ES2270613T3 - Nuevas formas hidrato del alendronato sodico, procedimientos para su preparacion y composiciones farmaceuticas de las mismas. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de la sal monosódica del ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1, 1- bisfosfónico con un contenido en agua de 5, 1% a 7, 0%.
Description
Nuevas formas hidrato del alendronato sódico,
procedimientos para su preparación y composiciones farmaceúticas de
las mismas.
La presente invención se refiere a nuevas formas
hidrato y cristalinas de alendronato sódico, a los procedimientos
para su preparación y a las composiciones farmacéuticas de las
mismas.
El alendronato sódico, la sal sódica del ácido
alendrónico, también conocido como la sal monosódica del ácido
4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico,
presenta la fórmula I:
Es un agente para combatir la resorción ósea en
las enfermedades óseas incluyendo la osteoporosis y la enfermedad de
Paget.
Varios métodos para la preparación del ácido
alendrónico son conocidos en la materia y han sido dados a conocer
en M.I. Kabachnik et al., Synthesis and Acid – Base and
Complexing Properties of Amino-Substituted
\alpha-Hydroxialkylidene-diphosphonic
Acids, Izv. Akad. Nauk USSR, Ser. Khim, 2.433 (1978) y en las
patentes US nº 4.407.761, nº 4.621.077, nº 4.705.651, nº 5.039.819 y
nº 5.159.108.
La patente US nº 4.922.007 describe la
preparación de un trihidrato de alendronato sódico mediante la
reacción del ácido 4-aminobutírico con ácido
fosforoso y tricloruro de fósforo en presencia de ácido
metansulfónico seguida de la adición de hidróxido sódico.
La patente US nº 4.711.880 describe un
pentahidrato de
3-amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfonato
disódico cristalino.
La patente US nº 5.019.651 describe un
procedimiento para la preparación de ácido dendrónico y sus
sales.
El documento WO 96/39410 y WO 96/39149 describen
las formulaciones de alendronato disódico y de la sal monosódica
anhidra del alendronato respectivamente.
La presente invención proporciona una nueva
forma de monohidrato de alendronato sódico, que presenta un
contenido en agua del 5,1 al 7,0 por ciento y los procedimientos
para su preparación.
La presente invención proporciona una nueva
forma de hidrato del alendronato sódico con un contenido en agua
comprendido entre el 5,1 y el 7,0 por ciento de agua. La presente
invención se refiere a un nuevo monohidrato de alendronato
monosódico.
La presente invención se refiere por lo tanto a
una nueva forma G cristalina de alendronato sódico, que presenta un
difractograma por rayos X del polvo tal como se representa en la
Fig. 7a, con picos característicos a 9,5\pm0,2, 10,1\pm0,2,
12,7\pm0,2, 16,2\pm0,2, 17,3\pm0,2, 17,6\pm0,2,
19,1\pm0,2, 20,4\pm0,2, 20,9\pm0,2, 22,1\pm0,2,
24,8\pm0,2, 25,5\pm0,2, 28,0\pm0,2, 29,0\pm0,2,
29,6\pm0,2, 30,4\pm0,2 32,4\pm0,2 y 32,8\pm0,2 grados 2
theta. La forma G presenta bandas IR significativas como se
representa en la Fig. 7b a 665 cm^{-1}, 751 cm^{-1}, 856
cm^{-1}, 895 cm^{-1}, 913 cm^{-1}, 939 cm^{-1}, 1.011
cm^{-1}, 1.021 cm^{-1}, 1.050 cm^{-1}, 1.091 cm^{-1}, 1.155
cm^{-1}, 1.273 cm^{-1}, 1.305 cm^{-1}, 1.337 cm^{-1}, 1.510
cm^{-1} y 1.639 cm^{-1}. La curva TGA, Fig. 7b, presenta una
pérdida en el secado de 6,5% que indica que la forma G cristalina
contiene una cantidad estequiométrica de agua correspondiente a la
del monohidrato (pérdida esperada en el índice de secado: 6,2%).
Esta etapa TGA está bien definida y se produce a 195ºC. La
temperatura relativamente elevada de deshidratación implica que el
agua está estrechamente unida a la molécula de alendronato. A la
etapa de deshidratación sigue inmediatamente otra etapa debida a la
descomposición. Debido al proceso de descomposición que tiene lugar
junto con la deshidratación, la pérdida convencional del método de
secado no es factible, y se utiliza la TGA para la pérdida en la
determinación del secado.
A continuación se describen otras formas
cristalinas de alendronato y pueden utilizarse como se describe en
la preparación de la forma G.
La forma B cristalina de alendronato sódico
puede definirse porque presenta un difractograma por rayos X del
polvo sustancialmente como se representa en la Fig. 1a, con picos
característicos a 12,2\pm0,2, 13,3\pm0,2, 14,8\pm0,2,
15,8\pm0,2, 16,3\pm0,2, 16,6\pm0,2, 17,2\pm0,2,
19,4\pm0,2, 21,3\pm0,2, 22,6\pm0,2, 23,2\pm0,2,
24,0\pm0,2, 25,2\pm0,2, 25,8\pm0,2, 27,4\pm0,2, 29,4\pm0,2
y 36,0\pm0,2 grados 2 theta. La Forma B del alendronato sódico
presenta bandas IR significativas como se representa en la Fig. 1c a
654 cm^{-1}, 955 cm^{-1}, 1.074 cm^{-1}, 1.261 cm^{-1},
1.309 cm^{-1} y 1.614 cm^{-1}. La curva TGA, Fig. 1b, presenta
una pérdida clara en dos etapas en el secado del 7,2%, que implica
que la forma B cristalina contiene una cantidad estequiométrica de
agua próxima a la del monohidrato (pérdida esperada en el índice de
secado: 6,2%).
La forma cristalina D del alendronato sódico
puede definirse por tener un difractograma por rayos X del polvo
sustancialmente como se representa en la Fig. 4a, con picos
característicos a 13,1\pm0,2, 15,2\pm0,2, 16,3\pm0,2,
18,4\pm0,2, 20,8\pm0,2, 22,3\pm0,2, 22,5\pm0,2,
23,4\pm0,2, 23,7\pm0,2, 31,4\pm0,2 y 35,7\pm0,2 grados 2
theta. La Forma D como se representa en la Fig. 4c presenta bandas
IR significativas a 662 cm^{-1}, 919 cm^{-1}, 934 cm^{-1}, 954
cm^{-1}, 1.054 cm^{-1}, 1.072 cm^{-1}, 1.297 cm^{-1} y 1.318
cm^{-1}. La curva TGA, como se representa en la Fig. 4b, presenta
una pérdida gradual en el secado del 4,1% hasta 180ºC.
