HRP20010129A2 - Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents
Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereofInfo
- Publication number
- HRP20010129A2 HRP20010129A2 HR20010129A HRP20010129A HRP20010129A2 HR P20010129 A2 HRP20010129 A2 HR P20010129A2 HR 20010129 A HR20010129 A HR 20010129A HR P20010129 A HRP20010129 A HR P20010129A HR P20010129 A2 HRP20010129 A2 HR P20010129A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- compound
- amino
- hydroxybutyldiene
- sodium
- bisphosphonic acid
- Prior art date
Links
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 100
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 84
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 103
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 157
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 84
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 39
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 37
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 37
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 36
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- DUYCFMAOEDAKDN-UHFFFAOYSA-M sodium (4-amino-1-hydroxy-1-phosphonobutyl)-hydroxyphosphinate hydrate Chemical compound O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DUYCFMAOEDAKDN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical group O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 abstract 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 102
- AQAZLLYAEFBJMU-UHFFFAOYSA-N (4-amino-1-hydroxy-1-phosphonobutyl)phosphonic acid;hydrate Chemical compound O.NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O AQAZLLYAEFBJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 20
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 13
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 8
- -1 sodium alkoxide Chemical class 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000944 Soxhlet extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na nove hidratne i kristalne oblike natrij alendronata, postupke za njihovu proizvodnju, i njihove farmaceutske pripravke.
Pozadina izuma
Natrij alendronat, natrijeva sol alendronske kiseline, također poznat kao 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-mononatrij bifosfonske kiseline, ima formulu 1:
[image]
To je sredstvo za borbu protiv resorpcije kosti kod bolesti kostiju uključujući osteoporozu i Paget-ovu bolest.
Različite metode za spravljanje alendronske kiseline su poznate u struci i prikazane su u M.I. Kabachnik i sur., Sinteza i kiselo-bazna svojstva i svojstva spojeva amino-substituiranih α-hidroksialkiliden-difosfonskih kiselina, Izv. Akad. Nauk USSR, Ser. Khim, 2.433 (1978) i u U.S. Patentima brojevi: 4407,761, 4,621, 077, 4,705,651, 5,039,819 i 5,159,108.
U.S. Patent br. 4,922,007 opisuje spravljanje trihidrata natrij alendronata putem reakcije 4-aminomaslačne kiseline sa fosfornom kiselinom i fosfornim trikloridom u prisutnosti metansulfonske kiseline nakon čega slijedi dodavanje natrij hdiroksida.
Ovaj izum prikazuje nove hidratne oblike natrij alendronata, koji imaju sadržaj vode od 1.3 do 11.7 %, i postupak za njihovu proizvodnju. Štoviše, ovaj izum prikazuje nove kristalne oblike natrij alendronata, predložene oblike B, D, E, F, G i H, i postupke za njihovu proizvodnju.
Ciljevi i sažetak izuma
Ovaj izum prikazuje nove hidratne oblike i natrij alendronat koji ima sadržaj vode između 1.3 i 11.7 %. Tipično, ali bez ograničenja, ovaj se izum odnosi na slijedeće nove hidratne oblike alendronat mononatrija: 1/4 hidrata, 1/3 hidrata, hemihidrat, 2/3 hidrata, 3/4 hidrata, monohidrat, 5/4 hidrata, 4/3 hidrata, 3/2 hidrata, 5/3 hidrata, 7/4 hidrata i dehidrat.
Ovaj izum prikazuje novi kristalni oblik B natrij alendronata, koji ima difraktogram x-zraka prahom kao što je prikazano na slici la, sa karakterističnim vrhovima na 12,2 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 14.8 ± 0.2, 15.8 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 17.2 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 21.3±0.2, 22.6 ± 0.2, 23.2 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 25.2 ± 0.2, 25.8 ± 0.2, 27.4 ± 0.2, 29.4 ± 0.2, i 36.0 ± 0.2 stupnjeva 2 theta. Oblik B natrij alendronata ima značajne IR vrpce kao što je pokazano na slici 1b na 654 cm-1, 955 cm-1, 1074 cm-1, 1261 cm-1, 1309 cm-1 i 1614 cm-1. TGA krivulja, slika 1c, prikazuje jasan gubitak u dva koraka na sušenju od 7.2%, koji podrazumijeva da kristalni oblik B sadrži stehiometrijsku količinu vode slično kao kod monohidrata (očekivani gubitak na vrijednosti sušenja: 6,2%).
Drugo ostvarenje ovog izuma je novi kristalni oblik D natrij alendronata, koji ima difraktogram x-zraka prahom kao što je prikazano na slici 4a, sa karakterističnim vrhovima na 13.1±0.2, 15.2±0.2, 16.3±0.2, 18.4±0.2, 20.8±0.2, 22.3±0.2, 22.5±0.2, 23.4±0.2, 23.7±0.2, 31.4±0.2 i 35.7±0.2 stupnjeva 2 theta. Oblik D kao što je prikazano na slici 4b ima značajne IR vrpce na 662 cm-1, 919 cm-1, 934 cm-1, 954 cm-1, 1054 cm-1, 1072 cm-1, 1297 cm-1 i 131 8 cm-1.
TGA krivulja, kao što je prikazano na slici 4c, prikazuje postepeni gubitak na sušenju od 4,1% sve do 180°C.
Dodatno ostvarenje je novi kristalni oblik E natrij alendronata, koji ima difraktogram x-zraka prahom kao što je prikazano na slici 5a, sa karakterističnim vrhovima na 7.0±0.2, 9.3±0.2, 11.8±0.2, 13.3±0.2, 14.2±0.2, 15.3±0.2, 16.2±0.2, 17.4±0.2 i 19.4±0.2 stupnjeva 2 theta. Oblik E ima značajne IR vrpce kao što prikazano na slici 5b na 660 cm-1, 897 cm-1, 924 cm-1, 953 cm-1, 970 cm-1, 1017 cm-1, 1040 cm-1, 1093 cm-1, 149 cm-1, 1177 cm-1, 1252 cm-1, 1293 cm-1, 1337 cm-1, 1535 cm-1, 1606 cm-1 i 1639 cm-1. TGA krivulja, kao što je prikazano na slici 5c, prikazuje postepeni gubitak na sušenju od 4.1% sve do 150°C.
Slijedeće ostvarenje ovog izuma je novi kristalni oblik F natrij alendronata, čiji je difraktogram x-zraka prahom kao što je opisano na slici 6a, sa karakterističnim vrhovima na 9.5 ± 0.2, 11.7 + 0.2, 13.0 + 0.2, 13.4 + 0.2, 14.2 + 0.2, 15.3 + 0.2, 16.2 + 0.2, 17.4 + 0.2, 19.1+0.2, 19.4 + 0.2 i 25.5 + 0.2 stupnjeva 2 theta. Oblik F ima značajne IR vrpce kao što je prikazano na slici 6b na 660 cm , 893 cm , 930 cm , 9953 cm , 970 cm , 982 cm, 1010 cm , 1033 cm , 1052cm , 1060 cm , 1069 cm , 1109 cm i 1169 cm , 1251 cm , 1338 cm , 1498 cm , 1544 cm , 1603 cm , 1637 cm , 1664 cm . TGA krivulja
na slici 5c pokazuje postepeni gubitak na sušenju od 4,1% sve do 150° C.
Slijedeće ostvarenje je novi kristalni oblik G natrij alendronata, čiji je difraktogram x-zraka prahom kao što je prikazano na slici 7a, sa karakterističnim vrhovima na 9.5 + 0.2, 10.1 ± 0.2, 12.7 ± 0.2, 16.2 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, 20.9 ± 0.2, 22.1 ± 0.2, 24.8 ± 0.2, 25.5 ± 0.2, 28.0 ± 0.2, 29.0 + 0.2, 29.6 ± 0.2, 30.4 ± 0.2, 32.4 ± 0.2, i 32.8 ± 0.2 stupnjeva 2 theta. Oblik G ima značajne IR vrpce kao što je prikazano na slici 7b na 665 cm-1, 751 cm-1, 856 cm-1, 895 cm-1, 913 cm-1,939 cm-1, 1011 cm-1, 1021 cm-1,1050cm-1,1091 cm-1, 1155 cm-1, 1273 cm-1, 1305 cm-1, 1337 cm-1, 1510 cm-1, i 1639 cm . TGA krivulja, slika 7c, pokazuje gubitak na sušenju od 6.5% koji pokazuje da kristalni oblik G sadrži stehiometrijsku količinu vode koja odgovara onoj iz monohidrata (očekivani gubitak na vrijednosti sušenja: 6.2%).Ovaj TGA korak je oštar i javlja se na 195°C. Relativno visoka temperatura dehidracije podrazumijeva da je voda čvrsto vezana za molekulu alendronata. Nakon dehidracijskog koraka odmah slijedi drugi korak zbog razlaganja. Zbog postupka razlaganja koji se javlja uz dehidraciju, uobičajeni gubitak metodom sušenja nije izvediv, i zbog gubitka na određivanju sušenja koriti se TGA.
