SK2482001A3 - Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents
Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK2482001A3 SK2482001A3 SK248-2001A SK2482001A SK2482001A3 SK 2482001 A3 SK2482001 A3 SK 2482001A3 SK 2482001 A SK2482001 A SK 2482001A SK 2482001 A3 SK2482001 A3 SK 2482001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- sodium
- hydroxybutylidene
- amino
- compound according
- Prior art date
Links
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 127
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 109
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 74
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 45
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 99
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims abstract description 99
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 81
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 46
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 45
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 44
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 21
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 claims description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DUYCFMAOEDAKDN-UHFFFAOYSA-M sodium (4-amino-1-hydroxy-1-phosphonobutyl)-hydroxyphosphinate hydrate Chemical compound O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DUYCFMAOEDAKDN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- -1 Monosodium alendronate dihydrate Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 5
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 68
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims 1
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 abstract description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 abstract 1
- AQAZLLYAEFBJMU-UHFFFAOYSA-N (4-amino-1-hydroxy-1-phosphonobutyl)phosphonic acid;hydrate Chemical compound O.NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O AQAZLLYAEFBJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 23
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 22
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 12
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 11
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 3
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000944 Soxhlet extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- IQPOGQFEFKGXLR-UHFFFAOYSA-I [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+] Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+] IQPOGQFEFKGXLR-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Predkladaný vynález sa týka nových hydratovaných a kryštalických foriem alendronátu sodného, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ho obsahujú.
Doterajší stav techniky
Alendronát sodný, sodná sol kyseliny alendrónovej, tiež známy ako monosodná sol 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,1 bifosfónovej kyseliny, má vzorec
(D
Alendronát sodný je činidlom pre boj proti resorpcii kostí v chorobách kostí, vrátane osteoporózy a Pagetovy choroby.
Je známy rad metód pre prípravu alendrónovej kyseliny.
Tieto metódy popísal M. I. Kabachnik a kol., v Synthesis and
Acid - Base and Complexing Properties of Amino-Substituted aHydroxyalkylidene-diphosphonic Acids, Izv. Akad. Náuk, USSSR, • · ·· ··· ···· • · · · · · · • ····· ··· • · ··· · · ···· ·· ·· · ·· · ·· ···· ·· ····
Ser. Khim. 2 433 (1978) a sú popísané v U.S. patentoch 4 407
761, 4 621 077, 4 705 651 , 5 039 819 a 5 159 108.
U. S. patent č. 4 922 007 popisuje prípravu trihydrátu alendronátu sodného reakciou 4-aminobutánovej kyseliny s kyselinou fosforečnou a chloridom fosforitým v prítomnosti metánsulfónovej kyseliny a nasledujúcim pridaním hydroxidu sodného.
Predkladaný vynález poskytuje nové formy alendronátu sodného, majúceho obsah vody od 1,3 do 11,7 percent a spôsob ich prípravy. Ďalej predkladaný vynález poskytuje nové formy alendronátu sodného, označené ako formy B, D, E, F, G a H a spôsob ich prípravy.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje nové formy hydrátov alendronátu sodného, majúceho obsah vody medzi 1 ,3 a 1 1 ,7 percent. Typicky, ale bez obmedzenia, predkladaný vynález poskytuje nasledujúce nové formy hydrátov alendronátu monosodného: 1/4 hydrát, 1/3 hydrát, hemihydrát, 2/3 hydrát, 3/4 hydrát, monohydrát, 5/4 hydrát,413 hydrát, 3/2 hydrát, 7/4 hydrát a dehydrát.
Predkladaný vynález poskytuje novú kryštalickú formu B aledronátu sodného, majúceho práškový rôntgenový difraktogram v podstate ako je znázornené na obr. 1 a, s charakteristickými píkmi pri 12,2 ± 0,2, 13,3 + 0,2, 14,8 + 0,2, 15,8 + 0,2, 16,3 ± 0,2, 16,6 ± 0,2, 17,2 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 21 ,3 ± 0,2, 22,6 ± 0,2, 23,2 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,8 ± 0,2, 27,4 ± 0,2, 29,4 ± 0,2 a 36,0 ± 0,2 stupňoch 2 théta. Forma B aledronátu sodného má podstatné IR pásy ako je uvedené na obr.
·· ···· ·· ···· ·· · ·· ··· ····· • t · · · · · · • ····· ··· · ··· · · · ··· ···· ·· ·· · ·· ··· b pri 654 cm’1, 955 cm“1, 1074 cm-1, 1261 cm“1, 1309 cm“1 a 1614 cm“1. TGA krivka, obr. lc, vykazuje zreteľnú dvojstupňovú stratu sušením 7,2 %, ktorá ukazuje, že kryštalická forma B obsahuje stechiometrické množstvo vody, blízke množstvu vody monohydrátu (očakávaná strata sušením: 6,2 %).
Ďalším prevedením vynálezu je nová kryštalická forma D alendronátu sodného, majúceho práškový rontgenový difraktogram v podstate ako je ukázané na obrázku 4a s charakteristickými píkmi pri 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 16,3 + 0,2, 18,4 + 0,2, 20,8 ± 0,2, 22,3 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 23,4 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 31 ,4 + 0,2 a 37,7 ± 0,2 stupňoch 2 theta. Forma D, ako je znázornené na obr. 4b má podstatné IR pásy pri 662 cm“1 , 919 cm-1 , 934 cm“1 , 954 cm1 , 1054 cm“1 , 1072 cm“1, 1297 cm“1 a 1318 cm“1 .TGA krivka, ako je znázornené na obr. 4c, ukazuje pozvoľnú stratu sušením 4,1 % do 180 °C.
Ďalším prevedením vynálezu je nová kryštalická forma E alendronátu sodného, majúceho práškový rôntgenový difraktogram v podstate ako je znázornené na obr. 5a, s charakteristickými píkmi pri 7,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 13,3 ± 0,2, 14,0 ± 0,2, 15,3 ± 0,2, 16,2 ± 0,2, 17,4 ± 0,2 a 19,4 ± 0,2 stupňoch theta. Forma E má podstatné IR pásy ako je znázornené na obr. 5b pri 660 cm“1, 897 cm“1, 924 cm“1, 953 cm“1 , 970 cm”1 , 970 cm“1 , 1017 cm“1 , 1040 cm“1 , 1093 cm“1 , 1 149 cm1 , 1
177cm_1 , 1252 cm“1, 1293 cm“1, 1337 cm“1, 1535 cm“1, 1535 cm“1,
1606 cm“1 a 1639 cm“1. Krivka TGA, ako je znázornené na obr. 5c ukazuje pozvoľnú stratu sušením 4,1 % do 150 °C.
Ešte ďalším prevedením vynálezu je nová kryštalická forma
F alendronátu sodného, majúceho práškový rôntgenový difraktogram v podstate ako je znázornené na obr. 6a, s charakteristickými píkmi pri 9,3 + 0,2, 1 1 ,7 ± 0,2, 13,0 ± ·· ·· ···· •e ···· • · · • · · • · · ·· •· · •· • ·· •· • · ·
0,2, 13,4 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 15,3 ± 0,2, 16,2 ± 0,2, 17,4 ±
0,2, 19,1 ± 0,2, 19,4 ± 0,2 a 25,5 ± 0,2 stupňoch 2 théta.
Forma F má podstatné IR pásy, ako je znázornné na obr. 6b pri 660 cm1, 893 cm1 , 930 cm1 , 953 cm“1 , 970 cm1 , 982 cm1 , 1010 cm1 , 1033 cm-1, 1052 cm-1, 1060 cm1 , 1069 cm1 , 1 109 cm1 a 1 169 cm-1 , 1251 cm1 , 1338 cm“1 , 1498 cm-1 , 1544 cm1 , 1603 cm1, 1637 cm1, 1664 cm1. TGA krivka na obr. 5c ukazuje pozvolnú stratu sušením 4,1 % do 150 °C.
Ďalším prevedením vynálezu je nová kryštalická forma G alendronátu sodného, majúci práškový rentgenový difraktogram v podstate ako je ukázané na obrázku 7a, s charakteristickými pikmi pri 9,5 ± 0,2, 10,1 ± 0,2, 12,7 ± 0,2, 16,2 ± 0,2, 17,3 ± 0,2, 17,3 ± 0,2, 17,6 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 25,5 ± 0,2, 28,0 ± 0,2, 29,0 ± 0,2, 29,6 ± 0,2, 30,4 ± 0,2, 32,4 ± 0,2 a 32,8 ± 0,2 stupňoch 2 théta. Forma G má podstatné IR pásy ako je znázornené na obr. 7c pri 665 cm-1 , 751 cm-1 , 856 cm-1 , 895 cm1 , 913 cm1 , 939 cm1 , 101 1 cm1 , 1021 cm1 , 1050 cm1 , 1091 cm1 , 1 155 cm1 , 1273 cm-1 , 1305 cm1 , 1337 cm1 , 1510 cm1 a 1639 cm1 . TGA krivka, obr. 7c ukazuje stratu sušením 6,5 %, čo indikuje, že kryštál formy G obsahuje stechiometrické množstvo vody odpovedajúce množstvu monohydrátu (očakávaná hodnota straty sušením: 6,2 %) . Tento stupeň TGA je ostrý a dochádza k nemu pri 195 °C. Relatívne vysoká teplota dehydratácie implikuje, že voda je viazaná pevne k molekule alendronátu. Dehydratačný stupeň je bezprostredne nasledovaný ďalším stupňom v dôsledku rozkladu. Vzhľadom k rozkladnému procesu, ktorý susedí s dehydratáciou, obvyklá strata sušením nie je prevádzateľná a pre stanovenie straty sušením sa použije TGA.
Ešte ďalším prevedením vynálezu je nová kryštalická forma H alendronátu sodného, majúci práškový rentgenový difraktogram v podstate ako je uvedené na obrázku 8a s charakteristickými pikmi pri 9,2 ± 0,2, 13,0 + 0,2, 14,2 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 17,1 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,4 ± 0,2 stupňoch 2 theta.