La forma cristalina E del alendronato sódico
puede definirse porque presenta un difractograma por rayos X del
polvo sustancialmente como se representa en la Fig. 5a, con picos
característicos a 7,0\pm0,2, 9,3\pm0,2, 11,8\pm0,2,
13,3\pm0,2, 14,0\pm0,2, 15,3\pm0,2, 16,2\pm,2, 17,4\pm,2 y
19,4\pm0,2 grados 2 theta. La forma E presenta bandas IR
significativas como se representa en la Fig. 5c a 660 cm^{-1}, 897
cm^{-1}, 924 cm^{-1}, 953 cm^{-1}, 970 cm^{-1}, 1.017
cm^{-1}, 1.040 cm^{-1}, 1.093 cm^{-1}, 149 cm^{-1}, 1.177
cm^{-1}, 1.252 cm^{-1}, 1.293 cm^{-1}, 1.337 cm^{-1}, 1.535
cm^{-1}, 1.606 cm^{-1} y 1.639 cm^{-1}. La curva TGA presenta
una pérdida gradual en el secado del 4,1% hasta 150ºC.
La forma cristalina F del alendronato sódico
puede definirse porque presenta un difractograma por rayos X del
polvo sustancialmente como se representa en la Fig. 6a, con picos
característicos a 9,3\pm0,2, 11,7\pm0,2, 13,0\pm0,2,
13,4\pm0,2, 14,2\pm0,2, 15,3\pm0,2, 16,2\pm,2, 17,4\pm,2,
19,1\pm0,2 y 19,4\pm0,2 y 25,5 + 0,2 grados 2 theta. La forma F
presenta bandas IR significativas como se representa en la Fig. 5c a
660 cm^{-1}, 893 cm^{-1}, 930 cm^{-1}, 953 cm^{-1}, 970
cm^{-1}, 982 cm^{-1}, 1.010 cm^{-1}, 1.033 cm^{-1}, 1.052
cm^{-1}, 1.060 cm^{-1}, 1.069 cm^{-1}, 1.109 cm^{-1} y 1.169
cm^{-1}, 1.251 cm^{-1}, 1.338 cm^{-1}, 1.498 cm^{-1}, 1.544
cm^{-1}, 1.603 cm^{-1}, 1.637 cm^{-1}, 1.664 cm^{-1}. La
curva TGA presenta una pérdida gradual en el secado del 4,1% hasta
150ºC.
La forma cristalina H del alendronato sódico
puede definirse porque presenta un difractograma por rayos X del
polvo sustancialmente como se representa en la Fig. 8a, con picos
característicos a 9,2\pm0,2, 13,0\pm0,2, 14,2\pm0,2,
15,0\pm0,2, 17,1\pm,2, 20,7\pm0,2, 22,0\pm0,2, 2,4\pm0,2
grados dos theta. La forma H presenta bandas IR significativas como
se representa en la Fig. 8b a 664 cm^{-1}, 688 cm^{-1}, 722
cm^{-1}, 751 cm^{-1}, 863 cm^{-1}, 893 cm^{-1}, 918
cm^{-1}, 936 cm^{-1}, 984 cm^{-1}, 1.010 cm^{-1}, 1.036
cm^{-1}, 1.052 cm^{-1}, 1.092 cm^{-1}, 1.157 cm^{-1}, 1.273
cm^{-1}, 1.303 cm^{-1} y 1.338 cm^{-1}, 1.499 cm^{-1}, 1.598
cm^{-1}, 1.636 cm^{-1} y 1.664 cm^{-1}. La curva TGA de la
Fig. 8b presenta una pérdida marcada en el secado del 3,7% a
150ºC.
Todas las formas cristalinas B, D, E, F, G y H
del alendronato sódico contienen agua en una cantidad del 2,2 al
9,0% en peso.
La forma cristalina G del alendronato sódico
presenta un contenido en agua del 5,1% al 7,0%.
Un monohidrato adicional y un dihidrato del
alendronato sódico puede definirse porque presenta una difracción
por rayos X sustancialmente como se representa en la Fig. 2a y 3a,
por consiguiente, con picos característicos a 9,3\pm0,2,
12,4\pm0,2, 13,5\pm,2, 17,1\pm0,2, 18,5\pm0,2, 19,7\pm0,2,
20,3\pm0,2, 21,0\pm0,2, 21,8\pm0,2, 23,4\pm0,2, 24,3\pm,2,
24,9\pm0,2, 26,3\pm0,2 30,0\pm0,2 y 34,4\pm0,2 grados 2
theta. La forma C representada en las Figs. 2c y 3c presenta bandas
IR significativas a 660 cm^{-1}, 745 cm^{-1}, 865 cm^{-1}, 913
cm^{-1}, 952 cm^{-1}, 966 cm^{-1}, 1.017 cm^{-1}, 1.046
cm^{-1}, 1.128 cm^{-1}, 1.174 cm^{-1}, 1.235 cm^{-1}, 1.340
cm^{-1}, 1.402 cm^{-1}, 1.544 cm^{-1}, 1.606 cm^{-1} y 1.644
cm^{-1}. La curva TGA de la Forma monohidrato C (Fig. 2c) presenta
una pérdida en el secado del 5,6% que implica que la forma
cristalina C contiene una cantidad estequiométrica de agua próxima a
la del monohidrato (pérdida esperada del índice de secado: 6,2%). La
curva TGA de la forma dihidrato C presenta una pérdida acusada en el
secado del 12,0% que implica que la forma cristalina C contiene una
cantidad estequiométrica de agua correspondiente al dehidrato
(pérdida esperada del índice de secado; 11,7%).