Još jedno ostvarenje je novi kristalni oblik H natrij alendronata, čiji je difraktogram x-zraka prahom prikazan na slici 8a, sa karakterističnim vrhovima na 9.2 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 22.4 ± 0.2, stupnjeva 2 theta.Oblik H ima značajne IR vrpce, kao što je prikazano na slici 8b, od 664 cm-1, 688cm-1,722 cm-1, 751 cm-1, 863 cm-1, 893 cm-1, 918 cm-1, 936 cm-1, 984 cm-1, 1010 cm-1, 1036 cm-1, 1052 c uf *, 1092 cm-1, 1157 cm-1, 1273 cm-1, 1303 cm-1, i 1338 cm-1, 1499 cm-1, 1598cm-1,1636 cm-1, i 1664cm-1.
TGA krivulja 8c, prikazuje nagli gubitak na sušenju od 3.7% na 170° C.
Svi kristalni oblici natrij alendronata B, D, E, F, G i H sadrže vodu u količini od 2.2 do 9.0% težinski.
Izum nadalje prikazuje novi hidratni oblik natrij alendronata koji ima sadržaj vode od 1.3% do 3.1%.
Slijedeće ostvarenje je novi hidratni oblik natrij alendronata koji ima sadržaj vode od 2.5% do 3.5%.
Slijedeće ostvarenje je novi hidratni oblik natrij alendronata koji ima sadržaj vode od 2.8% do 3.9%.
Slijedeće ostvarenje je novi hidratni oblik natrij alendronata koji ima sadržaj vode od 3.2% do 5.8%.
Slijedeće ostvarenje je novi hidratni oblik natrij alendronata koji ima sadržaj vode od 5.1% do 7.0%.
Slijedeće ostvarenje je novi hidratni oblik natrij alendronata koji ima sadržaj vode od 6.4% do 9.0%.
Izum također prikazuje novi hidratni oblik B natrij alendronata koji ima sadržaj vode od 6.4% do 9.0%.
Izum nadalje prikazuje novi hidratni oblik D natrij alendronata koji ima sadržaj vode od 3.2% d o 5 . 8 %.
Izum nadalje prikazuje novi hidratni oblik F natrij alendronata koji ima sadržaj vode od 1.3% do 3.1%.
Izum nadalje prikazuje novi hidratni oblik G natrij alendronata koji ima sadržaj vode od 5.1% do 7.0%.
Izum nadalje prikazuje novi hidratni oblik E natrij alendronata koji ima sadržaj vode od 2.8% do 3.9%.
Izum nadalje prikazuje novi hidratni oblik H natrij alendronata koji ima sadržaj vode od 2.5% do 3.5%.
Izum prikazuje novi monohidrat i novi dehidrat natrij alendronata, čiji je difraktogram x-zraka prikazan na slici 2a i 3a, sa karakterističnim vrhovima na 9.3 ± 0.2, 12.4 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 18.5 + 0.2, 19.7 ± 0.2, 20.3 ± 0.2, 21.0 ± 0.2, 21.8 ± 0.2, 23.4 ± 0.2, 24.3 ± 0.2, 24.9 ± 0.2, 26.3 ± 0.2, 30.0 ± 0.2 , i 34.4 ± 0.2 stupnjeva 2 theta. Oblik C kao što je prikazano na slikama 2b i 3b ima značajne IR vrpce na 600 cm-1, 745 cm-1, 865 cm-1, 913 cm-1, 952 cm-1, 966 cm-1, 1017 cm-1, 1046 cm-1, 1128 cm-1, 1174 cm-1, 1235 cm-1, 1340 cm-1, 1402 cm-1, 1544 cm-1, 1606 cm-1, i 1644 cm-1. TGA krivulja monohidratnog oblika C (slika 2 c) prikazuje gubitak na sušenju od 5.6% što znači da kristalni oblik C sadrži stehiometrijsku količinu vode sličnu onoj u monohidratu (očekivani gubitak na vrijednosti sušenja: 6,2%). TGA krivulja dehidratnog oblika C (slika 3c) prikazuje nagli gubitak na sušenju od 12.0% što znači da kristalni oblik C sadrži stehiometrisjku količinu vode koja odgovara dehidratu (očekivani gubitak na vrijednosti sušenja: 11,7%).
Ovaj izum također se odnosi na metodu spravljanja spoja 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-mononatrijeve soli bifosfonske kiseline koji ima sadržaj vode od 1.3% do 11.7% reakcijom alendronske kiseline sa jednim ekvivalentom natrijeve baze u nekom vodenom organskom otapalu izabranom iz skupine koja se sastoji od acetona, DMSO, DMF, acetonitrila, alkohola, polialkoholai/ili njihovih etera, piridina, sulfolana, N-metil pirolidinona i dioksana.
Ovaj izum nadalje prikazuje metodu za spravljanje oblika D natrij alendronata, obuhvaćajući obradu anhidridne alendronske kiseline u nižem alkanolu sa l ekvivalentom natrijeve baze i O do 4 ekvivalenta vode, nakon čega slijedi izolacija kristalnog oblika D natrij alendronata.
Izum nadalje prikazuje metodu za spravljanje oblika E natrij alendronata, obuhvaćajući obradu alendronske kiseline, koja je u obliku anhidrida ili monohidrata, u nižem alkanolu sa l ekvivalentom natrijeve baze i 9 do 15 ekvivalenta vode, nakon čega slijedi izolacija kristalnog oblika E natrij alendronata.
Ovaj izum nadalje prikazuje metodu za spravljanje oblika F natrij alendronata, obuhvaćajući obradu alendronske kiseline, u nižem alkanolu sa l ekvivalentom natrijeve baze i 5 do 8 ekvivalenta vode za anhidridni oblik i 3 do 20 ekvivalenata vode za monohidratni oblik, nakon čega slijedi izolacija kristalnog oblika F natrij alendronata.
Izum nadalje prikazuje metodu za spravljanje monohidrat natrij alendronata, obuhvaćajući obradu alendronske kiseline, u nižem alkanolu sa l ekvivalentom natrijeve baze i vodom pod uvjetima koji su ovdje kasnije opisani, nakon čega slijedi izolacija monohidrat natrij alendronata.
Ovaj izum nadalje prikazuje metodu za spravljanje oblika G natrij alendronata, obuhvaćajući obradu alendronske kiseline u nižem alkanolu sa l ekvivalentom natrijeve baze i vodom pod uvjetima koji su ovdje kasnije opisani, nakon čega slijedi izolacija kristalnog oblika G natrij alendronata.
Tipični ali ne i ograničavajući uvjeti za spravljanje oblika G natrij alendronata su kao što je opisano u slijedećoj tabeli:
[image]
Ovaj izum nadalje prikazuje metodu za spravljanje oblika G natrij alendronata obuhvaćajući obradu jednog ili više kristalnih oblika natrij alendronata koji su izabrani iz skupine koja se sastoji od oblika B, oblika C, oblika D, oblika E, oblika F i oblika H, u nižem alkanolu, poželjno etanolu, sa 20-40 ekvivalenata vode pod uvjetima koji su opisani kasnije nakon čega slijedi izolacija kristalnog oblika G natrij alendronata.
Ovaj izum nadalje prikazuje metodu za spravljanje oblika G natrij alendronata obuhvaćajući obradu trihidrat mononatrij alendronata u nižem alkanolu, poželjno etanolu, sa 25-35 ekvivalenata vode pod uvjetima koji su opisani kasnije nakon čega slijedi izolacija kristalnog oblika G natrij alendronata.
Ovaj izum nadalje prikazuje metodu za spravljanje oblika G natrij alendronata obuhvaćajući obradu jednog ili više oblika soli natrij alendronata poželjno izabranih iz skupine koja se sastoji od monona t rij eve, dinatrijeve, trinatrijeve i tetranatrijeve soli, u nižem alkanolu, poželjno etanolu, sa 20-40 ekvivalenata vode pod uvjetima koji su opisani kasnije nakon čega slijedi izolacija kristalnog oblika G natrij alendronata. U slučaju da je početna natrijeva sol viša od mononatrija (na pr. dinatrij, trinatrij, ili tetranatrij) potrebno je dodati kiselinu, poželjno alendronsku kiselinu, da bi se održao pH na oko 4.4.
Ovaj izum nadalje prikazuje metodu za spravljanje oblika H natrij alendronata obuhvaćajući obradu alendronske kiseline, koja je u obliku anhidrida ilimonohidrata, u nižem alkanolu sa jednim ekvivalentom natrijeve baze i 25-35 ekvivalenata vode pod uvjetima koji su opisani kasnije nakon čega slijedi izolacija kristalnog oblika H natrij alendronata.
Ovaj izum nadalje prikazuje metodu za spravljanje oblika B natrij alendronata obuhvaćajući obradu monohidrata alendronske kiseline, u nižem alkanolu sa jednim ekvivalentom natrijeve baze i 0-4 ekvivalenata vode nakon čega se dobije kristalni oblik B natrij alendronata.