Forma H má podstatné IR pásy, ako je znázornené na obr. 8c, 664 cm1, 688 cm1, 722 cm-1, 751 cm1, 863 cm1 , 893 cm1 , 918 cm1 , 936 cm1 , 984 cm1 , 1010 cm1 , 1036 cm1 , 1052 cm1 , 1092 cm1 , 1 157 cm1 , 1273 cm1 , 1303 cm-1 a 1338 cm1 , 1499 cm1 , 1598 cm1 , 1636 cm1 a 1664 cm1. Krivka TGA na obr. 8c vykazuje ostrú stratu sušením 3,7 % pri 170 ’C.
Všetky formy B, D, E, F, G a H alendronátu sodného obsahujú vodu v množstve 2,2 až 9,0 % hmotnostných.
Vynález ďalej poskytuje novú formu hydrátu alendronátu
| sodného, majúci obsah vody 1,3% | až 3,1 | %. | • |
| Vynález ďalej poskytuje novú | formu | hydrátu | alendronátu |
| sodného majúci obsah vody 2,5 % až | 3,5 %. | ||
| Ďalším prevedením je nová | forma | hydrátu | alendronátu |
| sodného majúci obsah vody 2,8 % až | 3,9 %. | ||
| Ďalším prevedením je nová | forma | hydrátu | alendronátu |
| sodného majúci obsah vody 3,2 % až | 5,8 %. | ||
| Ďalším prevedením je nová | forma | hydrátu | alendronátu |
| sodného majúci obsah vody 5,1 % až | 7,0 %. |
Ešte ďalším prevedením je nová forma hydrátu alendronátu sodného majúci obsah vody 6,4 % až 9,0 %.
Vynález ďalej poskytuje novú kryštalickú formu B hydrátu alendronátu sodného majúci obsah vody 6,4 % až 9,0 %.
Vynález ďalej poskytuje novú kryštalickú formu D hydrátu alendronátu sodného majúci obsah vody 3,2 % až 5,8 %.
Vynález ďalej poskytuje novú kryštalickú formu F hydrátu alendronátu sodného majúci obsah vody 1,3 % až 3,1 %.
Vynález ďalej poskytuje novú kryštalickú formu G hydrátu alendronátu sodného majúci obsah vody 5,1 % až 7,0 %.
·· ···· ·· · ·· · · · ····· • · · · · é · · • ····· ··· · • ·· ··· · · · ···· ·· ·· · ·· ··· ·· ····
Vynález ďalej poskytuje novú kryštalickú formu E hydrátu alendronátu sodného majúci obsah vody 2,8 % až 3,9 %.
Vynález ďalej poskytuje novú kryštalickú formu H hydrátu alendronátu sodného majúci obsah vody 2,5 % až 3,5 %.
Vynález poskytuje nový monohydrát a nový dehydrát alendronátu sodného, majúci rentgenový difraktogram v podstate ako je zobrazené na obrázku 2a a 3a, takže s charakteristickými píkmi pri 9,3 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 17,1 ± 0,2, 18,5 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, 21 ,0 ± 0,2, 21 ,8 ± 0,2, 23,4 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,9 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 30,0 ± 0,2 a 34,4 ±0,2 stupňoch 2 théta. Forma C, ako je zobrazené na obr. 2b a 3b má podstatné IR pásy pri 660 cm-1,
| 745 | cm-1, 865 cm-1, 913 cm-1, | 952 | cm-1, | 966 cm' | 1 t | 1017 cm“1 , |
| 1046 | cm1 , 1 128 cm-1 , 1 174 | cm“1 | , 1235 | cm“1 , | 1340 | cm“1 , 1402 |
| cm-1 | , 1544 cm-1, 1606 cm1 a | 1644 | „ -i cm . | Krivka | TGA | monohydrátu |
formy C (obr. 2c) ukazuje stratu sušením 5,6 %, čo značí, že kryštalická forma C obsahuje stechiometrické množstvo vody, ktoré je blízke množstvu monohydrátu (očakávaná hodnota straty sušením: 6,2 %). Krivka TGA dehydrátu formy C (obrázok 3c) ukazuje ostrú stratu sušením 12,0 %, čo značí, že kryštalická forma C obsahuje stechiometrické množstvo vody, odpovídajúce dehydrátu (očekávaná strata sušením 11,7 %).
Predkladaný vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčeniny monosodnej soli 4-amino-l-hydroxybutylidén-l, 1bifosfónovej kyseliny, majúci obsah vody 1,3 % až 11,7 %, reakciou alendrónovej kyseliny s ekvivalentnou sodnou bázou v organickom rozpúšťadle, vybranom zo súboru, ktorý zahŕňa acetón, DMSO, DMF, acetonitril, alkoholy, polyalkoholy, a/alebo ich étery, pyridin, sulfolán, N-metylpyrrolidinón a dioxan.
·· ···· ·· ···· ·· · • · ··· • · ·· • · · · · • · ·· • ·· ···
Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy formy D alendronátu sodného, ktorý spočíva v tom, že sa na bezvodnú alendrónovú kyselinu v nižšom alkanolu pôsobí 1 ekvivalentom sodnej bázy a 0 až 4 ekvivalentmi vody a následuje izolácia kryštalickej formy D alendronátu sodného.
Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy formy E alendronátu sodného, ktorý spočíva v tom, že sa na alendrónovú kyselinu v bezvodnej alebo monohydrátovej forme v nižšom alkanolu pôsobí 1 ekvivalentom sodnej bázy a 9 až 15 ekvivalentmi vody a nasleduje izolácia kryštalickej formy E alendronátu sodného.
Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy formy F alendronátu sodného, ktorý spočíva v tom, že se na alendrónovú kyselinu v nižšom alkanolu pôsobí 1 ekvivalentom sodnej bázy a 5 až 8 ekvivalentami vody pre bezvodnú formu a 3 až 20 ekvivalentami vody pre monohydrátovú formu a následuje izolácia kryštalickej formy F alendronátu sodného.
Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy monohydrátu alendronátu sodného , ktorý spočíva v tom, že sa na alendrónovú kyselinu v nižšom alkanolu pôsobí 1 ekvivalentom sodnej bázy a vodou za podmienok popísaných zhora a nasleduje izolácia monohydrátu alendronátu sodného.
Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy formy G alendronátu sodného, ktorý spočíva v tom, že sa na alendrónovú kyselinu v nižšom alkanolu pôsobí 1 ekvivalentom sodné bázy za podmienok popísaných zhora a nasleduje izolácia kryštalickej formy G alendronátu sodného.
Typické, ale nie obmedzujúce príklady pre prípravu sodnej formy G alendronátu sodného sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
·· ···· ·· ···· • · · · · • · · · • · · · · • · · · · ···· ·· ··
| Východzia hydrátová | Rozpúšťadlo | Výhodný rozsah | Výhodný rozsah |
| forma kys. | ekvivalentov | ekvivalentov | |
| alendrónovej | vody | vody |
| Monohydrát | Metanol | 20-200 | 40-175 |
| Monohydrát | Etanol | 15-100 | 20-80 |
| Monohydrát | Izopropanol | 5-40 | 10-20 |
| Bezvodný | Metanol | 50-125 | 80-100 |
| Bezvodný | Etanol | 15-40 | 25-35 |
Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy formy G alendronátu sodného, ktorý spočíva v tom, že sa pôsobí na akúkoľvek jednu alebo viacej kryštalických foriem alendronátu sodného vybraného zo skupiny, ktorá zahŕňa formu B, formu C, formu D, formu E, formu F a formu H, v nižšom alkanolu, výhodne v etanolu, s 20 až 40 ekvivalentmi vody pri podmienkach popísaných zhora a nasleduje izolácia kryštalickej formy alendronátu sodného.
Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy formy G alendronátu sodného, ktorý spočíva v tom, že sa pôsobí na trihydrát alendronátu monosodného v nižšom alkanolu, výhodne etanolu, 25 až 35 ekvivalentmi vody pri podmienkach popísaných zhora a nasleduje izolácia kryštalickej formy G alendronátu sodného.
Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy formy G alendronátu sodného, ktorý spočíva v tom, že sa na jednu alebo viacej foriem sodnej soli alendronátu, výhodne vybrané z monosodnej, disodnej, trisodnej a tetrasodnej soli v nižšom alkanolu, výhodne etanolu, pôsobí 20 až 40 ekvivalentmi vody za podmienok popísaných zhora a nasleduje izolácia
| ·· 9 · | ···· • | ·· • · | ···· • | ·· • · | • • · |
| • • ···· | • · ·· | • · ·· | • • | • · • · | • ··· |
kryštalickej formy G alendronátu sodného. V prípade, že východzia sodná sol je vyššia ako monosodná (napríklad disodná, trisodná alebo tetrasodná), je nutné pridať kyselinu v množstve, aby sa udržalo pH okolo 4,4.
Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy formy H alendronátu sodného, ktorý spočíva v tom, že sa na alendrónovú kyselinu, ktorá je v bezvodnej alebo monohydrátovej forme v nižšom alkanolu, pôsobí 1 ekvivalentom sodnej bázy a 25 až 35 ekvivalentmi vody za podmienok popísaných zhora a nasleduje izolácia kryštalickej formy H alendronátu sodného.
Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy formy B alendronátu sodného, ktorý spočíva v tom, že sa na monohydrát alendrónovej kyseliny, v nižšom alkanolu, pôsobí 1 ekvivalentom sodnej bázy a 0 až 4 ekvivalentmi vody za podmienok popísaných zhora a nasleduje izolácia kryštalickej formy B alendronátu sodného.
Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy dehydrátu alendronátu sodného, ktorý spočíva v tom, že sa na kryštalický trihydrát alendronátu sodného pôsobí účinným množstvom sušidla a nasleduje izolácia kryštalického dehydrátu alendronátu sodného.
Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy monohydrátu alendronátu sodného, ktorý spočíva v tom, že sa na kryštalický trihydrát alendronátu sodného pôsobí dostatočným množstvom sušidla a nasleduje izolace kryštalického dehydrátu alendronátu sodného.
Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy monohydrátu alendronátu sodného, ktorý spočíva v tom, že sa na kryštalický dehydrát alendronátu sodného pôsobí dostatočným množstvom
| ·· | ···· | ·· ···· | ·· | • |
| • · | • | • · · | • · | • · |
| • | • | • · · | • · | • |
| • | ||||
| • | • · | • · · | • · | • |
| ···· | • e | ·· · | • · | ··· |
sušidla a nasleduje izolácia kryštalického monohydrátu alendronátu sodného.
Vynález sa ďalej týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje alendronát sodný, majúci obsah vody 1,3 až 11,7 percent v terapeutickom množstve a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález sa ďalej týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje alendronát sodný vo forme' B, D, E, F, G a/alebo H v terapeuticky účinnom množstve a farmaceutický prijateľný nosič.
Stručný popis obrázkov
Obrázky la, 1 b a 1 c ukazujú spektrum difrakcie rôntgenového záŕení prášku, termogravimetrickou (TGA) krivku a infračervené spektrum formy B alendronátu sodného.
Obrázky 2a, 2b a 2c ukazujú spektrum difrakcie rôntgenového žiarenia prášku, termogravimetrickú (TGA) krivku a infračervené spektrum formy C alendronátu sodného.
Obrázky 3a, 3b a 3c ukazujú spektrum difrakcie rôntgenového žiarenia prášku, termogravimetrickú (TGA) krivku a infračervené spektrum formy C alendronátu sodného.
Obrázky 4a, 4b a 4c ukazujú spektrum difrakcie rôntgenového žiarenia prášku, termogravimetrickú (TGA) krivku a infračervené spektrum formy D alendronátu sodného.
Obrázky 5a, 5b a 5c ukazujú spektrum difrakcie rôntgenového žiarenia prášku, termogravimetrickú (TGA) krivku a infračervené spektrum formy E alendronátu sodného.
·· ···· ·· ···· • · · · · · •· · •é • ·· • · ·· · • · · · · · ···· ·· ·· ·
Obrázky 6a, 6b a 6c ukazujú spektrum difrakcie rôntgenového žiarenia prášku, termogravimetrickú (TGA) krivku a infračervené spektrum formy F alendronátu sodného.
Obrázky 7a, 7b a 7c ukazujú spektrum difrakcie rontgenového žiarenia prášku, termogravimetrickú (TGA) krivku a infračervené spektrum formy G alendronátu sodného.
Obrázky 8a, 8b a 8c ukazujú spektrum difrakcie rontgenového žiarenia prášku, termogravimetrickú (TGA) krivku a infračervené spektrum formy H alendronátu sodného.
Vynález popisuje nové hydrátové formy alendronátu sodného, majúce obsah vody 1,3 až 11,7 percent.
Predkladaný vynález tiež popisuje nové kryštalické formy alendronátu sodného, ktoré sú označené ako formy B, D, E, F, G a H.
Výraz obsah vody” znamená obsah vody založený na metóde strata sušením, ako je popísané v Pharmacopeial Fórum, diel 24, č. 1, str. 5438 (január-február 1998). Výpočet obsahu vody je založený na percentoch hmotnosti, ktoré se stratia sušením. Pre formu G a H, výraz obsah vody sa týka obsahu vody, založenom na meraní TGA a stupňovej analýze v teplotnom rozsahu okolo 25 °C až 215 °C pre formu G a 25 ’C až 200 °C pre formu H.
Výraz nižší alkanol sa týka alkanolov majúcich 1 až 4 atómy uhlíka. Výhodné nižšie alkanoly zahrnujú etanol, metanol a izopropanol.
Výraz ekvivalenty vody” znamená molárne ekvivalenty vody. Výraz ekvivalenty sodnej bázy znamená molárne ekvivalenty sodnej bázy.
Pre odborníka bude zrejmé, že výraz monohydrát, keď sa použije vo vzťahu k alendrónovej kyseline, popisuje kryštalický materiál, majúci obsah vody 6,7 %. Odborník pochopí, že výraz bezvodný, keď sa použije vo vzťahu k ·· ···· ·· ···· • · · · ···· ·· ·· •· · •· • ·· •· • · · alendrónovej kyseline, popisuje alendrónovú kyselinu, ktorá je v podstate prostá vody.
Pre odborníka bude zrejmé, že výraz monohydrát, keď sa použije vo vzťahu k monosodnej soli alendrónovej kyseliny, popisuje kryštalický materiál, majúci obsah vody približne 6,2 %.
Pre odborníka bude zrejmé, že výraz dehydrát, keď sa použije vo vzťahu k monosodnej soli alendrónovej kyseliny, popisuje kryštalický materiál, majúci obsah vody približne
11,7 %.
Pre odborníka bude zrejmé, že výraz 1/4 hydrát, keď sa použije vo vzťahu k monosodnej soli alendrónovej kyseliny, popisuje kryštalický materiál, majúci obsah vody približne 1,6 %.
Pre odborníka bude zrejmé, že výraz 1/3 hydrát, keď sa použije vo vzťahu k monosodnej soli alendrónovej kyseliny, popisuje kryštalický materiál, majúci obsah vody približne 2,1 %.
Pre odborníka bude zrejmé, že výraz hemihydrát, keď sa použije vo vzťahu k monosodnej soli alendrónovej kyseliny, popisuje kryštalický materiál, majúci obsah vody približne 3,2 %.
Pre odborníka bude zrejmé, že výraz 2/3 hydrát, keď sa použije vo vzťahu k monosodnej soli alendrónovej kyseliny, popisuje kryštalický materiál, majúci obsah vody približne 4,2 %.
Pre odborníka bude zrejmé, že výraz 3/4 hydrát, keď sa použije vo vzťahu k monosodnej soli alendrónovej kyseliny, popisuje kryštalický materiál, majúci obsah vody približne 4,7 %.
Pre odborníka bude zrejmé, že výraz 5/4 hydrát, keď sa použije vo vzťahu k monosodnej soli alendrónovej kyseliny, popisuje kryštalický materiál, majúci obsah vody približne 7,6
%.
·· ···· odborníka bude zrejmé, že výraz ”4/3 hydrát”, vo vzťahu k monosodnej soli alendronóvej kyseliny, kryštalický materiál, majúci obsah vody približne 8,1 ·· «··· • · · é · • · • · · ···· ·· e· •· •· •· ·· ·· • ·· •· •· ·· ·
Pre keď sa použije popisuje
%.
Pre použije popisuje %.
odborníka bude zrejmé, že výraz ”3/2 hydrát”, keď sa vo vzťahu k monosodnej soli alendrónovej kyseliny, kryštalický materiál, majúci obsah vody približne 9,1
Konečne, pre odborníka bude keď sa použije vo vzťahu k kyseliny, popisuje kryštalický približne 16,6 %.
zrejmé, že monosodnej materiál, výraz soli majúci trihydrát, alendrónovej obsah vody
Výraz sodná báze” sa týka sodného nižšího alkanolu.
hydroxidu sodného a alkoxidu
Alendrónová kyselina sa môže pripraviť literatúre. MI Kabachnik veľmi dobre známe v spôsobmi, ktoré sú a kol., Izv.
Akad. Náuk USSR, Ser.
Khim, 2,
433 (1978) popisuje reakciu pre prípravu alendrónovej kyseliny.
Alendrónová kyselina sa popísaným v U.S. patentu č. alendrónová kyselina sa rekryštalizuje z uvedenom postupe, tvorí sa monohydrát.
Trihydrát alendronátu sodného sa môže popísaným v U.S. patentu č. 4 922 007.
tiež môže
621 077.
pripraviť Je zrejmé, vody, ako pripraviť postupom že keď v zhora postupom sú tu uvádzané ako
Obsahy všetkých citovaných referencií odkaz.
Monohydrát kyseliny alendrónovej môže byť konvertovaný na bezvodnú kyselinu alendrónovú zohrievaním vo vákuovej sušiarni na 110 až 120 °C ve vákuu menšom ako 5 mm Hg po dobu 24 hodín.
V súlade s aspektom postupu podľa predkladaného vynálezu akýmkoľvek známym etanolu, spoločné a množstvom vody, forme alendronátu sa bezvodná alendrónová kyselina, pripravená spôsobom pridá do nižšieho alkanolu, výhodne so sodnou bázou, výhodne hydroxidom sodným ktoré je závislé na žiadanej kryštálovej ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ··· • · · · · · · • · · · · · · · · ······ ·· ···· ·· ·· · ·· ·· ··· sodného. Molárny pomer sodnej bázy k alendrónovej kyseline je 1:1. Pre odborníka bude zrejmé, že vyšší pomer NaOH by viedol k nežiadúcej dvojsodnej a troj sodnej soli. Reakčná zmes sa zohrieva pri spätnom toku za intenzívneho miešania po dobu približne 15 hodín, dokiaľ pH kvapalnej fázy nie je konštantné (približne pri pH 7) . Po ochladení na teplotu miestnosti sa izoluje kryštalický alendronát sodný, výhodne filtráciou, potom sa premyje absolútnym etanolom, prípadne sa premyje absolútnym etyléterom a suší sa cez noc vo vákuovej sušiarni pri teplote okolia a pri tlaku 10 mm až 15 mm Hg. Pre účely tohto vynálezu sa za teplotu okolia počíta teplota od okolo 20 °C do okolo 25 °C.
V súlade s aspektmi predkladaného vynálezu, kde sa monohydrát alendrónovej kyseliny prevádza na alendronát sodný, sa monohydrát alendrónovej kyseliny, pripravený akýmkoľvek známym spôsobom pridá do alkanolu, výhodne etanolu, spoločne so sodnou bázou, výhodne hydroxidom sodným a množstvom vody, ktoré je závislé na žiadané kryštálovej forme. Molárny pomer sodnej bázy k alendrónovej kyseline je 1 :1 . Reakčná zmes sa zohrieva pri spätnom toku za intenzívneho miešania po dobu približne 15 hodín, dokiaľ pH kvapalnej fázy nie je konštantné (približne pri pH 7) . Po ochladení na teplotu miestnosti sa izoluje kryštalický alendronát sodný, výhodne filtráciou, potom sa premyje absolútnym etanolom, pripadne sa premyje absolútnym etyléterom a suší sa cez noc vo vákuovej peci pri teplote okolia a pri tlaku 10 mm až 15 mm Hg.