La presente invención se refiere asimismo al
método de preparación del compuesto sal monosódica del ácido
4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico
con un contenido en agua del 0,1% al 7,0% haciendo reaccionar el
ácido alendrónico con un equivalente de base sódica en un disolvente
orgánico acuoso seleccionado de entre el grupo constituido por
acetona, DMSO, DMF, acetonitrilo, alcoholes, polialcoholes y/o sus
éteres, piridina, sulfolano, N-metilpirrolidinona y
dioxano y aislando la Forma G definida anteriormente.
La invención proporciona además un método para
preparar la Forma G del alendronato sódico, que comprende el
tratamiento del ácido alendrónico, en un alcohol inferior con 1
equivalente de base sódica y agua en las condiciones descritas a
continuación, seguido de aislamiento de la Forma G cristalina del
alendronato sódico.
Las condiciones típicas pero no limitativas para
la preparación de la Forma G del alendronato sódico son las
descritas en la tabla siguiente:
| Forma hidrato del ácido | Disolvente | Intervalo preferido de | Intervalo de |
| alendrónico de partida | equivalentes de agua | equivalentes de agua | |
| Monohidrato | Metanol | 20-200 | 40-175 |
| Monohidrato | Etanol | 15-100 | 20-80 |
| Monohidrato | Isopropanol | 5-40 | 10-20 |
| Anhidra | Metanol | 50-125 | 80-100 |
| anhidra | Etanol | 15-40 | 25-35 |
La invención proporciona además un método para
preparar la Forma G del alendronato sódico que comprende el
tratamiento de una cualquiera o más de las formas de alendronato
sódico seleccionadas de entre el grupo constituido por la Forma B,
Forma C, Forma D, Forma E, Forma F y Forma H, en un alcohol
inferior, preferentemente etanol, con 20 a 40 equivalentes de agua
en las condiciones descritas a continuación seguido de aislamiento
de la Forma G cristalina del alendronato sódico.
La invención proporciona además un método para
preparar la Forma G del alendronato sódico que comprende el
tratamiento del trihidrato del alendronato monosódico en un alcohol
inferior, preferentemente etanol, con 25 a 35 equivalentes de agua
en las condiciones descritas a continuación seguido de aislamiento
de la Forma G cristalina del alendronato sódico.
La invención proporciona además un método para
preparar la Forma G del alendronato sódico que comprende el
tratamiento de alguna o más de las sales del alendronato sódico
preferentemente seleccionadas de entre el grupo constituido por las
sales monosódica, disódica, trisódica y tetrasódica en un alcanol
inferior preferentemente etanol con 20 a 40 equivalentes de agua en
las condiciones descritas a continuación, seguido de aislamiento de
la Forma G cristalina del alendronato sódico. En caso de que la sal
sódica de partida sea superior a la monosódica (p. ej. disódica,
trisódica o tetrasódica) es necesario añadir un ácido,
preferentemente ácido alendrónico, para mantener el pH a
aproximadamente 4,4.
La Forma D del alendronato sódico puede
prepararse por un método que comprende el tratamiento del ácido
alendrónico anhidro en un alcanol inferior con 1 equivalente de base
sódica y 0 a 4 equivalentes de agua, seguido de aislamiento de la
Forma D cristalina del alendronato sódico.
La Forma E del alendronato sódico puede
prepararse por un método que comprende el tratamiento del ácido
alendrónico, que está en forma anhidra o de monohidrato, en un
alcanol inferior con 1 equivalente de base sódica y 9 a 15
equivalentes de agua, seguido de aislamiento de la Forma E
cristalina del alendronato sódico.
La Forma F del alendronato sódico puede
prepararse por un método que comprende el tratamiento del ácido
alendrónico en un alcanol inferior con 1 equivalente de base sódica
y 5 a 8 equivalentes de agua para la forma anhidra y 3 a 20
equivalentes de agua para la forma monohidrato, seguido de
aislamiento de la Forma F cristalina del alendronato sódico.
El monohidrato de alendronato sódico puede
prepararse por un método que comprende el tratamiento del ácido
alendrónico en un alcanol inferior con 1 equivalente de base sódica
y agua en las condiciones descritas a continuación, seguido de
aislamiento del monohidrato de alendronato sódico.
La Forma H del alendronato sódico puede
prepararse por un método que comprende el tratamiento del ácido
alendrónico, que está en forma anhidra o de monohidrato, en un
alcanol inferior con un equivalente de base sódica y 25 a 35
equivalentes de agua, en las condiciones descritas a continuación,
seguido de aislamiento de la Forma H cristalina del alendronato
sódico.
La Forma B del alendronato sódico puede
prepararse por un método que comprende el tratamiento del
monohidrato de ácido alendrónico en un alcanol inferior con un
equivalente de base sódica y 0 a 4 equivalentes de agua, seguido de
la obtención de la Forma B cristalina del alendronato sódico.
El dihidrato de alendronato sódico puede
prepararse por un método que comprende el tratamiento del trihidrato
de alendronato sódico cristalino con una cantidad eficaz de agente
de secado, seguido de aislamiento del dihidrato de alendronato
sódico cristalino.
El monohidrato de alendronato sódico puede
prepararse por un método que comprende el tratamiento del trihidrato
de alendronato sódico cristalino con una cantidad suficiente de
agente de secado, seguido de aislamiento del monohidrato de
alendronato sódico cristalino. El monohidrato de alendronato sódico
puede prepararse por un método que comprende el tratamiento del
dihidrato de alendronato sódico cristalino con una cantidad
suficiente de agente de secado, seguido de aislamiento del
monohidrato de alendronato sódico cristalino.
La invención se refiere además a una composición
farmacéutica que comprende alendronato sódico, con un contenido en
agua de 5,1 a 7,0 por ciento en una cantidad terapéuticamente
eficaz, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere además a una composición
farmacéutica que comprende alendronato sódico en forma G en una
cantidad terapéuticamente eficaz, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Las Figs. 1a, 1b y 1c presentan,
respectivamente, el espectro de difracción por rayos X del polvo, la
curva termogravimétrica (TGA) y el espectro infrarrojo de la Forma B
del alendronato sódico.
Las Figs. 2a, 2b y 2c presentan,
respectivamente, el espectro de difracción por rayos X del polvo, la
curva termogravimétrica (TGA) y el espectro infrarrojo de la Forma C
del monohidrato de alendronato sódico.