Ovaj izum nadalje prikazuje metodu za spravljanje dehidrat natrij alendronata obuhvaćajući obradu kristalnog trihidrata natrij alendronata sa učinkovitom količinom tvari za sušenje nakon čega slijedi izolacija kristalnog dehidrat natrij alendronata.
Ovaj izum nadalje prikazuje metodu za spravljanje monohidrat natrij alendronata obuhvaćajući obradu kristalnog trihidrat natrij alendronata sa dovoljnom količinom tvari za sušenje nakon čega slijedi izolacija kristalnog monohidrat natrij alendronata.
Ovaj izum nadalje prikazuje metodu za spravljanje monohidrat natrij alendronata obuhvaćajući obradu kristalnog dehidrat natrij alendronata sa dovoljnom količinom tvari za sušenje nakon čega slijedi izolacija kristalnog monohidrat natrij alendronata.
Ovaj izum se nadalje odnosi na farmaceutski pripravak koji obuhvaća natrij alendronat, koji ima sadržaj vode od 1.3 do 11.7 % u terapijski učinkovitoj količini, i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Ovaj izum se nadalje odnosi na farmaceutski pripravak koji obuhvaća natrij alendronat u obliku B, D, E, F, G i/ili H u terapijski učinkovitoj količini, i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Kratki opis slika
Slike 1a, 1b i 1c prikazuju, difrakcijski spektar x-zraka prahom, termogravimetrijsku (TGA) krivulju i infracrveni spektar oblika B natrij alendronata.
Slike 2a, 2b i 2c prikazuju, difrakcijski spektar x-zraka prahom, termogravimetrijsku (TGA) krivulju i infracrveni spektar oblika C monohidrat natrij alendronata.
Slike 3a, 3b i 3c prikazuju, difrakcijski spektar x-zraka prahom, termogravimetrijsku (TGA) krivulju i infracrveni spektar oblika C dehidrat natrij alendronata.
Slike 4a, 4b i 4c prikazuju, difrakcijski spektar x-zraka prahom, termogravimetrij sku (TGA) krivulju i infracrveni spektar oblika D natrij alendronata.
Slike 5a, 5b i 5c prikazuju, difrakcijski spektar x-zraka prahom, termogravimetrijsku (TGA) krivulju i infracrveni spektar oblika E natrij alendronata.
Slike 6a, 6b i 6c prikazuju, difrakcijski spektar x-zraka prahom, termogravimetrijsku (TGA) krivulju i infracrveni spektar oblika F natrij alendronata.
Slike 7a, 7b i 7c prikazuju, difrakcijski spektar x-zraka prahom, termogravimetrijsku (TGA) krivulju i infracrveni spektar oblika G natrij alendronata.
Slike 8a, 8b i 8c prikazuju, difrakcijski spektar x-zraka prahom, termogravimetrijsku (TGA) krivulju i infracrveni spektar oblika H natrij alendronata.
Podroban opis izuma
Izum otkriva nove hidratne oblike natrij alendronata koji imaju sadržaj vode od 1.3 % do 11.7%.
Ovaj izum također otkriva nove kristalne oblike natrij alendronata koji su označeni kao oblici B, D, E, F, G i H.
Pojam "sadržaj vode" se donosi na sadržaj vode temeljen na gubitku kod metode sušenja kao što je opisano u Pharmacopeial Forum-u, vol.24,br. 1, strana 5438 (sij.-velj. 1998). Izračun sadržaja vode je temeljen na postotku težine koja se izgubi sušenjem. Za oblike G i H pojam "sadržaj vode" se odnosi na sadržaj vode koji se temelji na TGA mjerenju i analizi u koracima u rasponu temperature od oko 25°-215°C za oblik G, i 25°-200°C za oblik H.
Pojam "niži alkanol" se odnosi na alkanole koji imaju l do 4 ugljikova atoma. Poželjni niži alkanoli uključuju etanol, metanol i izopropanol.
Pojam "ekvivalent vode" znači molarni ekvivalent vode.
Pojam "ekvivalent natrijeve baze" znači molarni ekvivalent natrijeve baze.
Poznavatelji struke će razumjeti da pojam "monohidrat " kada se donosi na alendronsku kiselinu opisuje kristalni metrijal koj ima sadržaj vode od 6.7%. Poznavatelji struke će također shvatiti da pojam "anhidrid" kada se odnosi na alendronsku kiselinu opisuje alendronsku kiselinu koja je bez vode.
Poznavatelji struke će razumjeti da pojam "monohidrat" kada se odnosi na sol mononatrij alendronske kiseline opisuje kristalni materijal koji ima sadržaj vode od približno 6.2%.
Pozna vati ej i struke će razumjeti da pojam "dehidrat" kada se odnosi na sol mononatrij alendronske kiseline opisuje kristalni materijal koji ima sadržaj vode od približno 11.7%.
Poznavatleji struke će razumjeti da pojam "1/4 hidrata" kada se odnosi na sol mononatrij alendronske kiseline opisuje kristalni materijal koji ima sadržaj vode od približno 1.6%.
Poznavatelji struke će razumjeti da pojam "1/3 hidrata" kada se odnosi na sol mononatrij alendronske kiseline opisuje kristalni materijal koji ima sadržaj vode od približno 2.1%.
Poznavatelji struke će također razumjeti da pojam "hemihidrat" kada se odnosi na sol mononatrij alendronske kiseline opisuje kristalni materijal koji ima sadržaj vode od približno 3.2%.
Poznavatelji struke će također razumjeti da pojam "2/3 hidrata" kada se odnosi na sol mononatrij alendronske kiseline opisuje kristalni materijal koji ima sadržaj vode od približno 4.2%.
Poznavatelji struke će također razumjeti da pojam "3/4 hidrata" kada se odnosi na sol mononatrij alendronske kiseline opisuje kristalni materijal koji ima sadržaj vode od približno 4.7%.
Poznavatelji struke će također razumjeti da pojam "5/4 hidrata" kada se odnosi na sol mononatrij alendronske kiseline opisuje kristalni materijal koji ima sadržaj vode od približno 7.6%.
Poznavatelji struke će također razumjeti da pojam "4/3 hidrata" kada se odnosi na sol mononatrij alendronske kiseline opisuje kristalni materijal koji ima sadržaj vode od približno 8.1%.
Poznavatelji struke će također razumjeti da pojam "3/2 hidrata" kada se odnosi na sol mononatrij alendronske kiseline opisuje kristalni materijal koji ima sadržaj vode od približno 9.1%.
Konačno, poznavatelj i struke će razumjeti da pojam "trihidrat" kada se odnosi na sol mononatrij alendronske kiseline opisuje kristalni materijal koji ima sadržaj vode od približno 16.6%.
Pojam "natrijeva baza" odnosi se na natrij hidroksid i natrij alkoksid nižeg alkanola.
Alendronska kiselina se može pripremiti metodama koje su dobro poznate u struci. MI Kabachnik i sur., Izv. Akad. Nauk USSR, Ser. Khim, 2, 433 (1978) prikazuje reakciju spravljanja alendronske kiseline;
Alendronska kiselina se također može pripremiti pomoću postupka prikazanog u U.S. Patent No. 4,621,077. Razumljivo je da kada se alendronska kiselina rekristalizira iz vode, kao u gornjem postupku, nastaje monohidrat.
Alendronat natrij trihidrat se može pripremiti pomoću postupka prikazanog u U.S. Patent No. 4,922,007.
Sadržaji svih referenci koje se ovdje navode su uključeni putem reference.
Monohidrat alendronske kiseline se može pretvoriti u anhidrid alendronske kiseline zagrijavanjem u vakuumskoj peći na 110-220°C u vakuum-u manjem od 5 mm Hg kroz 24 sata.
U skladu sa aspektom postupka ovog izuma, anhidrid alendronske kiseline koji je spravljen pomoću bilo koje od poznatih metoda se doda nižem alkanolu, poželjno etanolu, zajedno sa natrijevom bazom, poželjno natrij hdiroksidom, i određena količina vode koja ovisi o željenom kristalnom obliku natrij alendronata. Molarni omjer natrijeve baze prema alendronskoj kiselini je 1:1. Poznavatelji struke će razumjeti da će veći omjer NaOH dati nepoželjne soli dinatrija i trinatrija. Reakcijska smjesa se kuha pod refluksom i snažno miješa kroz približno 15 sati, sve dok pH tekuće faze ne postane stalan (približno pH7). Zatim se izolira kristalni natrij alendronat, poželjno filtracijom nakon hlađenja do sobne temperature, ispere sa apsolutnim alkoholom, izborno ispere sa apsolutnim etil eterom i osuši preko noći u vakuumskoj peći na sobnoj temperaturi pod tlakom od 10 mm do 15 mm žive. U svrhu ove specifikacije, sobna temperatura iznosi od oko 20 do oko 25°C.