V súladu s aspektmi predkladaného vynálezu, kde sa trihydrát alendronátu sodného (forma C) konvertuje na dehydrát alendronátu sodného (forma C), sa trihydrát alendronátu sodného, pripravený akýmkoľvek známym spôsobom pridá do alkoholu, v podstate bezvodného, výhodne absolútneho etanolu. Táto zmes sa spracuje sušiacim činidlom, výhodne refluxovaním zmesi v refluxnom chladiči, kde tvorený kondenzát prechádza cez molekulárne sitá 3A. Hmotnostný pomer molekulárných sít k ·· ···· trihydrátu alendronátu sodného je výhodne okolo 2:1 , najvýhodnejšie 12:5. Refluxovanie zmesi sa výhodne prevádza 24 hodín a za intenzívneho miešania. Dehydrát alendronátu sodného sa potom izoluje, výhodne filtráciou po ochladení na teplotu okolia, premyje sa absolútnym éterom a suší sa cez noc vo vákuovej sušiarni pri teplote okolia a tlaku 10 mm až 15 mm Hg.
trihydrát
V súladu s aspektmi predkladaného (forma alendronátu sodného • · · ·· ··· sa monohydrát alendronátu alendronátu sodného sodného, pridá do alkoholu, v etanolu. Táto zmes refluxovaním zmesi v (forma pripravený podstate bezvodného, sa spracuje sušiacim na vynálezu, kde
C) konvertuje
C), sa trihydrát akýmkoľvek známym spôsobom výhodne absolútneho činidlom, výhodne refluxnom chladiči, prechádza cez molekulárne sitá 3A. molekulárnych sít vyčerpá, použije se molekulárných sít. Hmotnostný pomer trihydrátu alendronátu sodného najvýhodnejšie 12:5. Refluxovanie hodín a za intenzívneho miešania.
kde tvorený kondenzát Keď sa prvá časť druhá část čerstvých molekulárnych sít k je zmesi výhodne okolo 2:1, sa výhodne prevádza 24
Zmes sa potom nechá ochladiť na teplotu miestnosti pred doplnením ekvimolárneho množstva molekulárnych izoluje, premyj e sít. Monohydrát výhodne filtráciou po sa absolútnym éterom a alendronátu sodného sa potom ochladení na teplotu okolia, suší se sušiarni pri teplote okolia a tlaku 10 mm cez noc vo vákuovej až mm Hg.
V súlade s predkladaným vynálezom sa nové kryštalické formy alendronátu sodného a nové hydrátové formy alendronátu sodného môžu pripraviť ako farmaceutické prostriedky, ktoré sú najmä užitočné pri liečbe resorpcie kostí, v chorobách kostí, zahŕňajúci osteoporózu a Pagetovu chorobu. Také prostriedky môžu obsahovať jednu z nových kryštalických a hydrátových ·· ···· ·· ···· ·· · ·· ··· · · · ·· • · ··· · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· · ·· ··· foriem alendronátu sodného s farmaceutický prijatelnými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.
Napríklad tieto prostriedky môžu byť použité ako liečiva k orálnemu, parenterálnemu, rektálnemu, tranasdermálnemu, bukálnemu alebo nazálnemu podaniu. Vhodné formy pre orálne podanie zahrnujú tablety, lisované alebo potiahnuté pilulky, dražé, sáčky, tvrdé alebo želatínové kapsle, sublínguálne tablety, sirupy a suspenzie; pre parenterálne podanie vynález poskytuje ampule alebo liekovky, ktoré zahrnujú vodné alebo nevodné roztoky alebo emulzie; pre rektálne podanie vynález poskytuje čipky s hydrofíInými alebo hydrofóbnymi vehikulmi; a pre topické aplikácie sa používajú masti alebo aerosólové formulácie známe v stavu techniky; trasdermálne dodávanie sa zabezpečuje vhodnými systémy známymi v stavu techniky; a pre nazálne dodávanie sa používa vhodných aerosólových systémov známych v stavu techniky.
Rôntgenogram prášku sa získa metódami známymi v stavu techniky, za použitia práškového rontgenového difraktometru Philips, Goniometer model 1050/70 a skenovacej rýchlosti 2° za minútu.
Termogravimetrické krivky sa získajú metódami, ktoré sú známe v stavu techniky, za použitia Mettler TGA TG5O. Hmotnosť vzoriek je okolo 10 mg. Teplotný rozsah je od okolo 25 °C do aspoň 200 °C a rýchlosť 10 °C/min. Vzorky sa prepláchnú plynným dusíkom pri rýchlosti toku 40 ml/min. Použije sa štandardných 150 ml kelímkov.
Infračervené spektra sa získajú spôsobmi, ktoré známe v stavu techniky za použitia spektrometru Perkin Elmer FT-IR
Paragon 1000. Vzorky se analyzujú v emulzii Nujolu. Spektrá sa získajú pri rozlíšení 4 cm-1 a každé za použitia 16 snimkov.
•· ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • · · · · · · e*·· ··· ·· ···· ·· ·· · ·· ·
Atómová absorpčná analýza sa prevedie známymi spôsobmi za použitia plameňového atómového absorpčného zariadenia Perkin
Elmer 5000. Obsah sodíka sa stanoví voči štandardnému roztoku získanému od Merck a Aldrich.
Príklady prevedenia vynálezu
Predkladaný vynález bude lepšie pochopený pomocou experimentálnych detailov, ktoré nasledujú. Je treba uviesť, že tieto špecifické metódy a diskutované výsledky majú iba ilustratívny charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklad 1
Príprava monohydrátu kyseliny alendrónovej
Alendronová kyselina sa kryštalizuje z vody k príprave monohydrátu kyseliny alendrónovej. Vzniklý monohydrát kyseliny alendrónovej sa suší pri 50 ’C pri 10 mm Hg po dobu 15 hodín a získa sa suchý monohydrát kyseliny alendrónovej, obsahujúci 6,9 % vody.
Príklad 2
Príprava bezvodnej kyseliny alendrónovej
Monohydrát kyseliny alendrónovej z príkladu 1 sa ďalej suší pri 110 až 120 °C a 1 mm Hg po dobu 4 hodín a získa sa bezvodná kyselina alendroóová. Obsah vody je 0,3 % hmotnostných.
Príklad 3 ·· ···· • · · • · • · • · · ···· ·· • · · • · · • · · ·· · ·· ···· • · · ·· ···
Príprava alendronátu sodného z bezvodnej kyseliny alendrónovej
250 ml banka sa opatrí mechanickým miešadlom, teplomerom a refluxným chladičom. Banka sa naplní 41,1 ml roztoku hydroxidu sodného v etanolu (0,49N, 20,1 mmol), 8,9 ml ethanolu, vodou (0 až 40 mol. ekv. podlá žiadanej kryštálovej formy) a 5 g (20,1 mmol) bezvodnej kyseliny alendrónovej. Reakčná zmes sa vari za intenzívneho miešania po dobu 15 hodín, dokial pH kvapalnej fázy nie je konštantná (pH približne 7) . Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu okolia sa pevný materiál filtruje, premyje sa absolútnym etanolom a suší sa cez noc vo vákuovej sušiarni (10 až 15 mm Hg, teplota okolia) a získa sa 96 až 99% alendronát sodný, majúci nasledujúce kryštálové formy: kryštálovú formu D, keď sa použije 0 až 4 (výhodne 0 až 2) molárnych ekvivalentov vody; kryštálovú formu F, keď sa použije 5 až 8 (výhodne 6 až 7) molárnych ekvivalentov vody; kryštálovú formu E, keď sa použije 9 až 15 (výhodne 12) molárnych ekvivalentov vody; a kryštálovú formu G, keď sa použije 15 až 40 (výhodne 25 až 35) molárnych ekvivalentov vody. Monosodná sol sa potvrdí atómovou absorpciou a meraním pH 0,5% vodného roztoku soli (približne pH 4,4).
Príklad 4
Príprava alendronátu sodného z monohydrátu kyseliny alendrónovej
250 ml banka sa opatrí mechanickým miešadlom, teplomerom a refluxným chladičom. Banka sa naplní 38,2 ml roztoku hydroxidu sodného v etanolu (0,49N, 18,7 mmol), 4,8 ml etanolu, vodou (0 až 100 mol. ekv. podlá žiadanej kryštálovej formy) a 5 g (18,7 mmol) monohydrátu kyseliny alendrónovej. Reakčná zmes sa vari
| ·· | ···· | ·· ···· | ·· · | |
| • · | • | • · · | • · | • v |
| • | • | • · · | • · | • |
| • | • | • · · · | • · · | • |
| • | • · | • · · | • · | • |
| ···· | ·· | ·· · | • · | • · · |
za intenzívneho miešania po dobu 15 hodín, dokiaľ pH kvapalnej fázy nie je konštantné (pH približne 7). Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu okolia sa pevný materiál filtruje, premyje sa absolútnym etanolom a suší sa cez noc vo vákuovej sušiarni (10 až 15 mm Hg, teplota okolia) a získa sa 96 až 99% alendronát sodný, majúci nasledujúce kryštálové formy: kryštálovú formu B, keď sa použije 0 až 4 (výhodne 0 až 2) molárnych ekvivalentov vody; kryštálovú formu F, keď sa použije 3 až 5 molárnych ekvivalentov vody; kryštálovú formu E, keď sa použije 11 až 13 (výhodne 12) molárnych ekvivalentov vody; a kryštálovú formu G, keď sa použije 15 až 100 (výhodne 20 až 80 molárnych ekvivalentov vody.
Monosodná sol sa potvrdí atomovou absorpciou a meraním pH 0,5% vodného roztoku soli (približne pH 4,4).
Obsah vody sa stanoví za použitia techniky TGA, ohrievaním vzorky na 230 °C a výpočet ostrej LOD (strata sušením) pri teplote nad 150 °C.