Las Figs. 3a y 3c presentan, respectivamente, el
espectro de difracción por rayos X del polvo y el espectro
infrarrojo de la Forma C del dihidrato de alendronato sódico.
Las Figs. 4a, 4b y 4c presentan,
respectivamente, el espectro de difracción por rayos X del polvo, la
curva termogravimétrica (TGA) y el espectro infrarrojo de la Forma D
del alendronato sódico.
Las Figs. 5a y 5c presentan, respectivamente, el
espectro de difracción por rayos X del polvo y el espectro
infrarrojo de la Forma E del alendronato sódico.
Las Figs. 6a y 6c presentan, respectivamente, el
espectro de difracción por rayos X del polvo y el espectro
infrarrojo de la Forma F del alendronato sódico.
Las Figs. 7a, 7b y 7c presentan,
respectivamente, el espectro de difracción por rayos X del polvo, la
curva termogravimétrica (TGA) y el espectro infrarrojo de la Forma G
del alendronato sódico.
Las Figs. 8a, 8b y 8c presentan,
respectivamente, el espectro de difracción por rayos X del polvo, la
curva termogravimétrica (TGA) y el espectro infrarrojo de la Forma H
del alendronato sódico.
La invención da a conocer una nueva forma de
monohidrato de alendronato sódico con un contenido en agua del 5,1
por ciento al 7,0 por ciento.
La presente invención se refiere a una nueva
forma cristalina de alendronato sódico denominada Forma G.
La expresión "contenido en agua" se refiere
al contenido en agua basado en el método de Pérdida en el Secado
como se describe en Pharmacopeial Forum, vol. 24, nº 1, página 5.438
(Enero-Febrero 1998). El cálculo del contenido en
agua se basa en el porcentaje de peso que se pierde por secado. Para
la Forma G y H la expresión "contenido en agua" se refiere al
contenido en agua basado en la medición del TGA y en un análisis de
la etapa en el intervalo de temperatura comprendido entre
aproximadamente 25ºC y 215ºC para la Forma G y 25ºC y 200ºC para la
Forma H.
La expresión "alcanol inferior" se refiere
a los alcanoles con 1 a 4 átomos de carbono. Los alcanoles inferior
preferidos comprenden etanol, metanol e isopropanol.
La expresión "equivalentes de agua"
significa los equivalentes molares de agua.
La expresión "equivalentes de base sódica"
significa los equivalentes molares de base sódica.
Los expertos en la materia apreciarán que el
término "monohidrato" cuando se utiliza en relación con el
ácido alendrónico describa un material cristalino con un contenido
en agua del 6,7%. Los expertos en la materia entenderán asimismo que
el término "anhidro", cuando se utiliza en relación con el
ácido alendrónico describa el ácido alendrónico que está
sustancialmente exento de agua.
Un experto en la materia apreciará que el
término "monohidrato" cuando se utiliza en relación con la sal
monosódica del ácido alendrónico describa un material cristalino con
un contenido en agua de aproximadamente el 6,2%.
Los expertos en la materia apreciarán que el
término "trihidrato" cuando se utiliza en relación con la sal
monosódica del ácido alendrónico se refiera a un material cristalino
con un contenido en agua de aproximadamente el 16,6%.
La expresión "base sódica" se refiere al
hidróxido sódico y al alcóxico sódico de un alcanol inferior.
El ácido alendrónico puede prepararse por
métodos que son bien conocidos en la materia. M.I. Kabachnik et
al., Izv. Akad. Nauk USSR, Ser. Khim, 2, 433 (1978) da a
conocer una reacción para la preparación del ácido alendrónico;
El ácido alendrónico puede prepararse también
por el procedimiento dado a conocer en la patente US nº 4.621.077.
Se apreciará que cuando el ácido alendrónico se recristalice en
agua, como en el procedimiento anterior, se forme el
monohidrato.
El trihidrato del alendronato sódico puede
prepararse por el procedimiento dado a conocer en la patente US nº
4.922.007.
El monohidrato del ácido alendrónico puede
convertirse en ácido alendrónico anhidro calentando en una estufa de
vacío entre 110 y 220ºC a un vacío inferior a 5 mm Hg durante 24
horas.
Según el aspecto del procedimiento de la
presente invención, el ácido alendrónico anhidro preparado por
cualquiera de los métodos conocidos se añade a un alcanol inferior,
preferentemente etanol, junto con una base sódica, preferentemente
hidróxido sódico, y una cantidad de agua que depende de la forma
cristalina deseada del alendronato sódico. La relación molar de base
sódica a ácido alendrónico es 1:1. Los expertos en la materia
apreciarán que una relación mayor de NaOH proporcione las sales
disódicas y trisódicas indeseables. La mezcla de reacción se hierve
a reflujo mientras que se agita intensamente durante aproximadamente
15 horas, hasta que el pH de la fase líquida permanece constante (pH
aprox. 7). El alendronato sódico cristalino se aísla a continuación,
preferentemente por filtración tras el enfriamiento a temperatura
ambiente, lavando con alcohol absoluto, opcionalmente lavando con
éter etílico absoluto y secando durante la noche en una estufa de
vacío a temperatura ambiente y a una presión de 1,33 a 2 kPa (10 mm
a 15 mm de mercurio). En aras de la presente memoria, la temperatura
ambiente está comprendida aproximadamente entre 20ºC y 25ºC.
Según los aspectos de la presente invención en
los que el monohidrato de alendronato sódico se convierte en
alendronato sódico, el monohidrato de ácido alendrónico preparado
por los métodos conocidos en la materia se añade a un alcanol,
preferentemente etanol, junto con una base sódica, preferentemente
hidróxido sódico, y una cantidad deseada de agua. La cantidad de
agua depende de la forma cristalina que se desee. La relación molar
de base sódica a ácido alendrónico es 1:1. La mezcla de reacción se
hierve a reflujo mientras se agita vigorosamente durante
aproximadamente 15 horas, hasta que el pH de la fase líquida
permanezca constante(aprox. 7,0). El alendronato sódico
cristalino se aísla a continuación, preferentemente por filtración
después de enfriar a temperatura ambiente, seguida de lavado con
etanol absoluto, lavado con éter absoluto y secado durante la noche
en una estufa de vacío a temperatura ambiente y a una presión de
1,33 a 2 kPa (10 mm a 15 mm de mercurio).