U skladu sa aspektima ovog izuma gdje se monohidrat alendronske kiseline pretvara u natrij alendronat, monohidrat alnedronske kiseline koji se pripremi pomoću bilo koje poznate metode se doda alkanolu, poželjno etanolu, zajedno sa natrijevom bazom, poželjno natrij hdiroksidom, i željenom količinom vode. Količina vode ovisi o željenom kristalnom obliku. Molarni omjer natrijeve baze prema alendronskoj kiselini je 1:1. Reakcijska smjesa se kuha pod refluksom i snažno miješa kroz približno 15 sati, sve dok pH tekuće faze postane stalan (približno pH 7). Zatim se izolira kristalni natrij alendronat, poželjno filtracijom nakon hlađenja do sobne temperature, ispere sa apsolutnim alkoholom, ispere sa apsolutnim eterom i osuši preko noći u vacuumskoj peći na sobnoj temperaturi pod tlakom od lOmm do 15 mm žive. U skladu sa aspektima ovog izuma gdje se tri hidrat alendronske kiseline (oblik C) pretvara u dehidrat natrij alendronat (oblik C), alendronat natrij trihidrat koji se pripremi pomoću metoda poznatih u struci se doda nekom alkanolu u kojemu nema vode, poželjno apsolutnom etanolu. Ova mješavina se obradi pomoću tvari za sušenje, poželjno stavljanjem mješavine u refluks kondenzor gdje nastali kondenzat prolazi kroz molekularna sita od 3X. Težinsko: težinski omjer molekularnih sita za alendronat natrij trihidrat je poželjno 2:1 i najpoželjnije 12:5. Poželjno je držati mješavinu na refluksu 24 sata uz miješanje. Zatim se izolira alendronat natrij dehidrat, poželjno filtracijom nakon hlađenja do sobne temperature, ispere sa apsolutnim eterom i suši preko noći u vacuumskoj peći na sobnoj temperaturi pod tlakom od 10 mm do 15 mm žive.
U skladu sa aspektima ovog izuma gdje se alendronat natrij trihidrat (oblik C) pretvara u alendronat natrij monohidrat (oblik C), alendronat natrij trihidrat koji se pripremi pomoću metoda poznatih u struci se doda nekom alkanolu u kojemu nema vode, poželjno apsolutnom etanolu. Ova mješavina se obradi pomoću tvari za sušenje, poželjno stavljanjem mješavine u refluks kondenzor gdje nastali kondenzat prolazi kroz molekularna sita od 3A. Ako i kada se prvi dio molekularnih sita iscrpi, koristi se drugi dio novih molekularnih sita. Težinsko : težinski omjer molekularnih sita za alendronat natrij trihidrat je poželjno 2:1 i najpoželjnije 12:5. Poželjno je držati mješavinu na refluksu 24 sata uz miješanje. Mješavina se ostavi ohladiti do sobne temperature prije ponovnog punjenja sa ekvivalentnom količinom molekularnih sita. Zatim se izolira alendronat natrij monohidrat, poželjno hlađenjem do sobne temperature, filtracijom, ispiranjem sa apsolutnim eterom i sušenjem preko noći u vakuumskoj peći na sobnoj temperaturi pod tlakom od 10 mm do 15 mm žive.
U skladu sa ovim izumom, novi kristalni oblici natrij alendronata i novi hidratni oblici natrij alendronata mogu se pripremiti kao farmaceutski pripravci koji su posebice korisni za liječenje bolesti kostiju kod resorpcije kosti uključujući osteoporozu i Pagetovu bolest. Takvi pripravci mogu sadržavati jedan od novih kristalnih i hidratnih oblika natrij alendronata sa farmaceutski prihvatljivim nosačima i/ili ekscipijent ima.
Na primjer, ovi pripravci se mogu pripremiti kao lijekovi koji se mogu primijeniti orlano, parenteralno, rektalno, transdermalno, bukalno, ili nazalno. Prikladni oblici za oralnu primjenu uključuju tablete, komprimirane ili obavijene pilule, dražeje, vrećice, tvrde ili želatinske kapsule, sublingvalne tablete, sirupe i suspenzije; za parenteralnu primjenu izum osigurava ampule ili bočice koje koje sadrže neku vodenu ili nevodenu otopinu ili emulziju; za rektalnu primjenu osigurani su čepići sa hdirofilnim ili hidrofobnim vehikulumom; i za topijsku primjenu kao masti ili pripravci u obliku aerosola poznati u struci; za transdermalnu primjenu osigurani su sustavi poznati u struci; i za nazalnu primjenu osigurani su prikladni aerosolni sustavi poznati u struci.
Difrakcija x-zraka prahom se dobije metodama koje su poznate u struci upotrebom Philips difraktometra x-zraka prahom, goniometar model 1050/70 na brzini skeniranja od 2° po minuti.
Termogravimetrijske krivulje se dobiju pomoću metoda poznatih ustruci upotrebom Mettler TGA TG50. Težina uzoraka je bila oko 10 mg. Raspon temperature je bio od 25 do najmanje 200°C, brzinom od 10°C/mi n. Uzorci su pročišćeni sa plinovitim dušikom uz protok od 40ml/min. Korištene su standardne aluminijske posude od 150 ml.
Infracrveni spektar se dobio pomoću metoda poznatih u struci upotrebom Perkin Elmer FT-IR Paragon 1000 spekrrometra. Uzorci su analizirani u Nujol mull-u. Vrijednosti spektra se dobiju rezolucijom od 4 cm-1 i 16 scan-a svaki.
Analize atomskih apsorpcija su se dobile metodama poznatim u struci upotrebom Perkin Elmer 5000 Flame Atomic Absorption aparata. Sadržaj natrija se odredio prema standardnim otopinama koje se dobiju od Merck-a i Aldrich-a.
PRIMJERI
Ovaj izum će se bolje razumjeti iz eksperimentalnih pojedinosti koje slijede. Međutim, poznavatelji struke će odmah razumjeti da su specifične metode i rezultati o kojima se raspravlja čista ilustracija izuma što je potpunije opisano u zahtijevima koji kasnije slijede.
Primjer 1
Spravljanje monohidrata alendronske kiseline
Alendronska kiselina se kristalizira iz vode da se dobije monohidrat alendronske kiseline. Monohidrat alendronske kiseline koji nastaje se sušio na 50 C pod tlakom 10 mm Hg kroz 15 sati da se dobije suhi monohidrat alendronske kiseline koji sadrži 6.9% vode.
Primjer 2
Spravljanje anhidridne alendronske kiseline
Monohidrat alendronske kiseline iz primjera l se dalje sušio na 110-120°C pod tlakom od 1 mm Hg kroz 4 sata da se dobije anhidridna alendronska kiselina. Sadržaj vode je bio 0.3% težinski.
Primjer 3
Spravljanje natrij alendronata iz anhidridne alendronske kiseline
Na bocu od 250 ml se pričvrstila mehanička miješalica, termometar, i refluksni kondenzor. Boca se napunila sa 41.1 ml otopine natrij hdiroksida u etanolu (0.49N, 20.1 mmol), 8.9 ml etanola, vodom (O do 40 mol. eq., u skladu sa željenim kristalnim oblikom), i 5 g (20.1 mmol) anhidridne alendronske kiseline. Reakcijska mješavina se kuhala uz snažno miješanje kroz oko 15 sati sve dok pH tekuće faze nije postao stalan (približno pH 7). Nakon hlađenja reakcijske smjese do sobne temperature, čvrsti materijal se filtrirao, isprao sa apsolutnim alkoholom, i sušio preko noći u vacuumskoj peći (10-15mm Hg, sobna temperatura) da se dobilo 96-99% natrij alendronata koji ima slijedeće kristalne oblike: kristalni oblik D, kada se koriste 0-4(poželjno 0-2) mol. eq. vode; kristalni oblik F, kada se koristi 5-8 (poželjno 6-7) mol. eq. vode; kristalni oblik E, kada se koristi 9-15 (poželjno 12) mol.eq. vode; i kristalni oblik G, kada se koristi 15-40 (poželjno 25-35) mol. eq. vode. Mononatrij eva sol je bila potvrđena pomoću atomske apsorpcije i putem mjerenja pH 0.5% vodene otopine soli (približno pH 4.4).
Primjer 4
Spravljanje natrij alendronata iz monohidrata alendronske kiseline
Na bocu od 250 ml se pričvrstila mehanička miješalica, termometar, i refluksni kondenzor. Boca se napunila sa 38.2 ml otopine natrij hdiroksida u etanolu (0.49N, 18.7 mmol), 4.8 ml etanola, vodom (O do 100 mol. eq., u skladu sa željenim kristalnim oblikom), i 5 g (18.7 mmol) monohidrata alendronske kiseline. Reakcijska mješavina se kuhala uz snažno miješanje kroz oko 15 sati sve dok pH tekuće faze nije postao stalan (približno pH 7). Nakon hlađenja reakcijske smjese do sobne temperature, precipitat se filtrirao, isprao sa apsolutnim alkoholom, i sušio preko noći u vacuumskoj peći (10-15mm Hg, sobna temperatura) da se dobilo 96-99% natrij alendronata koji ima slijedeće kristalne oblike: kristalni oblik B, kada se koriste 0-4(poželjno 0-2) mol. eq. vode; kristalni oblik F, kada se koristi 3-5 mol. eq. vode; kristalni oblik E, kada se koristi 11-13 (poželjno 12) mol.eq. vode; i kristalni oblik G, kada se koristi 15-100 (poželjno 20-80) mol. eq. vode.
