.Eur.J》2007午第13卷第7957页、《华西药学杂志》2012午27卷第4期第362页和《中国医药工业杂志》2008午39卷第6期第401页；硝化和还原反应可参见《化学世界》2003午25卷第4期第237页或《Tetrahedron Letters》2012午53卷第40期第5393页或《中国药科大学学报》2005年36卷第1期第92页。所以，此处仅对关键的成环反应技术方案以及后续的氯化和水解作进一步非限制性说明。
实施例一：
室温下，于反应瓶中加入2-氨基-4-乙酰氧基-5-乙酰氨基苯甲酸(V)(5.1g，20mmol)和甲酰胺25mL，升温至180℃，搅拌反应12小时。冷却，倒入冰水中，有固体出现。过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得白色固体6-乙酰氨基-7-乙酰氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)4.8g，收率为91.7％。
实施例二：
室温下，于反应瓶中加入2-氨基-4-乙酰氧基-5-乙酰氨基苯甲酸乙酯(V)(5.6g，20mmol)、甲酸铵1.5g和N，N-二甲基甲酰胺20mL，升温至165℃，搅拌反应3小时。冷却，倒入冰水中，有固体出现。过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得白色固体6-乙酰氨基-7-乙酰氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)4.6g，收率为88.0％。
实施例三：
室温下，于反应瓶中加入2-氨基-4-乙酰氧基-5-乙酰氨基苯甲酰胺(V)(5.1g，20mmol)、甲酰胺20mL和甲酸20mL，升温至170℃，搅拌反应6小时。冷却，倒入冰水中，有固体出现。过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得白色固体6-乙酰氨基-7-乙酰氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)4.3g，收率为82.4％。
实施例四：
室温下，于反应瓶中加入6-乙酰氨基-7-乙酰氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(V)(5.2g，20mmol)、三氯氧磷(14mL，80mmol)和二氯甲烷100mL，回流4小时。冷却后，依次用水、5％碳酸氢钠溶液和水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收溶剂。残余物用异丙醇重结晶，得白色氯化物固体。将该固体投入到10％氢氧化钾溶液30mL中，加入甲醇100mL，保持50-60℃反应6小时。冷却，用1M盐酸调节pH至5-6，有固体产生，过滤，用少量冷甲醇洗涤，真空干燥，得浅黄色固体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(I)2.8g，两步总收率为71.8％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法，
Figure FDA00003198500600011
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：以式(II)所示的3-氨基-4-羟基苯甲酸或3-氨基-4-羟基苯甲酸酯或3-氨基-4-羟基苯甲酰胺为原料，经酰化反应、硝化反应、还原反应、成环反应、氯化反应以及水解反应，制备所述4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(I)。
Figure FDA00003198500600012
2.根据权利要求1所述替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法，其特征在于：当所述化学式(II)中的R为羟基(OH)时，原料为3-氨基-4-羟基苯甲酸；当R为烷氧基(OR’)时，原料为3-氨基-4-羟基苯甲酸酯；当R为胺基(NH2)时，原料为3-氨基-4-羟基苯甲酰胺。
3.根据权利要求2所述替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法，其特征在于：所述烷氧基(OR’)中的烷基R’为甲基、乙基、丙基、烯丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基、苄基或苯环上取代的苄基。
4.根据权利要求1所述替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法，其特征在于：当所述化学式(II)中的R为羟基(OH)时，所述成环反应为2-氨基-4-乙酰氧基-5-乙酰氨基苯甲酸(V)与甲酰胺或甲脒的盐反应，制得6-乙酰氨基-7-乙酰氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)，甲脒的盐可为乙酸盐、盐酸盐、硫酸盐或硝酸盐，反应温度为80-220℃。
5.根据权利要求1所述替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法，其特征在于：当所述化学式(II)中的R为烷氧基(OR’)时，所述成环反应为2-氨基-4-乙酰氧基-5-乙酰氨基苯甲酸酯(V)与甲酰胺、甲酸胺或甲脒的盐反应，制得6-乙酰氨基-7-乙酰氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)，甲脒的盐可为乙酸盐、盐酸盐、硫酸盐或硝酸盐。反应温度为80-220℃。
6.根据权利要求1所述替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法，其特征在于：当所述化学式(II)中的R为胺基(NH2)时，所述成环反应为2-氨基-4-乙酰氧基-5-乙酰氨基苯甲酰胺(V)与甲酸、甲酸铵或甲酰胺，制得6-乙酰氨基-7-乙酰氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)，反应温度为80-220℃。
7.根据权利要求1所述替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法，其特征在于：所述氯化反应的氯化剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷；以及所述氯化反应的溶剂为甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二甲亚砜。
8.根据权利要求1所述替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法，其特征在于：所述水解反应为碱性水解，所用碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氨水。
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