Según los aspectos de la presente invención en
los que el trihidrato de alendronato sódico (Forma C) se convierte
en dihidrato de alendronato sódico (Forma C), el trihidrato de
alendronato sódico preparado por los métodos conocidos en la materia
se añade a un alcanol que está sustancialmente exento de agua,
preferentemente etanol absoluto. Esta mezcla se trata con un agente
secante, preferentemente calentando a reflujo la mezcla en un
condensador de reflujo en el que el condensado formado pasa a través
de tamices moleculares de 3 \ring{A}. La relación peso:peso de
tamices moleculares a trihidrato de alendronato sódico es
preferentemente de aproximadamente 2:1 y más preferentemente de
aproximadamente 12:5. El calentamiento a reflujo de la mezcla se
realiza preferentemente durante 24 horas en agitación. El dihidrato
de alendronato sódico se aísla a continuación, preferentemente por
filtración después de enfriar a temperatura ambiente, lavar con éter
absoluto y secar durante la noche en una estufa de vacío a
temperatura ambiente y a una presión de 1,33 a 2 kPa (10 mm a 15 mm
de mercurio).
Según los aspectos de la presente invención en
los que el trihidrato de alendronato sódico (Forma C) se convierte
en monohidrato de alendronato sódico (Forma C), el trihidrato de
alendronato sódico preparado por cualquiera de los métodos conocidos
en la materia se añade a un alcanol que está sustancialmente exento
de agua, preferentemente etanol absoluto. Esta mezcla se trata con
un agente secante, preferentemente calentando a reflujo la mezcla en
un condensador de reflujo en el que el condensado formado pasa a
través de tamices moleculares de 3 \ring{A}. Si y cuando una
pequeña parte de los tamices moleculares se agota, se utiliza una
segunda parte de tamices moleculares recientes. La relación
peso:peso de tamices moleculares a trihidrato de alendronato sódico
es preferentemente de aproximadamente 2:1 y más preferentemente de
aproximadamente 12:5. El calentamiento a reflujo de la mezcla se
realiza preferentemente durante 24 horas en agitación. Se deja
enfriar la mezcla a temperatura ambiente antes de recargar con una
cantidad equivalente de tamices moleculares. El monohidrato de
alendronato sódico se aísla a continuación, preferentemente
enfriando a temperatura ambiente, lavando con éter absoluto y
secando durante la noche en una estufa de vacío a temperatura
ambiente y a una presión de 1,33 a 2 kPa (10 mm a 15 mm de
mercurio).
Según la presente invención, la nueva forma
cristalina de monohidrato del alendronato sódico puede prepararse en
forma de composiciones farmacéuticas que son particularmente útiles
para el tratamiento de la reabsorción ósea en enfermedades óseas que
incluyen la osteoporosis y la enfermedad de Paget. Dichas
composiciones pueden comprender una de las nuevas formas cristalinas
y de hidrato del alendronato sódico con vehículos y/o excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Por ejemplo, estas composiciones pueden
prepararse en forma de medicamentos que deben administrarse por vía
oral, parenteral, rectal, transdérmica, bucal o nasal. Las formas
adecuadas para la administración oral incluyen comprimidos, píldoras
comprimidas o recubiertas, bolsitas, cápsulas duras o de gelatina,
comprimidos sublinguales, jarabes y suspensiones. Para la
administración parenteral la invención proporciona ampollas o viales
que comprenden una solución o emulsión acuosa o no acuosa; para la
administración rectal se proporcionan supositorios con vehículos
hidrófilos o hidrófobos; y para la aplicación tópica como pomadas o
formulaciones en aerosol conocidas en la técnica; la administración
transdérmica proporciona sistemas de administración adecuados tal
como se conoce en la técnica; y para la administración nasal se
proporcionan sistemas de administración de aerosol adecuados
conocidos en la técnica.
Los patrones de filtración por rayos X en polvo
se adquirieron por métodos conocidos en la materia utilizando un
difractómetro Philips de rayos X del polvo, goniómetro modelo
1050/70 a una velocidad de exploración de 2º por minuto.
Las curvas termogravimétricas se obtuvieron por
los métodos conocidos en la materia utilizando una Mettler TGA TG50.
El peso de las muestras fue de aproximadamente 10 mg. El intervalo
de temperatura fue de 25ºC a por lo menos 200ºC, a un ritmo de
10ºC/min. Las muestras se purgaron con gas nitrógeno a un caudal de
40 ml/min. Se utilizaron crisoles de aluminio normales de 150
ml.
Se obtuvieron espectros infrarrojos por los
métodos conocidos en la materia utilizando un espectrómetro
FT-IR Paragon 1000 de Perkin Elmer. Se analizaron
las muestras en mantillos de Nujol. Se obtuvieron los espectros a
una resolución de 4 cm^{-1} y 16 exploraciones cada uno.
Se obtuvo el análisis de absorción atómica por
los métodos conocidos en la materia utilizando un instrumento de
absorción atómica de llama 5000 de Perkin Elmer. Se determinó el
contenido en sodio frente a soluciones patrón adquiridas en Merck y
Aldrich.
La presente invención se entenderá mejor a
partir de los siguientes detalles experimentales. Sin embargo, un
experto en la materia apreciará fácilmente que los métodos
específicos y los resultados expuestos son únicamente ilustrativos
de la invención como se describe con mayor detalle en las
reivindicaciones siguientes a continuación.
Ejemplo de referencia
1
Se cristalizó ácido alendrónico en agua para
preparar monohidrato del ácido alendrónico. El monohidrato del ácido
alendrónico resultante se secó a 50ºC a una presión de 10 mm Hg
durante 15 horas para dar el monohidrato del ácido alendrónico
anhidro que contiene 6,9% de agua.
Ejemplo de referencia
2
El monohidrato del ácido alendrónico del Ejemplo
1 se continuó secando entre 110 y 120ºC en 0,133 kPa (1 mm Hg)
durante 4 horas para dar el ácido alendrónico anhidro. El contenido
en agua fue del 0,3% en peso.