Mononatrijeva sol je bila potvrđena pomoću atomske apsorpcije i putem mjerenja pH 0.5% vodene otopine soli (približno pH 4.4).
Sadržaj vode se odredio upotrebom TGA tehnike, zagrijavanjem uzorka do 230°C i izračunavanjem LOD (gubitka na sušenju) koraka, koji se javlja iznad 150° C.
Primjer 5
Spravljanje natrij alendronat dehidrata
U bocu od jedne litre se stavila magnetska miješalica, Soxhlet ekstrakcijski lijevak (radni volumen 150 ml) napunjen sa 3Å molekularnim sitima (60 g), i refluksnim kondenzorom spojenim na cijev za sušenje sa 3A molekularnim sitima. Boca se napunila natrij alendronat trihidratom (25 g) i apsolutnim etanolom (450 ml, vol.% vode <0.1%). Mješavina se kuhala uz miješanje 24 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature čvrsti materijal se filtrirao, isprao sa apsolutnim etil eterom, i sušio preko noći u vakuumskoj peći (10-15 mm Hg, sobna temperatura) da se dobije natrij alendronat dehidrat.
Primjer 6
Spravljanje natrij alendronat monohidrata
U bocu od jedne litre se stavila magnetska miješalica, Soxhlet ekstrakcijski lijevak (radni volumen 150 ml) napunjen sa 3& molekularnim sitima (60 g), i refluksnim kondenzorom spojenim na cijev za sušenje sa 3Å molekularnim sitima. Boca se napunila natrij alendronat trihidratom (25 g) i apsolutnim etanolom (450 ml, vol.% vode <0.1%). Mješavina se kuhala uz miješanje 24 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, molekularna sita su se zamijenila sa novim 3A molekularnim sitima (60 g) i refluks se nastavio kroz slijedećih 24 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature čvrsti materijal se filtrirao, isprao sa apsolutnim etil eterom, i sušio preko noći u vakuumskoj peći (10-15 mm Hg, sobna temperatura) da se dobije natrij alendronat monohidrat.
Primjer 7
Spra vijanje oblika G natrij alendronata iz monohidrata alendronske kiseline
Pripremanje vodenih etanolnih natrij hidroksida:
Miješali su se apsolutni etanol (250 ml) i voda (59 ml, 35x0.094 mol). Natrij hidroksid (3.8 g, test 99%, 0.094 mol) se otopio u 45 ml ovog vodenog etanola. Preostali vodeni etanol se upotrijebio za spravljanje suspenzije monohidrata alendronske kiseline.
Na bocu od jedne litre se pričvrstila mehanička miješalica, termometar, i refluksni kondenzor. Boca se napunila sa monohidratom alendronske kiseline (25 g, 0.094 mol) i vodenim etanolom. Mješavina se zagrijavala do vrenja uz miješanje. Kapajući se dodavao vodeni etanolni natrij hidroksid u suspenziju monohidrata alendronske kiseline u vodenom etanolu kroz 3 sata na refluksu uz snažno miješanje. Zatim se smjesa miješala na refluksu slijedećih 15 sati. Mješavina se ohladila do sobne temperature uz miješanje. Krutina se filtrirala, isprala sa apsolutnim etanolom, zatim sa apsolutnim etil eterom, i sušila preko noći u vakuumskoj peći (10-15 mm Hg, sobna temperatura) da se dobije 26.2 g natrij alendronata, koji ima kristalni oblik G.
Primjer 8
Spra vijanje oblika G natrij alendronata iz monohidrata alendronske kiseline
Pripremanje vodenih etanolnih natrij hidroksida:
Miješali su se apsolutni etanol (250 ml) i voda (59 ml, 35x0.094 mol). Natrij hidroksid (3.8 g, test 99%, 0.094 mol) se otopio u 45 ml ovog vodenog etanola. Preostali vodeni etanol se upotrijebio za spravljanje suspenzije monohidrata alendronske kiseline.
Na bocu od jedne litre se pričvrstila mehanička miješalica, termometar, i refluksni kondenzor. Boca se napunila sa monohidratom alendronske kiseline (25 g, 0.094 mol) i vodenim etanolom. Mješavina se zagrijavala do vrenja uz miješanje. Kapajući se dodavao vodeni etanolni natrij hidroksid u suspenziju monohidrata alendronske kiseline u vodenom etanolu kroz 3 sata na refluksu uz snažno miješanje. Zatim se smjesa miješala na refluksu slijedećih 15 sati. Mješavina se ohladila do sobne temperature uz miješanje. Krutina se filtrirala, isprala sa apsolutnim etanolom, zatim sa apsolutnim etil eterom, i sušila preko noći u vakuumskoj peći (10-15 mm Hg, sobna temperatura) da se dobije 26.2 g natrij alendronata, koji ima kristalni oblik G.
Primjer 9
Spravljanje oblika G natrij alendronata iz monohidrata alendronske kiseline
Pripremanje vodenih etanolnih natrij hidroksida:
Miješali su se apsolutni etanol (250 ml) i voda (59 ml, 35x0.094 mol). Natrij hidroksid (3.8 g, test 99%, 0.094 mol) se otopio u 45 ml ovog vodenog etanola. Preostali vodeni etanol se upotrijebio za spravljanje suspenzije monohidrata alendronske kiseline.
Na bocu od jedne litre se pričvrstila mehanička miješalica, termometar, i refluksni kondenzor. Boca se napunila sa monohidratom alendronske kiseline (25 g, 0.094 mol) i vodenim etanolom. Mješavina se zagrijavala do vrenja uz miješanje. Kapajući se dodavao vodeni etanolni natrij hidroksid u suspenziju monohidrata alendronske kiseline u vodenom etanolu kroz 3 sata na refluksu uz snažno miješanje. Zatim se smjesa miješala na refluksu slijedećih 15 sati. Mješavina se ohladila do sobne temperature uz miješanje. Krutina se filtrirala, isprala sa apsolutnim etanolom, zatim sa apsolutnim etil eterom, i sušila preko noći u vakuumskoj peći (10-15 mm Hg, 40-50°C) da se dobije 26.2 g natrij alendronata, koji ima kristalni oblik G.
Primjer 10
Spravljanje oblika G natrij alendronata iz monohidrata alendronske kiseline
Pripremanje vodenih etanolnih natrij hidroksida:
Miješali su se apsolutni etanol (250 ml) i voda (59 ml, 35x0.094 mol). Natrij hidroksid (3.8 g, test 99%, 0.094 mol) se otopio u 45 ml ovog vodenog etanola. Preostali vodeni etanol se upotrijebio za sprvljanje suspenzije monohidrata alendronske kiseline.
Na bocu od jedne litre se pričvrstila mehanička miješalica, termometar, i refluksni kondenzor. Boca se napunila sa monohidratom alendronske kiseline (25 g, 0.094 mol) i vodenim etanolom. Mješavina se zagrijavala do vrenja uz miješanje. Kapajući se dodavao vodeni etanolni natrij hidroksid u suspenziju monohidrata alendronske kiseline u vodenom etanolu kroz 3 sata na refluksu uz snažno miješanje. Zatim se smjesa miješala na refluksu slijedećih 15 sati. Mješavina se ohladila do sobne temperature uz miješanje. Krutina se filtrirala, isprala sa apsolutnim etanolom, zatim sa apsolutnim etil eterom, i sušila preko noći u vakuumskoj peći (10-15 mm Hg, 40-50°C) da se dobije 26.2 g natrij alendronata, koji ima kristalni oblik G.
Primjer 11
Spravljanje natrij alendronata oblik (G) iz alendronat natrij trihidrata
Suspenzija alendronat natrij trihdirata 1.0 g (3.08 mmol) u vodenom etanolu (10 ml etanola + 1.9 ml vode) se kuhalo na refluksu uz miješanje 15 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature krutina se filtrirala, isprala sa apsolutnim alkoholom i eterom, i sušila preko noći u vakuumskoj peći (10-15 mm Hg, sobna temperatura) da se dobije 0.9 g natirj alendronata, koji sadrži kristalni oblik G.
Primjer 12
Spravljanje natrij alendronata oblik H iz monohidrata alendronske kiseline
Pripremanje vodenih etanolnih natrij hidroksida:
Miješali su se apsolutni etanol (50 ml) i voda (6.7 ml, 20x0.019 mol). Natrij hidroksid (0.76 g, test 99%, 0.019 mol) se otopio u 8.5 ml ovog vodenog etanola. Preostali vodeni etanol se upotrijebio za sprvljanje suspenzije monohidrata alendronske kiseline.