Príklad 5
Príprava dihydrátu alendronátu sodného
Jednolitrová banka sa opatrí magnetickou miešacou tyčinkou,
Soxhletovou extrakčným lievikom (operačný objem 150 ml) naplnenou molekulárnymi sitmi 3A (60 g) a refluxným chladičom spojeným so sušiacou trubičkou naplnenou sušiacou trubkou s molekulárnymi sitmi 3A. Banka sa naplní trihydrátom alendronátu sodného (25 g) a absolútnym etanolom (450 ml, objem % vody menej ako 0,1 %) . Zmes sa varí za miešania 24
| • · | ···· | ·· | ···· | ·· · | ||
| • · • | • • | • • | • · • · | • · • · | ·· | |
| • • ···· | • · ·· | • | ·· | • · • | • · • · | ·· |
hodin. Po ochladení na teplotu okolia sa pevný materiál filtruje, premyje sa absolútnym etyléterom a suší sa cez noc vo vákuovej sušiarni (10 až 15 mm Hg, teplota okolia) a získa sa dehydrát alendronátu sodného.
Príklad 6
Príprava monohydrátu alendronátu sodného
Jednolitrová banka sa opatrí magnetickou miešacou tyčinkou, Soxhletovým extrakčným lievikom (operačný objem 150 ml) naplneným molekulárnymi sitami 3A (60 g) a refluxným chladičom spojeným so sušiacou trubičkou naplnenou sušiacou trubkou s molekulárnymi sitami 3A. Banka sa naplní trihydrátom alendronátu sodného (25 g) a absolútnym etanolom (450 ml, objem % vody menej ako 0,1 %) . Zmes sa varí za miešania 24 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa použité molekulárne sitá nahradia novou dávkou molekulárnych sít 3A zohrievanie pri spätnom toku pokračuje ďalších 24 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa pevný materiál filtruje, premyje sa absolútnym etyléterom a suší sa cez noc vo vákuovej sušiarni (10 až 15 mm Hg, teplota okolia) a získa sa monohydrát alendronátu sodného.
Príklad 7
Príprava alendronátu sodného formy G z monohydrátu kyseliny alendrónovej
Príprava vodného etanolického hydroxidu sodného ·· ···· ·· ···· ·· • · · · · · · · · • · · · · · · ··· ··· · ·
...... ·· · ·· ·
Zmieša sa absolútny etanol (250 ml) a voda (59 ml,
35x0,094 mol). Hydroxid sodný (3,8 g, 99%, 0,094 mol) sa rozpustí v 45 ml tohto vodného roztoku. Zvyšný vodný etanol sa použije k príprave suspenzie monohydrátu alendrónovej kyseliny.
Jednolitrová banka sa opatrí mechanickým miešadlom, teplomerom a refluxným chladičom. Banka sa naplní monohydrátom alendrónovej kyseliny (25 g, 0,094 mól) a vodným etanolom. Zmes sa zohrieva k varu za miešania. K suspenziu monohydrátu kyseliny alendrónovej ve vodnom etanolu sa pridá po kvapkách počas 3 hodín a pri zohrievaní pri spätnom toku a miešaní vodný etanolický roztok hydroxidu sodného. Zmes sa potom mieša pri spätnom toku ďalších 15 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti za miešania. Pevná látka sa filtruje, premyje sa absolútnym etanolom, potom absolútnym éterom a suší sa cez noc vo vákuovej sušiarni (10 až 15 mm Hg, teplota okolia) a získa sa 26,2 g alendronátu sodného, majúci kryštalickú formu G.
Príklad 8
Príprava alendronátu sodného formy G z monohydrátu kyseliny alendrónovej
Príprava vodného etanolického hydroxidu sodného
Zmieša sa absolútny etanol (250 ml) a voda (59 ml,
35x0,094 mól). Hydroxid sodný (3,8 g, 99%, 0,094 mól) sa rozpustí v 45 ml tohto vodného roztoku. Zvyšný vodný etanol sa použije k príprave suspenzie monohydrátu alendrónovej kyseliny.
·· ···· ·· ····
Jednolitrová banka sa opatrí mechanickým miešadlom, teplomerom a refluxným chladičom. Banka sa naplní monohydrátom alendrónovej kyseliny (25 g, 0,094 mól) a vodným etanolom. Zmes sa zohrieva k varu za miešania. K suspenzii monohydrátu kyseliny alendrónovej vo vodnom etanolu sa pridá po kvapkách počas 3 hodín a pri zohrievaní pri spätnom toku a miešaní vodný etanolický roztok hydroxidu sodného. Zmes sa potom mieša pri spätnom toku toku ďalších 15 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti za miešania. Pevná látka sa filtruje, premyje sa absolútnym etanolom a suší sa cez noc vo vákuovej sušiarni (10 až 15 mm Hg, teplota okolia) a získa sa 26,2 g alendronátu sodného, majúca kryštalickú formu G.
Príklad 9
Príprava alendronátu sodného formy G z monohydrátu kyseliny alendrónovej
Príprava vodného etanolického hydroxidu sodného
Zmieša sa absolútny etanol (250 ml) a voda (59 ml, 35x0,094 mól). Hydroxid sodný (3,8 g, 99%, 0,094 mól) sa rozpusti v 45 ml tohto vodného roztoku. Zvyšný vodný etanol sa použije k príprave suspenzie monohydrátu alendrónovej kyseliny.
Jednolitrová banka sa opatrí mechanickým miešadlom, teplomerom a refluxným chladičom. Banka sa naplní monohydrátom alendrónovej kyseliny (25 g, 0,094 mól) a vodným etanolom. Zmes sa zohrieva k varu za miešania. K suspenzii monohydrátu kyseliny alendrónovej vo vodnom etanolu sa pridá po kvapkách počas 3 hodín a pri zohrievaní pri spätnom toku a miešaní vodný etanolický roztok hydroxidu sodného. Zmes sa potom mieša pri spätnom toku ďalších 15 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu
| ·· | ···· | ·· ···· | ·· | • |
| • · | • | • · · | • · | • · |
| • | • | • · · | • · | • |
| • | • | • · · · | • · · | • |
| • | • · | • · · | • · | • |
| ···· | ·· | ·· · | ·· | ··· |
miestnosti za miešania. Pevná látka sa filtruje, premyje sa absolútnym etanolom a suší sa cez noc vo vákuovej sušiarni (10 až 15 mm Hg, teplota 40 až 50 °C) a získa sa 26,2 g alendronátu sodného, majúca kryštalickú formu G.
Príklad 10
Príprava alendronátu sodného formy G z monohydrátu kyseliny alendrónovej
Príprava vodného etanolického hydroxidu sodného
Zmieša sa absolútny etanol (250 ml) a voda (59 ml, 35x0,094 mól). Hydroxid sodný (3,8 g, 99%, 0,094 mól) sa rozpustí v 45 ml tohto vodného roztoku. Zvyšný vodný etanol sa použije k príprave suspenzie monohydrátu alendrónovej kyseliny.
Jednolitrová banka sa opatrí mechanickým miešadlom, teplomerom a refluxným chladičom. Banka sa naplní monohydrátom alendrónovej kyseliny (25 g, 0,094 mól) a vodným etanolom. Zmes sa zohrieva k varu za miešania. K suspenzii monohydrátu kyseliny alendrónovej vo vodnom etanolu sa pridá po kvapkách počas 3 hodín a pri zohrievaniu pri spätnom toku a miešania vodný etanolický roztok hydroxidu sodného. Zmes sa potom mieša pri spätnom toku ďalších 15 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti za miešania. Pevná látka sa filtruje, premyje sa absolútnym etanolom, potom absolútnym etyléterom a suší sa cez noc vo vákuovej sušiarni (10 až 15 mm Hg, teplota 40 až 50 °C) a získa sa 26,2 g alendronátu sodného, majúca kryštalickú formu G.
Príklad 11 ·· ····
• · · • · • · · • · ·· ·
Príprava alendronátu sodného formy G z trihydrátu alendronátu sodného
Suspenzia 1 g trihydrátu alendronátu sodného (3,08 mmól) vo vodnom etanolu (10 ml etanolu + 1,9 ml vody) sa varí pri spätnom toku 15 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pevná látka filtruje, premyje sa absolútnym etanolom a éterom, súši sa cez noc vo vákuovej sušiarni (10 až 15 mm Hg, teplota okolia) a získa sa 0,9 g alendronátu sodného, obsahujúceho kryštalickú formu G.
Príklad 12
Príprava alendronátu sodného formy H z monohydrátu kyseliny alendrónovej
Príprava vodného etanolického hydroxidu sodného:
Zmieša sa absolútny etanol (50 ml) a voda (6,7 ml, 20x0,019 mól). V 8,5 ml tohto vodného etanolu sa rozpustí hydroxid sodný (0,76 g, 99%, 0,019 mól). Zvyšný vodný etanol sa použije k príprave suspenzie monohydrátu kyseliny alendrónovej.
250 ml banka sa opatrí mechanickým miešadlom, teplomerom, prikvapkávacím lievikom a refluxným chladičom. Banka sa naplní monohydrátom alendrónovej kyseliny (5 g, 0,019 mól) a vodným ethanolom. K suspenzii monohydrátu kyseliny alendrónovej vo vodnom etanolu sa pridá po kvapkách počas 15 minút a pri zohrievaní pri spätnom toku a miešaní vodný etanolický roztok hydroxidu sodného. Zmes sa potom mieša pri spätnom toku ďalších 15 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti pri miešaní. Pevná látka sa filtruje, premyje sa absolútnym ethanolom a suší sa cez noc vo vákuovej sušiarni (10 až 15 mm
| ·· | ···· | ·· ···· | ·· | • |
| • · | • | • · · | • · | • · |
| • | • | • · · | • · | • |
| • | • | • · · · | • · · | • |
| • | • · | • · · | • · | • |
| ···· | • e | ·· · | ·· | ··· |
Hg, teplota okolia) a ziska sa 5,2 g alendronátu sodného, majúci kryštalickú formu H.
Nakolko sú tu popísané výhodné prevedenia podlá vynálezu, je treba vziať v úvahu, že odborník môže previesť rad variácií, aby tým nebol narušený duch a rozsah vynálezu. Preto majú uvedené prevedenia iba ilustratívny charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
Claims (9)
1/24
AH?