Se equipó un matraz de 250 ml con un agitador
mecánico, un termómetro y un condensador a reflujo. Se cargó el
matraz con 41,1 ml de una solución de hidróxido sódico en etanol
(0,49 N, 20,1 mmoles), 8,9 ml de etanol, agua (0 a 40 eq. mol.,
según la forma cristalina deseada) y 5 g (20,1 mmoles) de ácido
alendrónico anhidro. La mezcla de reacción se hirvió en agitación
intensa durante aproximadamente 15 horas hasta que el pH de la fase
líquida permaneció constante (aprox. pH 7). Después de enfriar la
mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtró el material
sólido, se lavó con etanol absoluto y se secó durante la noche en
una estufa de vacío (1,33 a 2 kPa (10 a 15 mm Hg) a temperatura
ambiente) para dar 96 a 99% de alendronato sódico que presenta las
formas cristalinas siguientes: Forma cristalina D, cuando se
utilizan 0 a 4 (preferentemente 0 a 2), eq. mol. de agua; Forma
cristalina F, cuando se utilizan 5 a 8 (preferentemente 6 a 7) eq.
mol. de agua; Forma cristalina E, cuando se utilizan 9 a 15
(preferentemente 12) eq. mol. de agua; y forma cristalina G, cuando
se utilizan 15 a 40 (preferentemente 25 a 35) eq. mol. de agua. La
sal monosódica se confirmó por absorción atómica y midiendo el pH de
una solución acuosa al 0,5% de la sal (aprox. pH 4,4).
Se equipó un matraz de 250 ml con un agitador
mecánico, un termómetro y un condensador a reflujo. Se cargó el
matraz con 38,2 ml de una solución de hidróxido sódico en etanol
(0,49 N, 18,7 mmoles), 4,8 ml de etanol, agua (0 a 100 eq. mol.,
según la forma cristalina deseada) y 5 g (18,7 mmoles) de
monohidrato de ácido alendrónico. La mezcla de reacción se hirvió en
agitación intensa durante aproximadamente 15 horas hasta que se
alcanzó el pH de la fase líquida (aprox. pH 7). Después de enfriar
la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtró el
precipitado, se lavó con etanol absoluto y se secó durante la noche
en una estufa de vacío (1,33 a 2 kPa (10 a 15 mm Hg) a temperatura
ambiente) para dar 96 a 99% de alendronato sódico que presenta las
formas cristalinas siguientes: Forma cristalina B, cuando se
utilizan 0 a 4 (preferentemente 0 a 2), eq. mol. de agua; Forma
cristalina F, cuando se utilizan 3 a 3 eq. mol. de agua; Forma
cristalina E, cuando se utilizan 11 a 13 (preferentemente 12) eq.
mol. de agua; y forma cristalina G, cuando se utilizan 15 a 100
(preferentemente 20 a 80) eq. mol. de agua.
La sal monosódica se confirmó por absorción
atómica y midiendo el pH de una solución acuosa al 0,5% de la sal
(aprox. pH 4,4).
El contenido en agua se determina utilizando la
técnica TGA, calentando la muestra a 230ºC y calculando la etapa LOD
muy definida (pérdida en el secado), que tiene lugar aproximadamente
a 150ºC.
Ejemplo de referencia
5
Se equipó un matraz de un litro con un agitador
de barra magnética, embudo de extracción Soxhlet (volumen de
operación 150 ml) cargado con tamices moleculares de 3\ring{A} (60
g) y condensador a reflujo conectado a un tubo de secado con tamices
moleculares de 3\ring{A}. Se cargó el matraz con trihidrato de
alendronato sódico (25 g) y etanol absoluto (450 ml, % en vol. de
agua<0,1%). Se hirvió la mezcla en agitación durante 24 horas.
Tras el enfriamiento a temperatura ambiente se filtró el material
sólido, se lavó con éter etílico absoluto y se secó durante la noche
en una estufa de vacío (1,33 a 2 kPa (10 a 15 mm Hg), temperatura
ambiente) para dar el dihidrato de alendronato sódico.
Ejemplo de referencia
6
Se equipó un matraz de un litro con un agitador
de barra magnética, embudo de extracción Soxhlet (volumen de
operación 150 ml) cargado con tamices moleculares de 3\ring{A} (60
g) y condensador a reflujo conectado a un tubo de secado con
tamices moleculares de 3Å. Se cargó el matraz con trihidrato de
alendronato sódico (25 g) y etanol absoluto (450 ml, % en vol. de
agua<0,1%). Se hirvió la mezcla en agitación durante 24 horas.
Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, los tamices moleculares
utilizados se reemplazaron por una porción nueva de tamices
moleculares de 3\ring{A} (60 g) y el reflujo se prolongó durante
24 horas adicionales. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente se
filtró el material sólido, se lavó con éter etílico absoluto y se
secó durante la noche en una estufa de vacío (1,33 a 2 kPa (10 a 15
mm Hg), temperatura ambiente) para dar el monohidrato de alendronato
sódico.
Se mezclaron etanol absoluto (250 ml) y agua (59
ml, 35\times0,094 moles). Se disolvió hidróxido sódico (3,8 g,
para análisis al 99%, 0,094 moles) en 45 ml de este etanol acuoso.
El etanol acuoso resultante se utilizó para preparar una suspensión
de monohidrato de ácido alendrónico.
Se equipó un matraz de un litro con un agitador
mecánico, un termómetro y un condensador a reflujo. Se cargó el
matraz con monohidrato de alendronato sódico (25 g, 0,094 moles) y
etanol acuoso. Se calentó la mezcla a ebullición con agitación. Se
añadió gota a gota hidróxido sódico etanólico a la suspensión de
monohidrato de ácido alendrónico en etanol acuoso durante 3 horas a
reflujo con agitación intensa. A continuación se agitó la mezcla a
reflujo durante 15 horas más. Se enfrió la mezcla a temperatura
ambiente con agitación. Se filtró el sólido, se lavó con etanol
absoluto, a continuación con éter etílico absoluto y se secó durante
la noche en una estufa de vacío (1,33 a 2 kPa (10 a 15 mm Hg),
temperatura ambiente) para dar 26,2 g de alendronato sódico, en
forma cristalina G.
Se mezclaron etanol absoluto (250 ml) y agua (59
ml, 35\times0,094 moles). Se disolvió hidróxido sódico (3,8 g,
para análisis al 99%, 0,094 moles) en 45 ml de este etanol acuoso.
El etanol acuoso resultante se utilizó para preparar una suspensión
de monohidrato de ácido alendrónico.
Se equipó un matraz de un litro con un agitador
mecánico, un termómetro y un condensador a reflujo. Se cargó el
matraz con monohidrato de alendronato sódico (25 g, 0,094 moles) y
etanol acuoso. Se calentó la mezcla a ebullición con agitación. Se
añadió gota a gota hidróxido sódico etanólico a la suspensión de
monohidrato de ácido alendrónico en etanol acuoso durante 3 horas a
reflujo con agitación intensa. A continuación se agitó la mezcla a
reflujo durante 15 horas más. Se enfrió la mezcla a temperatura
ambiente con agitación. Se filtró el sólido, se lavó con etanol
absoluto y se secó durante la noche en una estufa de vacío (1,33 a 2
kPa (10 a 15 mm Hg), temperatura ambiente) para dar 26,2 g de
alendronato sódico, en forma cristalina G.
Se mezclaron etanol absoluto (250 ml) y agua (59
ml, 35\times0,094 moles). Se disolvió hidróxido sódico (3,8 g,
para análisis al 99%, 0,094 moles) en 45 ml de este etanol acuoso.
El etanol acuoso resultante se utilizó para preparar una suspensión
de monohidrato de ácido alendrónico.
Se equipó un matraz de un litro con un agitador
mecánico, un termómetro y un condensador a reflujo. Se cargó el
matraz con monohidrato de alendronato sódico (25 g, 0,094 moles) y
etanol acuoso. Se calentó la mezcla a ebullición con agitación. Se
añadió gota a gota hidróxido sódico etanólico a la suspensión de
monohidrato de ácido alendrónico en etanol acuoso durante 3 horas a
reflujo con agitación intensa. A continuación se agitó la mezcla a
reflujo durante 15 horas más. Se enfrió la mezcla a temperatura
ambiente con agitación. Se filtró el sólido, se lavó con etanol
absoluto y se secó durante la noche en una estufa de vacío (1,33 a 2
kPa (10 a 15 mm Hg), 40 a 50ºC) para dar 26,2 g de alendronato
sódico, en forma cristalina G.
Se mezclaron etanol absoluto (250 ml) y agua (59
ml, 35\times0,094 moles). Se disolvió hidróxido sódico (3,8 g,
para análisis al 99%, 0,094 moles) en 45 ml de este etanol acuoso.
El etanol acuoso resultante se utilizó para preparar una suspensión
de monohidrato de ácido alendrónico.
Se equipó un matraz de un litro con un agitador
mecánico, un termómetro y un condensador a reflujo. Se cargó el
matraz con monohidrato de alendronato sódico (25 g, 0,094 moles) y
etanol acuoso. Se calentó la mezcla a ebullición con agitación. Se
añadió gota a gota hidróxido sódico etanólico a la suspensión de
monohidrato de ácido alendrónico en etanol acuoso durante 3 horas a
reflujo con agitación intensa. A continuación se agitó la mezcla a
reflujo durante 15 horas más. Se enfrió la mezcla a temperatura
ambiente con agitación. Se filtró el sólido, se lavó con etanol
absoluto, a continuación con éter etílico absoluto y se secó durante
la noche en una estufa de vacío (1,33 a 2 kPa (10 a 15 mm Hg), 40 a
50ºC) para dar 26,2 g de alendronato sódico, en forma cristalina
G.
Se hirvió a reflujo en agitación durante 15 h
una suspensión de 1,0 g (3,08 mmoles) de trihidrato de alendronato
sódico en etanol acuoso (10 ml de etanol + 1,9 ml de agua). Después
de enfriar a temperatura ambiente se filtró el sólido, se lavó con
etanol absoluto y éter y se secó durante la noche en una estufa de
vacío (1,33 a 2 kPa (10 a 15 mm de Hg), temperatura ambiente) para
dar 0,9 g de alendronato sódico, que contiene la Forma cristalina
G.
Ejemplo de referencia
12
Se mezclaron etanol absoluto (50 ml) y agua (6,7
ml, 20\times0,019 moles). Se disolvió hidróxido sódico (0,76 g,
para análisis al 99%, 0,019 moles) en 8,5 ml de este etanol acuoso.
El etanol acuoso resultante se utilizó para preparar una suspensión
de monohidrato de ácido alendrónico.
Se equipó un matraz de 250 ml con un agitador
mecánico, un termómetro y un condensador a reflujo. Se cargó el
matraz con monohidrato de alendronato sódico (5 g, 0,019 moles) y
etanol acuoso. Se añadió gota a gota hidróxido sódico etanólico a la
suspensión de monohidrato de ácido alendrónico en etanol acuoso
durante 15 minutos a reflujo con agitación intensa. A continuación
se agitó la mezcla a reflujo durante 15 horas más. A continuación se
enfrió la mezcla a temperatura ambiente con agitación. Se filtró el
sólido, se lavó con etanol absoluto, a continuación con éter etílico
absoluto y se secó durante la noche en una estufa de vacío (1,33 a 2
kPa (10 a 15 mm Hg), temperatura ambiente) para dar 5,2 g de
alendronato sódico, en forma cristalina H.
Claims (18)
1. Compuesto de la sal monosódica del ácido
4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico
con un contenido en agua de 5,1% a 7,0%.
2. Monohidrato de alendronato monosódico
cristalino según la reivindicación 1.
3. Compuesto según la reivindicación 1, que
está caracterizado por los picos en la difracción de rayos X
de polvo a valores de dos theta de 12,7\pm0,2, 16,2\pm0,2,
17,3\pm0,2, 17,6\pm0,2, 24,8\pm0,2 y 25,5\pm0,2.