Na bocu od 250 ml se pričvrstila mehanička miješalica, termometar, lijevak koji kapa, i refluksni kondenzor. Boca se napunila sa monohidratom alendronske kiseline (5 g, 0.019 mol) i vodenim etanolom. Vodeni etanolni natrij hidroksid se kapajući dodavao suspenziji monohidrata alendronske kiseline u vodenom etanolu kroz 15 minuta na refluksu uz snažno miješanje. Zatim je smjesa bila na refluksu još slijedećih 15 sati. Mješavina se zatim ohladila do sobne temperature uz miješanje. Krutina se filtrirala, isprala sa apsolutnim etanolom, zatim sa apsolutnim etil eterom, i sušila preko noći u vakuumskoj peći (10-15 mm Hg, sobna temperatura) da se dobije 5.2 g natrij alendronata, koji ima kristalni oblik H.
Iako su ovdje opisana neka poželjna ostvarenja ovog izuma, poznavateljima struke je jasno da se varijacije i modifikacije opisanih ostvarenja mogu načiniti bez odstupanja od smisla i izlaska iz okvira ovog izuma. Sukladno s tim, namjera je da izum bude ograničen širinom dodanih zahtijeva i primjenjivih pravila zakona.
Claims (70)
1. Spoj 4-amino-1-hdiroksibutildien-1, mononatrijeva sol 1-bifosfonske kiseline naznačen time što ima sadržaj vode od 1.3% do 11.7%.
2. Hidratni oblik spoja iz zahtijeva 1 naznačen time što je on u bilo kojem od hidratnih oblika izabranih iz skupine koja se sastoji od 1/4 hidrata, 1/3 hidrata, hemihidrata, 2/3 hidrata, 3/4 hidrata, monohidrata, 5/4 hidrata, 4/3 hidrata, 3/2 hidrata, i dehidrata.
3. Spoj 4-amino-1-hdiroksibutildien-1, mononatrijeva sol 1-bifosfonske kiseline naznačen time što ima sadržaj vode od 5.1% do 7.0%.
4. Spoj u skladu sa zahtjevom 3 naznačen time što ima sadržaj vode od oko 6.2%.
5. Spoj naznačen time što je alendronat mononatrij monohidrat.
6. Spoj u skladu sa zahtjevom 3, naznačen time što je karakteriziran sa vrhovima u difrakciji x-zraka prahom u vrijednostima od dva theta od 12.7 ± 0.2, 16.2 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 24.8 ± 0.2, i 25.5 ± 0.2.
7. Metoda za spravljanje spoja iz bilo kojeg od zahtijeva 3 do 6 naznačena time što sadrži slijedeće korake:
a) reakciju jednog ekvivalenta 4-amino-1-hidrokisbutildien-1,1-bifosfonske kiseline sa jednim ekvivalentom natrijeve baze u nižem alkanolu koji sadrži 5 do 200 ekvivalenata vode; i
b) izolaciju navedenog spoja iz bilo kojeg od zahtijeva3do6.
8. Metoda u skladu sa zahtjevom 7 naznačena time što je spoj 4-amino-1-hidroksibutildien-1,-bifosfonska kiselina u monohi drat nom obliku.
9. Metoda u skladu sa zahtjevom 7 naznačena time što je niži alkanol izabran iz skupine koja se sastoji od metanola, etanola i izopropanola.
10. Metoda u skladu sa zahtjevom 7 naznačena time što je navedena natrijeva baza izabrana iz skupine koja se sastoji od natrij hidroksida, natrij metoksida i natrij etoksida.
11. Metoda u skladu sa zahtjevom 7 naznačena time što je spoj 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonska kiselina u obliku anhidrida.
12. Metoda za spravljanje spoja iz bilo kojeg od zahtijeva 3 do 6 naznačena time što sadrži slijedeće korake:
a) obradu 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonske mononatrijeve soli u nižem alkanolu sa 20-40 ekvivalenata vode; i
b) izolaciju navedenog spoja iz bilo kojeg od zahtijeva 3 do 6.
13. Metoda u skladu sa zahtjevom 12 naznačena time što je niži alkanol iz koraka a) etanol.
14. Metoda spravljanja spoja iz bilo kojeg od zahtijeva 3 do 6 naznačena time što sadrži slijedeće korake:
a) obradu 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonske dinatrijeve soli u nižem alkanolu sa 20-40 ekvivalenata vode, i jedan ekvivalent alendronske kiseline; i
b) izolaciju navedenog spoja iz bilo kojeg od zahtijeva od 3 do 6.
15. Metoda u skladu sa zahtjevom 16 naznačena time što je niži alkanol iz koraka a) etanol.
16. Metoda za spravljanje spoja iz bilo kojeg od zahtijeva 3 do 6 naznačena time što sadrži slijedeće korake:
a) obradu 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonske trinatrijeve soli u nižem alkanolu sa 20-40 ekvivalenata vode i dva ekvivalenta alendronske kiseline; i
b) izolaciju navedenog spoja iz bilo kojeg od zahtijeva od 3 do 6.
17. Metoda u skladu sa zahtjevom 16 naznačena time što je niži lakanol iz koraka a) etanol.
18. Metoda za spravljanje spoja iz bilo kojeg od zahtijeva 3 do 6 naznačena time što sadrži slijedeće korake:
a) obradu 4 -amino-1 -hidroksibutildien-1,1-bifosfonske trinatrijeve soli u nižem alkanolu sa 20-40 ekvivalenata vode i dva ekvivalenta alendronske kiseline; i
b) izolaciju navedenog spoja iz bilo kojeg od zahtijeva od 3 do 6.
19. Metoda u skladu sa zahtjevom 18 naznačena time što je niži lakanol iz koraka a) etanol.
20. Metoda u skladu sa zahtjevom 12 naznačena time što je 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonska natrijeva sol trihidrat mononatrije ve soli.
21. Spoj u skladu sa zahtijevom 3, naznačen time što je karakteriziran sa vrhovima u difrakciji x-zraka prahom u vrijednostima od dva theta od 9.3 ± 0.2, 12.4 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 26.3 ± 0.2, i 30.0 ± 0.2.
22. Metoda za spravljanje spoja iz zahtijeva 21 naznačena time što sadrži slijedeće korake:
a) obradu 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonskog mononatrij trihidrata sa učinkovitom količinom tvari za sušenje; i
b) izolaciju navedenog spoja iz zahtijeva 21.
23. Metoda iz zahtijeva 22 naznačena time što se reakcijski korak a) izvodi u etanolu.
24. Spoj naznačen time što je alendronat mononatrij hemihidrat.
25. Spoj 4-amino-1-hidroksibutildien-1, mononatrij eva sol 1-bifosfonske kiseline naznačen time što sadrži 2.8% do 3.9% vode.
26. Spoj iz zahtijeva 25 naznačen time što sadrži oko 3.2 % vode.
27. Spoj iz zahtijeva 25 naznačen time što ima karekteristične vrhove u difrakciji x-zraka prahom u vrijednostima od dva theta od 7.0 ± 0.2, 9.3 ± 0.2, i 14.0 ± 0.2.
28. Metoda za spravljanje spoja iz zahtijeva 24 ili 25 naznačena time što sadrži slijedeće korake:
a) obradu 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonske kiseline u nižem alkanolu sa jednim ekvivalentom natrijeve baze i 9 do 15 ekvivalenata vode; i
b) izolaciju navedenog spoja iz zahtijeva 24 ili 25.
29. Metoda u skladu sa zahtjevom 28 naznačena time što je spoj 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonska kiselina u monohidratnom obliku.
30. Metoda u skladu sa zahtjevom 28 naznačena time što je niži alkanol izabran iz skupine koja se sastoji od metanola, etanola i izopropanola.
31. Metoda u skladu sa zahtjevom 28 naznačena time što je natrijeva baza izabrana iz skupine koja se sastoji od natrijeva hidroksida, natrijeva metoksida i natrij eva etoksida.
32. Metoda u skladu sa zahtjevom 28 naznačena time što je spoj 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonska kiselina u anhidridnom obliku.
33. Spoj 4-amino-1-hidroksibutildien-1,mononatrijeva sol 1-bifosfonske kiseline naznačen time što sadrži 2.5% do 3.5% vode.
34. Spoj u skladu sa zahtjevom 33, naznačen time što ima karakteristične vrhove u difrakciji x-zraka prahom u vrijednostima od dva theta 9.2 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 22.4 ± 0.2.
35. Metoda za spravljanje spoja iz zahtijeva 2 ili 33 naznačena time što sadrži slijedeće korake:
a) obradu 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonske kiseline u nižem alkanolu sa jednim ekvivalentom natrijeve baze i 17 do 22 ekvivalenata vode; i
b) izolaciju navedenog spoja iz zahtijeva 2 ili 33.
36. Metoda u skladu sa zahtijevom.35 naznačena time što je spoj 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonska kiselina u mo nohidratnom obliku.
37. Metoda u skladu sa zahtjevom 35 naznačena time što je niži alkanol izabran iz skupine koja se sastoji od metanola, etanola i izopropanola.
38. Metoda u skladu sa zahtjevom 35 naznačena time što je natrijeva baza izabrana iz skupine koja se sastoji od natrijeva hidroksida, natrijeva metoksida i natrij eva etoksida.
39. Spoj 4-amino-1-hidroksibutildien-1, mononatrijeva sol 1-bifosfonske kiseline naznačen time što sadrži 6.4% do 9.0% vode.