···· ·· ·· · ·· ···
40 38 36 34 32 30 28 26 24 22 20 18 .16 14 12 10
O O co h* CO CO vt CO CM T— O ·· ···· ·· ···· • · · · · · ·· • · · • · • · · ···· ·· • · · ·· · • · · ·· ···
Alendronát sodný NF-600 10,470 mg Rýchlosť 10,0°C/min
Obrázok lb in cn oE
1,1- bifosfónovej kyseliny s jedným ekvivalentom sodnej bázy v organickom rozpúšťadle vybranom zo skupiny, ktorá obsahuje acetón, DMSO, DMF, acetonitril, alkoholy, polyalkoholy, polyalkoholétery, pyridín, sulfolan, N- metylpyrrolidinon a dioxan, a
b) izoláciu uvedenej zlúčeniny podlá nároku 59.
·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ····
1,3 % až 11,7 %.
1. Zlúčenina, ktorou je monosodná soľ 4-amino-lhydroxybutylidén-1,1- bifosfónovej kyseliny majúci obsah vody
2<ιΜ1 ·· ···· • · · • · · • · · · • · · ·· · ·· • · • · • ·
2,5 až % až 3,5 %.
34. Zlúčenina podľa nároku 33, vyznačujúca s t ý m, že má piky difrakcie rôntgenového žiarenia prášku v hodnotách dvoch théta 9,2 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 17,1 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,4 ± 0,2.
·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • · · · · · · • ····· ···
35. Spôsob prípravy zlúčeniny podía nárokov 2 alebo 33, vy ···· ·· ·· · ·· ··· značujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:
a) spracovanie 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,1-bifosfónovej kyseliny v nižšom alkanolu jedným ekvivalentom sodnej bázy a 17 až 22 ekvivalentmi vody; a
b) izoláciu zlúčeniny podľa nároku 2 alebo 33.
36. Spôsob podía nároku 35, vyznačujúci sa tý m, že zlúčenina 4- amino-1-hydroxybutylidén-l ,1-bisfosfnová kyselina je v monohydrátovej forme.
37. Spôsob podía nároku 35, vyznačujúci sa tý m, že nižší alkanol sa zvolí zo súboru, ktorý obsahuje metanol, etanol a izopropanol.
38.
Spôsob podía nároku 35, vyznačuj úci sa t ý m, že sodná báza sa zvolí zo súboru, ktorý obsahuje hydroxid sodný, metoxid sodný a etoxid sodný.
39. Zlúčenina, ktorou je monosodná sol 4-amino-lhydroxybutylidén-l,!- bifosfoónovej kyseliny majúci obsah vody
2,8 až % až 3,9 %.
26. zlúčenina podlá nároku 25, mající obsah vody okolo 3,2 %.
27. Zlúčenina podlá nároku 25, vyznačujúca sa t ý m, že má piky difrakcie rontgenového žiarenia prášku v hodnotách dvoch théta 7,0 ± 0,2, 9,3 + 0,2, a 14,0 ± 0,2.
28. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nárokov 24 alebo 25, v y značujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:
a) spracovanie 4-amino-l-hydroxybutylidén-l, 1-bifosfônovej kyseliny v nižšom alkanolu jedným ekvivalentom sodnej bázy a 9 až 15 ekvivalentmi vody; a
b) izoláciu zlúčeniny podlá nároku 24 alebo 25.
29. Spôsob podlá nároku 28, vyznačujúci sa tý m, že zlúčenina 4- amino-1-hydroxybutylidén-l ,1-bisfosfónová kyselina je v monohydrátovej forme.
30. Spôsob podlá nároku 28, vyznačujúci sa tý m, že nižší alkanol sa zvoli zo súboru, ktorý obsahuje metanol, etanol a izopropanol.
31 . Spôsob podlá nároku 28, vyznačujúci sa tý m, že sodná báza sa zvolí zo súboru, ktorý obsahuje hydroxid sodný, metoxid sodný a etoxid sodný.
32. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa tý m, že zlúčenina 4- amino-1-hydroxybutylidén-l,1-bisfosfónová kyselina je v bezvodnej forme.
33. Zlúčenina, ktorou je monosodná soľ 4-amino-lhydroxybutylidén-l, 1- bifosfonovej kyseliny majúca obsah vody
2. Hydrátová forma zlúčeniny podľa nároku 1 , ktorou je akákoľvek hydrátová forma vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje 1/4 hydrát, 1/3 hydrát, hemihydrát, 2/3 hydrát, 3/4 hydrát, monohydrát, 5/4 hydrát, 4/3 hydrát, 3/2 hydrát a dehydrát.
3-í o cn
Alendronát sodný NF-636 9,143 mg Rýchlosť 10,0°C/min
E CM θ' o o CM
Obrázok 4b
40-01 ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· ···· ·· ·· · ·· ···
12/24
Obrázok 4c ·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· ···· ·· ·· · • · ·· ·
13/24 ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· ···· ·· ·· · ·· ···
Obrázok 5b
Alendronát sodný NF-611
10,764 mg Rýchlosť: 10,0’C/min
OJ o
Obrázok 6a
• · •· •· • ·· •· • ·
17/24
Alendronát sodný NF-662
10,450 mg Rýchlosť: 10,0°C/min o
·· ···· ·· ···· ·· · ·· ··· ····· • · ··· ··· * · · · · · ··· · • · · ··· · · é ···· ·· ·· · ·· ···
18/24 ·· ···· • · · • t • · · • · · ···· ·· ·· ···· • · ·
9 99
9 9 99
9 99
999
9 9
9 ···
19/24
42 40 38 36 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 ·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • · · ··· t · ···· ·· ·· · ·· ·
20/24
O O) οΈ
I-----------------------------------------------------------------1
Alendronát sodný NF-796
10,673 mg Rýchlosť: 10,0°C/min
LO o
·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ····
21/24 • · · ··· ··· ···· ·· ·· · ·· ,,,
Obrázok 7α
22/24
23/24 o cn oE
I-----------------------------------------------------------------------------------------------1
Alendronát sodný PI - 19075 BM - 4103/5 11,171 mg Rýchlosť: 10,0°C/min
3/24
21(-7
4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 cm+ 500
2ΜΗΗ
99 9999 99 999999
9 9 9 9 9 9 9 99
9999 99 99 9 999 co /W
O CD
Alendronát sodný NF-632-9
9,739 mg Rýchlosť: 10,0°C/min oE
----------------------------------------------------------------1
CD E
LO •H o
Obrázok 2b
MA
3,2 až % až 5,8 %.
46. Zlúčenina podlá nároku 45, vyznačujúca sa t ý m, že má piky difrakcie rontgenového žiarenia prášku v hodnotách dvoch théta 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 16,3 ± 0,2, 22,3 + 0,2, 22,5 ± 0,2, 23,4 ± 0,2 a 23,7 ± 0,2.
47. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nárokov 2 alebo 45, v y značujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:
a) spracovanie bezvodnej 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,1bifosfónovej kyseliny v nižšom alkanolu jedným ekvivalentom sodnej bázy a 0 až 4 ekvivalentmi vody; a
b) izoláciu zlúčeniny podlá nároku 2 alebo 45.
·· ···· · ·· ·· · ·· · ···· ···· ·· ······ • ·· ······ · ··· ······ ···· ·· ··· ·· ·· ···
48. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tý m, že zlúčenina 4- amino-1-hydroxybutylidén-l,1-bisfosfónová kyselina je v bezvodnej forme.
49. Spôsob podľa nároku 48, vyznačujúci sa tý m, že nižší alkanol sa zvolí zo súboru, ktorý obsahuje metanol, etanol a izopropanol.
50.
Spôsob podľa nároku 48, vyznačuj úci sa t ý m, že sodná báza sa zvoli zo súboru, ktorý obsahuje hydroxid sodný, metoxid sodný a etoxid sodný.
hodnotách dvoch théta 13,0 ± 0,2, 13,4 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 19,1 ± 0,2 a 19,4 ± 0,2.
53. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nárokov 2 alebo 51, vy značujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:
a) spracovanie 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,1-bifosfónovej kyseliny v nižšom alkanolu jedným ekvivalentom sodnej bázy a 3 až 20 ekvivalentmi vody; a
b) izoláciu zlúčeniny podľa nároku 2 alebo 51 .
54. Spôsob podľa nároku 53, vyznačujúci sa tý m, že zlúčenina 4- amino-l-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónová kyselina je v monohydrátovej forme.
·· ···· ·· ···· • · ··· ···· • · · · · · · • ····· ··· ········ 34 ······ ··· ···
55. Spôsob podlá nároku 53, vyznačujúci sa tý m, že nižší alkanol sa zvoli zo súboru, ktorý obsahuje metanol, etanol a izopropanol.
56. Spôsob podlá nároku 53, vyznačujúci sa tý m, že sodná báza sa zvoli zo súboru, ktorý obsahuje hydroxid sodný, metoxid sodný a etoxid sodný.
57. Zlúčenina podlá nároku 53, ktorou je 4-amino-l- hydroxybutylidén-1,1- bifosfónová kyselina v bezvodnej forme.
58. Dihydrát alendronátu monosodného.
59. Zlúčenina, ktorou je monosodná sol 4-amino-lhydroxybutylidén-1,1- bifosfónovej kyseliny majúca obsah vody okolo 11,7 %.
60. Zlúčenina podlá nároku 59, vyznačujúca sa t ý m, že má piky difrakcie rôntgenového žiarenia prášku v hodnotách dvoch théta 9,3 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 26,3 ± 0,2 a 30,0 ± 0,2.
61 . Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nárokov 58 nebo 59, v y značujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:
a) spracovanie trihydrátu monosodnej soli 4-amino-lhydroxybutylidén-1,1- bifosfónovej kyseliny účinným množstvom sušiacehoho činidla; a
b) izoláciu dihydrátu monosodnej soli 4-amino-lhydroxybutylidén-1,1- bifosfonovej kyseliny
62. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje fiarmaceuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá akéhokoľvek z nárokov 1 , 3, 25, 33, 39, 45 a 51 .
• · · · · ···· • · · · · 9 ·
63. Spôsob liečenia a/alebo prevencie straty kosti u subjektu, vyznačujúci sa tým, žese podá uvedenému subjektu v prípade potreby účinné množstvo farmaceutického prostriedku definovaného v nároku 62.
64. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nároku 1, vyznačuj úci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:
a) reakciu jedného ekvivalentu 4-amino-l-hydroxybutylidén-l, 1bifosfónovej kyseliny s jedným ekvivalentom sodnej bázy vo vodnom organickom rozpúšťadle vybranom zo skupiny, ktorá obsahuje acetón, DMSO, DMF, acetonitril, alkoholy, polyalkoholy, polyalkoholétery, pyridín, sulfolan, Nmetylpyrrolidinon a dioxan, a
b) izoláciu uvedenej zlúčeniny podľa nároku 1 .
65. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 3, vyznačuj úci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:
a) reakciu jedného ekvivalentu 4-amino-l-hydroxybutylidén-l ,1-bifosfónovej kyseliny s jedným ekvivalentom sodnej bázy vo vodnom organickom rozpúšťadle vybranom zo skupiny, ktorá obsahuje acetón, DMSO, DMF, acetonitril, alkoholy, polyalkoholy, polyalkoholétery, pyridín, sulfolan, Nmethylpyrrolidinon a dioxan, a
b) izoláciu uvedenej zlúčeniny podľa nároku 3.
66. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 25, vyznačuj úci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:
a) reakciu jedného ekvivalentu 4-amino-l-hydroxybutylidén-l ,1-bifosfónovej kyseliny s jedným ekvivalentom sodnej bázy vo vodnom organickom rozpúšťadle vybranom zo skupiny, ktorá obsahuje acetón, DMSO, DMF, acetonitril, alkoholy, polyalkoholy, polyalkoholétery, pyridín, sulfolan, Nmethylpyrrolidinon a dioxan, a ·· ···· ·· ···· ·· • · · · · ····
b) izoláciu uvedenej zlúčeniny podlá nároku 25.
67. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nároku 33, vyznačuj úci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:
a) reakciu jedného ekvivalentu 4-amino-l-hydroxybutylidén-l, 1bifosfónovej kyseliny s jedným ekvivalentom sodnej bázy vo vodnom organickom rozpúšťadle vybranom zo skupiny, ktorá obsahuje acetón, DMSO, DMF, acetonitril, alkoholy, polyalkoholy, polyalkoholétery, pyridín, sulfolan, Nmetylpyrrolidinon a dioxan, a
b) izoláciu uvedenej zlúčeniny podlá nároku 33.
68. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nároku 39, vyznačuj úci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:
a) reakciu jedného ekvivalentu 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,1bifosfónovej kyseliny s jedným ekvivalentom sodnej bázy vo vodnom organickom rozpúšťadle vybranom zo skupiny, ktorá obsahuje acetón, DMSO, DMF, acetonitril, alkoholy, polyalkoholy, polyalkoholétery, pyridín, sulfolan, Nmetylpyrrolidinon a dioxan, a
b) izoláciu uvedenej zlúčeniny podlá nároku 39.
69. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nároku 45, vyznačuj úca sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:
a) reakciu jedného ekvivalentu 4-amino-l-hydroxybutylidén-l ,1-bifosfónovej kyseliny s jedným ekvivalentom sodnej bázy vo vodnom organickom rozpúšťadle vybranom zo skupiny, ktorá obsahuje acetón, DMSO, DMF, acetonitril, alkoholy, polyalkoholy, polyalkoholétery, pyridín, sulfolan, Nmetylpyrrolidinon a dioxan, a
b) izoláciu uvedenej zlúčeniny podlá nároku 45.
·· ···· ·· • · · · · · • · · · · ·· ···· • · • · · ···· ·· • · · · · · ·· · ·· ···
70. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nároku 51, vyznačuj úci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:
a) reakciu jedného ekvivalentu 4-amino-l-hydroxybutylidén-l, 1bifosfónovej kyseliny s jedným ekvivalentom sodnej bázy vo vodnom organickom rozpúšťadle vybranom zo skupiny, ktorá obsahuje acetón, DMSO, DMF, acetonitril, alkoholy, polyalkoholy, polyalkoholétery, pyridín, sulfolan, Nmetylpyrrolidínon a dioxan, a
b) izoláciu uvedenej zlúčeniny podlá nároku 51.
71 . Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nároku 59, v y z n a č u júci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:
a) reakciu ekvivalentného množstva 4-amino-l-hydroxybutylidén-
3. Zlúčenina, ktorou je monosodná soľ 4-amino-lhydroxybutylidén-1,1- bifosfónovej kyseliny majúci obsah vody
4. Zlúčenina podľa nároku 3 majúci obsah vody okolo 6,2 %.
5. Monohydrát alendronát monosodný.
5,1 % až 7,0 %.
6/24
Obrázok 2c • · • · • · · • · ··
6,4 až % až 9,0 %.
40. Zlúčenina podía nároku 39, vyznačujúca sa t ý m, že má piky difrakcie rontgenového žiarenia prášku v hodnotách dvoch théta 12,2 ± 0,2, 13,3 ± 0,2, 14,8 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 16,3 ± 0,2 a 17,2 ± 0,2.
41 . Spôsob prípravy zlúčeniny podía nárokov 2 alebo 39, v y značujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:
a) spracovanie 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,1-bifosfónovej kyseliny v nižšom alkanolu jedným ekvivalentom sodnej bázy a 0 až 4 ekvivalentmi vody; a
b) izolácia zlúčeniny podlá nároku 2 alebo 39.
42. Spôsob podlá nároku 41, vyznačujúci sa tý m, že zlúčenina 4- amino-1-hydroxybutylidén-l,1-bisfosfónová kyselina je v monohydrátovej forme.
43. Spôsob podlá nároku 41,vyznačujúci sa tý m, že nižši alkanol sa zvoli zo súboru, ktorý obsahuje metanol, etanol a izopropanol.
44.
Spôsob podlá nároku 41, vyznačujúci sa t ý m, že sodná báza sa zvoli zo súboru, ktorý obsahuje hydroxid sodný, metoxid sodný a etoxid sodný.
45. Zlúčenina, ktorou je monosodná sol 4-amino-lhydroxybutylidén-l,!- bifosfónovej kyseliny majúca obsah vody
6. Zlúčenina podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že má piky difrakcie rontgenového žiarenia prášku v hodnotách dvoch théta 12,7 ± 0,2, 16,2 ± 0,2, 17,3 ± 0,2, 17,6 + 0,2, 24,8 ± 0,2 a 25,5 ± 0,2.
7/24
z ý/ -M ·· ··♦· ·· ···· • · · · · · • · e · · e* · · · · · ···· ·· ·· ·
7. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa akéhokoľvek z nárokov 3 až 6, vyznačuj lei sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:
a) reakciu jedného ekvivalentu 4-amino-l-hydroxybutylidén-l ,1-bifosfónovej kyseliny s jedným ekvivalentom sodnej bázy v nižšom alkanolu, obsahujúcom 5 až 200 ekvivalentov vody; a
b) izoláciu zlúčeniny podlá akéhokoľvek z nárokov 3 až 6.
8/24 ·· • · · • · • · · «· ···
Alendronát sodný NF-595 9,038 mg Rýchlosť 10,0 °C/min
Obrázok 3b
21 Hl
9/24
Obrázok 3c
10/24 /IM • · ··· ···· • t · · · · · ···· ·· ·· · ·· ·
11/24
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačuj íci sa tým, že zlúčenina 4-amino- 1-hydroxybutylidén-l,1-bifosfónová kyselina je v monohydrátovej forme.
9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že nižší alkanol sa zvolí zo skupiny obsahujúci metanol, etanol a izopropanol.
10. Spôsob podľa nároku 7, vyznačuj úci sa tým, že sodná báza sa vyberi zo súboru, ktorý obsahuje hydroxid sodný, metoxid sodný a etoxid sodný
11. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina 4-amino- 1-hydroxybutylidén-l,1-bifosfónová kyselina je v bezvodnej forme.
12. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa akéhokoľvek z nárokov 3 až 6, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:
a) spracovanie monosodnej soli 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,1bifosfonovej kyseliny v nižšom alkanolu 20 až 40 ekvivalentmi vody; a
b) izoláciu zlúčeniny podľa akéhokoľvek z nárokov 3 až 6.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tý m, že nižším alkanolom stupňa a) je etanol.
14. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa akéhokoľvek z nárokov 3 až 6, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:
·· ···· ·· t···
a) spracovanie dvojsodnej soli 4-amino-l-hydroxybutylidén-l, 1bifosfónovej kyseliny v nižšom alkanolu 20 až 40 ekvivalentmi vody a jedným ekvivalentom kyseliny alendrónovej a
b) izoláciu zlúčeniny podľa akéhokoľvek z nárokov 3 až 6.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tý m, že nižšim alkanolom stupňa a) je etanol.
16. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa akéhokoľvek z nárokov 3 až 6, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:
a) spracovanie trojsodnej soli 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,1bifosfónovej kyseliny v nižšom alkanolu 20 až 40 ekvivalentmi vody a dvomi ekvivalentmi kyseliny alendrónovej a
b) izoláciu zlúčeniny podľa akéhokoľvek z nárokov 3 až 6.
17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tý m, že nižším alkanolem stupňa a) je etanol.
18. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa akéhokoľvek z nárokov 3 až 6, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:
a) spracovanie tetrasodnej soli 4-amino-l-hydroxybutylidén- l, 1-bifosfónovej kyseliny v nižšom alkanolu 20 až 40 ekvivalentmi vody a tromi ekvivalentmi kyseliny alendrónovej a
b) izoláciu zlúčeniny podľa akéhokoľvek z nárokov 3 až 6.
19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tý m, že nižším alkanolom stupňa a) je etanol.
• · · • · ·· ···· ·· ···· • · · · · • · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· · • · ·· ·
20. Spôsob podlá nároku 12, vyznačujúci sa tý m, že sodná sol 4-amino- 1-hydroxybutylidén-l,1-bifosfónovej kyseliny je monosodná trihydrátová sol.