4. Método de preparación del compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas
siguientes:
- a)
- hacer reaccionar un equivalente del ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico con un equivalente de base sódica en un alcanol que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que comprende 5 a 200 equivalentes de agua; y
- b)
- aislar dicho compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Método de preparación del compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas
siguientes:
- a)
- tratar la sal monosódica del ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico en un alcanol que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, con 20 a 40 equivalentes de agua; y
- b)
- aislar dicho compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
6. Método de preparación del compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas
siguientes:
- a)
- tratar la sal disódica del ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico en un alcanol que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, con 20 a 40 equivalentes de agua, y un equivalente de ácido alendrónico; y
- b)
- aislar dicho compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
7. Método de preparación del compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas
siguientes:
- a)
- tratar la sal trisódica del ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico en un alcanol que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, con 20 a 40 equivalentes de agua, y dos equivalentes de ácido alendrónico; y
- b)
- aislar dicho compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
8. Método de preparación del compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas
siguientes:
- a)
- tratar la sal tetrasódica del ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico en un alcanol que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, con 20 a 40 equivalentes de agua, y tres equivalentes de ácido alendrónico; y
- b)
- aislar dicho compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
9. Método según la reivindicación 5, 6, 7 u
8, en el que el alcanol inferior de la etapa a) es el etanol.
10. Método según la reivindicación 5, en el que
la sal sódica del ácido
4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico
es un trihidrato de sal monosódica.
11. Método según la reivindicación 4, en el que
el compuesto ácido
4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico
está en forma monohidrato.
12. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 8, en el que el alcanol inferior se selecciona
de entre el grupo constituido por metanol, etanol e isopropanol.
13. Método según la reivindicación 4, en el que
la base sódica se selecciona de entre el grupo constituido por
hidróxido sódico, metóxido sódico y etóxido sódico.
14. Método según la reivindicación 4, en el que
el compuesto ácido
4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico
está en forma anhidra.
15. Sal monosódica cristalina de alendronato
que está caracterizada por los picos en la difracción de
rayos X de polvo a valores de dos theta de 12,7\pm0,2,
16,2\pm0,2, 17,3\pm0,2, 17,6\pm0,2, 24,8\pm0,2 y
25,5\pm0,2.
16. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto definido según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 15 o preparado según
cualquiera de las reivindicaciones 4 a 14.
17. Utilización de una composición farmacéutica
según la reivindicación 16, para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento y/o la prevención de la pérdida ósea en un
paciente.
18. Método de preparación del compuesto según
la reivindicación 1, que comprende las etapas siguientes:
- a)
- hacer reaccionar un equivalente del ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico con un equivalente de base sódica en un disolvente orgánico acuoso seleccionado de entre el grupo constituido por acetona, DMSO, DMF, acetonitrilo, alcoholes, polialcoholes, éteres polialcohólicos, piridina, sulfolano, N-metilpirrolidinona y dioxano, y
- b)
- aislar dicho compuesto según la reivindicación 1.
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| ATE455121T1 (de) * | 2001-07-16 | 2010-01-15 | Univ Paris 13 | Herstellungsverfahren von derivate von bisphosphonaten |
| GB2383042A (en) * | 2001-10-18 | 2003-06-18 | Cipla Ltd | Amorphous alendronate sodium |
| NZ552513A (en) * | 2001-12-24 | 2008-08-29 | Teva Pharma | Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder or granular material, and process and tooling for producing it |
| US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
| ITMI20020146A1 (it) * | 2002-01-29 | 2003-07-29 | Lyogen Ltd | Alendronato monosodico amorfo e processo per la sua preparazione |
| CA2480814A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation |
| US20080249068A1 (en) * | 2002-09-05 | 2008-10-09 | Deluca Hector F | Method of Extending the Dose Range of Vitamin D Compounds |
| WO2005035542A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-21 | Pliva-Istrazivanje I Razvoj D.O.O. | Solid-state form of alendronate sodium and preparation thereof |
| US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
| US20050261250A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Merck & Co., Inc., | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
| SI1753395T1 (sl) | 2004-05-24 | 2011-01-31 | Warner Chilcott Co Llc | Enterične trdne formulacije oralnih odmerkov bifosfonata, ki vsebuje kelirno sredstvo |
| CZ296937B6 (cs) * | 2004-09-02 | 2006-07-12 | Zentiva, A. S | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové |
| CN101044188B (zh) * | 2004-10-29 | 2010-08-04 | 桑多斯股份公司 | 制备格拉太咪尔的方法 |
| US20060134190A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Banner Pharmacaps Inc. | Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability |
| CZ297262B6 (cs) * | 2004-12-28 | 2006-10-11 | Zentiva, A. S. | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové |
| US8003820B2 (en) * | 2005-10-20 | 2011-08-23 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing bisphosphonic acids |
| AR058168A1 (es) * | 2005-11-07 | 2008-01-23 | Merck & Co Inc | Sintesis del alendronato de sodio trihidratado |
| BRPI0717394A2 (pt) * | 2006-10-27 | 2013-10-15 | Signal Pharm Llc | Forma cristalina, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária única, método para tratar ou prevenir uma doença ou condição, e, processo para preparar um composto |
| ES2392890T3 (es) * | 2006-11-22 | 2012-12-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Sal sódica de un compuesto disacarídico, procedimiento para la producción de la misma y uso de la misma |
| US20090076144A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched bazedoxifene |
| US20090118238A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-05-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched alendronate |
| US20090170815A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Roxane Laboratories Incorporated. | Alendronate oral liquid formulations |
| WO2011054182A1 (zh) * | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Liu Li | 丹参酮ⅱa磺酸钠水合物及其制备方法和用途 |
| MX2021001169A (es) | 2013-11-15 | 2023-02-10 | Akebia Therapeutics Inc | Formas sólidas de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carb onil]amino}acético, composiciones, y usos de las mismas. |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3016289A1 (de) | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| IT1201087B (it) | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
| DE3434667A1 (de) * | 1984-09-21 | 1986-04-03 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| IT1196315B (it) * | 1984-10-29 | 1988-11-16 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
| US4711800A (en) * | 1985-06-06 | 1987-12-08 | Divincenzo Maureen | Needlecraft with metallic substrate |
| US4922007A (en) | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| US5159108A (en) * | 1990-09-18 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an antihypercalcemic agent |
| US5039819A (en) * | 1990-09-18 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Diphosphonate intermediate for preparing an antihypercalcemic agent |
| DK0833643T3 (da) * | 1995-06-06 | 2005-05-30 | Merck & Co Inc | Formuleringer af vandfrit mononatriumsalt af alendronat og deres anvendelse til behandling af knoglesygdomme |
| JPH11506757A (ja) * | 1995-06-06 | 1999-06-15 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 二ナトリウムアレンドロネート製剤 |
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