40. Spoj u skladu sa zahtjevom 39, naznačen time što ima karakteristične vrhove u d i frakciji x-zraka prahom u vrijednostima od dva theta 12.2 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 14.8 ± 0.2, 15.8 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, i 17.2 ± 0.2.
41. Metoda za spravljanje spoja iz zahtijeva 2 ili 39 naznačena time što sadrži slijedeće korake:
a) obradu 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonske kiseline u nižem alkanolu sa jednim ekvivalentom natrijeve baze i 0 do 4 ekvivalenata vode; i
b) izolaciju navedenog spoja iz zahtijeva 2 ili 39.
42. Metoda u skladu sa zahtjevom 41 naznačena time što je spoj 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonska kiselina u monohidratnom obliku.
43. Metoda u skladu sa zahtjevom 41 naznačena time što je niži alkanol izabran iz skupine koja se sastoji od metanola, etanola i izopropanola.
44. Metoda u skladu sa zahtjevom 41 naznačena time što je natrijeva baza izabrana iz skupine koja se sastoji od natrijeva hidroksida, natrijeva metoksida i natrijeva etoksida.
45. Spoj 4-amino-1-hidroksibutildien-1, mononatrijeva sol 1-bifosfonske kiseline naznačen time što sadrži 3.2% do 5.8% vode.
46. Spoj u skladu sa zahtjevom 45, naznačen time što ima karakteristične vrhove u difrakciji x-zraka prahom u vrijednostima od dva theta 13.1 ± 0.2, 15.2 ± 0.2, 16.3 + 0.2, 22.3 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, 23.4 ± 02, i 23.7 ± 0.2.
47. Metoda za spravljanje spoja iz zahtijeva 2 ili 45 naznačena time što sadrži slijedeće korake:
a) obradu 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonske anhidridne kiseline u nižem alkanolu sa jednim ekvivalentom natrijeve baze i 0 do 4 ekvivalenata vode; i
b) izolaciju navedenog spoja iz zahtijeva 2 ili 45.
48. Metoda u skladu sa zahtjevom 47 naznačena time što je spoj 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonska kiselina u anhidridnom obliku.
49. Metoda u skladu sa zahtjevom 48 naznačena time što je niži alkanol izabran iz skupine koja se sastoji od metanola, etanola i izopropanola.
50. Metoda u skladu sa zahtjevom 48 naznačena time što je natrijeva baza izabrana iz skupine koja se sastoji od natrijeva hidroksida, natrijeva metoksida i natrijeva etoksida.
51. Spoj 4-amino-1-hidroksibutildien-1,mononatrijeva sol 1-bifosfonske kiseline naznačen time što sadrži 1.3% d o 3.1% vode.
52. Spoj u skladu sa zahtjevom 51, naznačen time što ima karakteristične vrhove u difrakciji x-zraka prahom u vrijednostima od dva theta 13.2 ± 0.2, 13.4 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 19.1 + 0.2,i 19.4 ± 0.2.
53. Metoda za spravljanje spoja iz zahtijeva 2 ili 51 naznačena time što sadrži slijedeće korake:
a) obradu 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonske kiseline u nižem alkanolu sa jednim ekvivalentom natrijeve baze i 3 do 20 ekvivalenata vode; i
b) izolaciju navedenog spoja iz zahtijeva 2 ili 51.
54. Metoda u skladu sa zahtjevom 53 naznačena time što je spoj 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonska kiselina u monohidratnom obliku.
55. Metoda u skladu sa zahtjevom 53 naznačena time što je niži alkanol izabran iz skupine koja se sastoji od metanola, etanola i izopropanola.
56. Metoda u skladu sa zahtjevom 53 naznačena time što je natrijeva baza izabrana iz skupine koja se sastoji od natrijeva hidroksida, natrijeva metoksida i natrij eva etoksida.
57. Metoda u skladu sa zahtjevom 53 naznačena time što je spoj 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonska kiselina u anhidridnom obliku.
58. Spoj naznačen time što je alendronat mononatrij dihidrat.
59. Spoj 4-amino-1-hidroksibutildien-1, mononatrij eva sol 1-bifosfonske kiseline naznačen time što sadrži oko 11,7% vode.
60. Spoj u skladu sa zahtjevom 59, naznačen time što ima karakteristične vrhove u difrakciji x-zraka prahom u vrijednostima od dva theta 9.3 ± 0.2, 12.4 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 26.3 ± 0.2, i 30.0 ± 0.2.
61. Metoda za spravljanje spoja iz zahtijeva 58 ili 59 naznačena time što sadrži slijedeće korake:
a) obradu 4-amino-1-hidroksibutildien-1, trihidratne mononatrijeve soli 1-bifosfonske kiseline sa učinkovitom količinom tvari za sušenje; i
b) izolaciju 4-amino-1-hdiroksibutildien-1, dihidratne mononatrijeve soli 1-bifosfonske kiseline.
62. Farmaceutski pripravak naznačen time što sadrži farmaceutski učinkovitu količinu spoja iz bilo kojeg od zahtijeva 1, 3, 25, 33, 39, 45 i 51.
63. Metoda za liječenje i/ili prevenciju gubitka kosti, naznačena time što sadrži primjenu učinkovite količine farmaceutskog pripravka kao što je definirano u zahtjevu 62 kod osobe kojoj je potrebna.
64. Metoda za spravljanje spoja iz zahtijeva 1 naznačena time što sadrži slijedeće korake:
a) reakciju jednog ekvivalenta 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonske kiseline sa jednim ekvivalentom natrijeve baze u vodenom organskom otapalu izabranom iz skupine koja se sastoji od acetona, DMSO, DMF, acetonitrila, alkohola, polialkohola, polialkohol etera, piridina, sulfolana, N-metil pirolidinona i dioksana, i
b) izolaciju navedenog spoja iz zahtijeva 1.
c) metodu za spravljanje spoja iz zahtijeva 3 naznačenu time što sadrži korake:
d) reakciju jednog ekvivalenta 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonske kiseline sa jednim ekvivalentom natrijeve baze u vodenom organskom otapalu izabranom iz skupine koja se sastoji od acetona, DMSO, DMF, acetonitrila, alkohola, polialkohola, polialkohol etera, piridina, sulfolana, N-metil pirolidinona i dioksana, i
e) izolaciju navedenog spoja iz zahtijeva 3.
65. Metoda za spravljanje spoja iz zahtijeva 25 naznačena time što sadrži korake:
a) reakciju jednog ekvivalenta 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonske kiseline sa jednim ekvivalentom natrijeve baze u vodenom organskom otapalu izabranom iz skupine koja se sastoji od acetona, DMSO, DMF, acetonitrila, alkohola, polialkohola, polialkohol etera, piridina, sulfolana, N-metil pirolidinona i dioksana, i
b) izolaciju navedenog spoja iz zahtijeva 25.
66. Metoda za spravljanje spoja iz zahtijeva 33 naznačena time što sadrži korake:
a) reakciju jednog ekvivalenta 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonske kiseline sa jednim ekvivalentom natrijeve baze u vodenom organskom otapalu izabranom iz skupine koja se sastoji od acetona, DMSO, DMF, acetonitrila, alkohola, polialkohola, polialkohol etera, piridina, sulfolana, N-metil pirolidinona i dioksana, i
b) izolaciju navedenog spoja iz zahtijeva 33.
67. Metoda za spravljanje spoja iz zahtijeva 39 naznačena time što sadrži korake:
a) reakciju jednog ekvivalenta 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonske kiseline sa jednim ekvivalentom natrijeve baze u vodenom organskom otapalu izabranom iz skupine koja se sastoji od acetona, DMSO, DMF, acetonitrila, alkohola, polialkohola, polialkohol etera, piridina, sulfolana, N-metil pirolidinona i dioksana, i
b) izolaciju navedenog spoja iz zahtijeva 39.
68. Metoda za spravljanje spoja iz zahtijeva 45 naznačena time što sadrži korake:
a) reakciju jednog ekvivalenta 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonske kiseline sa jednim ekvivalentom natrijeve baze u vodenom organskom otapalu izabranom iz skupine koja se sastoji od acetona, DMSO, DMF, acetonitrila, alkohola, polialkohola, polialkohol etera, piridina, sulfolana, N-metil pirolidinona i dioksana, i
b) izolaciju navedenog spoja iz zahtijeva 45.
69. Metoda za spravljanje spoja iz zahtijeva 51 naznačena time što sadrži korake:
a) reakciju jednog ekvivalenta 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonske kiseline sa jednim ekvivalentom natrijeve baze u vodenom organskom otapalu izabranom iz skupine koja se sastoji od acetona, DMSO, DMF, acetonitrila, alkohola, polialkohola, polialkohol etera, piridina, sulfolana, N-metil pirolidinona i dioksana, i
b) izolaciju navedenog spoja iz zahtijeva 51.
70. Metoda za spravljanje spoja iz zahtijeva 59 naznačena time što sadrži korake:
a) reakciju jednog ekvivalenta 4-amino-1-hidroksibutildien-1,1-bifosfonske kiseline sa jednim ekvivalentom natrijeve baze u vodenom organskom otapalu izabranom iz skupine koja se sastoji od acetona, DMSO, DMF, acet onitrila, alkohola, polialkohola, polialkohol etera, piridina, sulfolana, N-metil pirolidinona i dioksana, i
b) izolaciju navedenog spoja iz zahtijeva 59.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9831398P | 1998-08-27 | 1998-08-27 | |
US12974399P | 1999-04-16 | 1999-04-16 | |
US14446199P | 1999-07-19 | 1999-07-19 | |
PCT/US1999/019838 WO2000012517A1 (en) | 1998-08-27 | 1999-08-27 | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20010129A2 true HRP20010129A2 (en) | 2005-04-30 |
Family
ID=27378576
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20010129A HRP20010129A2 (en) | 1998-08-27 | 2001-02-22 | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6281381B1 (hr) |
EP (1) | EP1107974B1 (hr) |
JP (2) | JP2002523514A (hr) |
KR (2) | KR20010079701A (hr) |
AT (1) | ATE334993T1 (hr) |
AU (1) | AU5698899A (hr) |
BG (1) | BG65329B1 (hr) |
BR (1) | BR9913472A (hr) |
CA (1) | CA2341459A1 (hr) |
CZ (1) | CZ2001629A3 (hr) |
DE (1) | DE69932620T2 (hr) |
DK (1) | DK1107974T3 (hr) |
EA (1) | EA002739B1 (hr) |
EE (1) | EE04552B1 (hr) |
ES (1) | ES2270613T3 (hr) |
HR (1) | HRP20010129A2 (hr) |
HU (1) | HUP0203078A3 (hr) |
IL (1) | IL141423A (hr) |
IS (1) | IS5864A (hr) |
LT (1) | LT4888B (hr) |
LV (1) | LV12720B (hr) |
NO (1) | NO20010957L (hr) |
NZ (1) | NZ510682A (hr) |
PL (1) | PL346347A1 (hr) |
PT (1) | PT1107974E (hr) |
RO (1) | RO122854B1 (hr) |
SI (1) | SI20581B (hr) |
SK (1) | SK2482001A3 (hr) |
WO (1) | WO2000012517A1 (hr) |
YU (1) | YU14701A (hr) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2451881A1 (fr) * | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Universite Paris 13 | Nouveaux derives de bisphosphonates, leurs preparations et utilisations |
GB2383042A (en) | 2001-10-18 | 2003-06-18 | Cipla Ltd | Amorphous alendronate sodium |
US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
EP2172192A1 (en) * | 2001-12-24 | 2010-04-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder of granular material, and process and tooling for producing it |
ITMI20020146A1 (it) * | 2002-01-29 | 2003-07-29 | Lyogen Ltd | Alendronato monosodico amorfo e processo per la sua preparazione |
JP2005531532A (ja) * | 2002-04-05 | 2005-10-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アレンドロナートおよびビタミンd製剤を用いる骨吸収阻害法 |
US20080249068A1 (en) * | 2002-09-05 | 2008-10-09 | Deluca Hector F | Method of Extending the Dose Range of Vitamin D Compounds |
US20050113343A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-05-26 | Pliva - Research And Development Ltd. | Solid-state form of alendronate sodium and preparation thereof |
US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
US20050261250A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Merck & Co., Inc., | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
WO2005115331A2 (en) | 2004-05-24 | 2005-12-08 | The Procter & Gamble Company | Enteric solid oral dosage form of bisphosphonate containing a chelating agent |
CZ296937B6 (cs) * | 2004-09-02 | 2006-07-12 | Zentiva, A. S | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové |
ATE440888T1 (de) * | 2004-10-29 | 2009-09-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von glatiramer |
US20060134190A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Banner Pharmacaps Inc. | Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability |
CZ297262B6 (cs) * | 2004-12-28 | 2006-10-11 | Zentiva, A. S. | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové |
US8003820B2 (en) * | 2005-10-20 | 2011-08-23 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing bisphosphonic acids |
AR058168A1 (es) * | 2005-11-07 | 2008-01-23 | Merck & Co Inc | Sintesis del alendronato de sodio trihidratado |
JP5523833B2 (ja) * | 2006-10-27 | 2014-06-18 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 4−[9−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−8−(2,4,6−トリフルオロ−フェニルアミノ)−9h−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキサン−1−オールを含む固体形態、それらの組成物、及びそれらの使用 |
ES2392890T3 (es) * | 2006-11-22 | 2012-12-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Sal sódica de un compuesto disacarídico, procedimiento para la producción de la misma y uso de la misma |
US20090076144A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched bazedoxifene |
US20090118238A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-05-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched alendronate |
US20090170815A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Roxane Laboratories Incorporated. | Alendronate oral liquid formulations |
JP2013510097A (ja) * | 2009-11-03 | 2013-03-21 | リウ、リー | タンシノンiiaスルホン酸ナトリウム水和物、並びにその調製方法及び使用 |
RU2021125455A (ru) | 2013-11-15 | 2021-10-05 | Экебиа Терапьютикс, Инк. | Твердые формы { [5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино} уксусной кислоты, их композиции и применения |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3016289A1 (de) | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
DE3434667A1 (de) | 1984-09-21 | 1986-04-03 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
IT1196315B (it) * | 1984-10-29 | 1988-11-16 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
US4711800A (en) * | 1985-06-06 | 1987-12-08 | Divincenzo Maureen | Needlecraft with metallic substrate |
US4922007A (en) * | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
US5039819A (en) | 1990-09-18 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Diphosphonate intermediate for preparing an antihypercalcemic agent |
US5159108A (en) | 1990-09-18 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an antihypercalcemic agent |
JPH11506757A (ja) * | 1995-06-06 | 1999-06-15 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 二ナトリウムアレンドロネート製剤 |
CA2221417C (en) * | 1995-06-06 | 2002-04-30 | Merck & Co., Inc. | Anhydrous alendronate monosodium salt formulations |
-
1999
- 1999-08-27 DK DK99944004T patent/DK1107974T3/da active
- 1999-08-27 ES ES99944004T patent/ES2270613T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 RO ROA200100219A patent/RO122854B1/ro unknown
- 1999-08-27 SK SK248-2001A patent/SK2482001A3/sk unknown
- 1999-08-27 NZ NZ510682A patent/NZ510682A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 BR BR9913472-1A patent/BR9913472A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 CA CA002341459A patent/CA2341459A1/en not_active Abandoned
- 1999-08-27 US US09/384,145 patent/US6281381B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 JP JP2000567539A patent/JP2002523514A/ja not_active Withdrawn
- 1999-08-27 AU AU56988/99A patent/AU5698899A/en not_active Abandoned
- 1999-08-27 AT AT99944004T patent/ATE334993T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 SI SI9920070A patent/SI20581B/sl not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 DE DE69932620T patent/DE69932620T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 WO PCT/US1999/019838 patent/WO2000012517A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 KR KR1020017002535A patent/KR20010079701A/ko active Search and Examination
- 1999-08-27 HU HU0203078A patent/HUP0203078A3/hu unknown
- 1999-08-27 IL IL14142399A patent/IL141423A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 EP EP99944004A patent/EP1107974B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 YU YU14701A patent/YU14701A/sh unknown
- 1999-08-27 CZ CZ2001629A patent/CZ2001629A3/cs unknown
- 1999-08-27 EA EA200100184A patent/EA002739B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 PT PT99944004T patent/PT1107974E/pt unknown
- 1999-08-27 PL PL99346347A patent/PL346347A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 KR KR1020077004456A patent/KR20070034132A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 EE EEP200100126A patent/EE04552B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-22 HR HR20010129A patent/HRP20010129A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-02-26 IS IS5864A patent/IS5864A/is unknown
- 2001-02-26 LT LT2001016A patent/LT4888B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-26 NO NO20010957A patent/NO20010957L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-02-26 BG BG105292A patent/BG65329B1/bg unknown
- 2001-04-05 LV LVP-01-26A patent/LV12720B/en unknown
- 2001-07-03 US US09/898,756 patent/US6696601B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-02-18 JP JP2009035788A patent/JP2009143955A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20010129A2 (en) | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
US5480875A (en) | Crystal of monohydrate of heterocyclic bis(phosphonic acid) derivative | |
CZ20022754A3 (cs) | Krystalické soli 7-{4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl}-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové kyseliny | |
HRP20041051A2 (en) | Novel polymorphs and pseudopolymorphs of risedronate sodium | |
US7618953B2 (en) | Amorphous forms of risedronate monosodium | |
US6963008B2 (en) | Hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
EP1702924A2 (en) | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
CA2623533A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts and hydrates of risedronic acid | |
JP3637019B2 (ja) | 新規な結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物及びその製造方法 | |
MXPA01002017A (en) | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
AU2004202301B2 (en) | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
WO2007026379A2 (en) | Novel crystalline forms of risedronate monosodium | |
CZ296937B6 (cs) | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové | |
CZ297262B6 (cs) | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20081111 Year of fee payment: 10 |
|
ODBI | Application refused |