21 . Zlúčenina podlá nároku 3, vyznačujúca sa t ý m, že má piky difrakcie rontgenového žiarenia prášku v hodnotách dvoch théta 9,3 ± 0,2, 12,4 + 0,2, 13,5 ± 0,2, 26,3 ± 0,2 a 30,0 ± 0,2.
22. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nároku 21, v y z n a č u júci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:
a) spracovanie trihydroxyhydrátu monosodnej soli 4-amino-lhydroxybutylidén-1,1- bifosfónovej kyseliny účinným množstvom sušiaceho činidla; a
b) izoláciu zlúčeniny podlá nároku 21.
23. Spôsob podlá nároku 22, vyznačujúci sa tý m, že stupeň a) sa prevedie v etanolu.
24. Hemihydrát alendronátu monosodného.
25. Zlúčenina, ktorou je monosodná sol 4-amino-lhydroxybutylidén-1,1- bifosfónovej kyseliny majúca obsah vody
9 · ·· ·· ···
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9831398P | 1998-08-27 | 1998-08-27 | |
| US12974399P | 1999-04-16 | 1999-04-16 | |
| US14446199P | 1999-07-19 | 1999-07-19 | |
| PCT/US1999/019838 WO2000012517A1 (en) | 1998-08-27 | 1999-08-27 | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK2482001A3 true SK2482001A3 (en) | 2002-01-07 |
Family
ID=27378576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK248-2001A SK2482001A3 (en) | 1998-08-27 | 1999-08-27 | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6281381B1 (sk) |
| EP (1) | EP1107974B1 (sk) |
| JP (2) | JP2002523514A (sk) |
| KR (2) | KR20010079701A (sk) |
| AT (1) | ATE334993T1 (sk) |
| AU (1) | AU5698899A (sk) |
| BG (1) | BG65329B1 (sk) |
| BR (1) | BR9913472A (sk) |
| CA (1) | CA2341459A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2001629A3 (sk) |
| DE (1) | DE69932620T2 (sk) |
| DK (1) | DK1107974T3 (sk) |
| EA (1) | EA002739B1 (sk) |
| EE (1) | EE04552B1 (sk) |
| ES (1) | ES2270613T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20010129A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0203078A3 (sk) |
| IL (1) | IL141423A (sk) |
| IS (1) | IS5864A (sk) |
| LT (1) | LT4888B (sk) |
| LV (1) | LV12720B (sk) |
| NO (1) | NO20010957L (sk) |
| NZ (1) | NZ510682A (sk) |
| PL (1) | PL346347A1 (sk) |
| PT (1) | PT1107974E (sk) |
| RO (1) | RO122854B1 (sk) |
| SI (1) | SI20581B (sk) |
| SK (1) | SK2482001A3 (sk) |
| WO (1) | WO2000012517A1 (sk) |
| YU (1) | YU14701A (sk) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2451881A1 (fr) * | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Universite Paris 13 | Nouveaux derives de bisphosphonates, leurs preparations et utilisations |
| GB2383042A (en) | 2001-10-18 | 2003-06-18 | Cipla Ltd | Amorphous alendronate sodium |
| US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
| EP2172192A1 (en) * | 2001-12-24 | 2010-04-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder of granular material, and process and tooling for producing it |
| ITMI20020146A1 (it) * | 2002-01-29 | 2003-07-29 | Lyogen Ltd | Alendronato monosodico amorfo e processo per la sua preparazione |
| JP2005531532A (ja) * | 2002-04-05 | 2005-10-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アレンドロナートおよびビタミンｄ製剤を用いる骨吸収阻害法 |
| US20080249068A1 (en) * | 2002-09-05 | 2008-10-09 | Deluca Hector F | Method of Extending the Dose Range of Vitamin D Compounds |
| US20050113343A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-05-26 | Pliva - Research And Development Ltd. | Solid-state form of alendronate sodium and preparation thereof |
| US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
| US20050261250A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Merck & Co., Inc., | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
| WO2005115331A2 (en) | 2004-05-24 | 2005-12-08 | The Procter & Gamble Company | Enteric solid oral dosage form of bisphosphonate containing a chelating agent |
| CZ296937B6 (cs) * | 2004-09-02 | 2006-07-12 | Zentiva, A. S | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové |
| ATE440888T1 (de) * | 2004-10-29 | 2009-09-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von glatiramer |
| US20060134190A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Banner Pharmacaps Inc. | Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability |
| CZ297262B6 (cs) * | 2004-12-28 | 2006-10-11 | Zentiva, A. S. | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové |
| US8003820B2 (en) * | 2005-10-20 | 2011-08-23 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing bisphosphonic acids |
| AR058168A1 (es) * | 2005-11-07 | 2008-01-23 | Merck & Co Inc | Sintesis del alendronato de sodio trihidratado |
| JP5523833B2 (ja) * | 2006-10-27 | 2014-06-18 | シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー | ４−［９−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−８−（２，４，６−トリフルオロ−フェニルアミノ）−９ｈ−プリン−２−イルアミノ］−シクロヘキサン−１−オールを含む固体形態、それらの組成物、及びそれらの使用 |
| ES2392890T3 (es) * | 2006-11-22 | 2012-12-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Sal sódica de un compuesto disacarídico, procedimiento para la producción de la misma y uso de la misma |
| US20090076144A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched bazedoxifene |
| US20090118238A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-05-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched alendronate |
| US20090170815A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Roxane Laboratories Incorporated. | Alendronate oral liquid formulations |
| JP2013510097A (ja) * | 2009-11-03 | 2013-03-21 | リウ、リー | タンシノンｉｉａスルホン酸ナトリウム水和物、並びにその調製方法及び使用 |
| RU2021125455A (ru) | 2013-11-15 | 2021-10-05 | Экебиа Терапьютикс, Инк. | Твердые формы { [5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино} уксусной кислоты, их композиции и применения |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3016289A1 (de) | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
| DE3434667A1 (de) | 1984-09-21 | 1986-04-03 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| IT1196315B (it) * | 1984-10-29 | 1988-11-16 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
| US4711800A (en) * | 1985-06-06 | 1987-12-08 | Divincenzo Maureen | Needlecraft with metallic substrate |
| US4922007A (en) * | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| US5039819A (en) | 1990-09-18 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Diphosphonate intermediate for preparing an antihypercalcemic agent |
| US5159108A (en) | 1990-09-18 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an antihypercalcemic agent |
| JPH11506757A (ja) * | 1995-06-06 | 1999-06-15 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 二ナトリウムアレンドロネート製剤 |
| CA2221417C (en) * | 1995-06-06 | 2002-04-30 | Merck & Co., Inc. | Anhydrous alendronate monosodium salt formulations |
-
1999
- 1999-08-27 DK DK99944004T patent/DK1107974T3/da active
- 1999-08-27 ES ES99944004T patent/ES2270613T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 RO ROA200100219A patent/RO122854B1/ro unknown
- 1999-08-27 SK SK248-2001A patent/SK2482001A3/sk unknown
- 1999-08-27 NZ NZ510682A patent/NZ510682A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 BR BR9913472-1A patent/BR9913472A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 CA CA002341459A patent/CA2341459A1/en not_active Abandoned
- 1999-08-27 US US09/384,145 patent/US6281381B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 JP JP2000567539A patent/JP2002523514A/ja not_active Withdrawn
- 1999-08-27 AU AU56988/99A patent/AU5698899A/en not_active Abandoned
- 1999-08-27 AT AT99944004T patent/ATE334993T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 SI SI9920070A patent/SI20581B/sl not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 DE DE69932620T patent/DE69932620T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 WO PCT/US1999/019838 patent/WO2000012517A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 KR KR1020017002535A patent/KR20010079701A/ko active Search and Examination
- 1999-08-27 HU HU0203078A patent/HUP0203078A3/hu unknown
- 1999-08-27 IL IL14142399A patent/IL141423A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 EP EP99944004A patent/EP1107974B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 YU YU14701A patent/YU14701A/sh unknown
- 1999-08-27 CZ CZ2001629A patent/CZ2001629A3/cs unknown
- 1999-08-27 EA EA200100184A patent/EA002739B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 PT PT99944004T patent/PT1107974E/pt unknown
- 1999-08-27 PL PL99346347A patent/PL346347A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 KR KR1020077004456A patent/KR20070034132A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 EE EEP200100126A patent/EE04552B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-22 HR HR20010129A patent/HRP20010129A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-02-26 IS IS5864A patent/IS5864A/is unknown
- 2001-02-26 LT LT2001016A patent/LT4888B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-26 NO NO20010957A patent/NO20010957L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-02-26 BG BG105292A patent/BG65329B1/bg unknown
- 2001-04-05 LV LVP-01-26A patent/LV12720B/en unknown
- 2001-07-03 US US09/898,756 patent/US6696601B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-02-18 JP JP2009035788A patent/JP2009143955A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK2482001A3 (en) | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
| AU2006278951B2 (en) | A crystalline form of the zoledronic acid, a process to obtain it and the pharmaceutical composition comprising it | |
| SK11742002A3 (sk) | Kryštalické soli 7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2- [metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidín-5-yl]-(3R,5S)-3,5- dihydrohept-6-énovej kyseliny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, spôsob ich prípravy a ich použitie | |
| SK50782006A3 (sk) | Amorfné formy risedronátu monosodného | |
| CZ2002404A3 (cs) | Polymorfní formy torsemidu | |
| US6963008B2 (en) | Hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
| JP2006511489A (ja) | ３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸のナトリウム塩の新規な結晶形態 | |
| HUT64767A (en) | Process for the production of disodium-4-chlorine-phenyl-thio-methylene-biphosphonate monohydrate and of pharmaceutical compositions containing it | |
| EP1702924A2 (en) | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
| AU2004202301B2 (en) | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
| MXPA01002017A (en) | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
| EA008494B1 (ru) | Кристаллическая форма мононатрия ризедроната | |
| US20090149427A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts and hydrates of risedronic acid | |
| US6534674B2 (en) | Crystalline disodium pamidronate hydrate and process for preparing it | |
| EP1236733B1 (en) | A process for the preparation of disodium pamidronate | |
| WO2007026379A2 (en) | Novel crystalline forms of risedronate monosodium | |
| CZ20041249A3 (cs) | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové |