ES2262145T3 - Composicion anabolica para la masa osea que comprende olpadronato. - Google Patents
Composicion anabolica para la masa osea que comprende olpadronato.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA METODOS PARA LA CONSERVACION O EL AUMENTO ANABOLICO DE MASA OSEA EN HUMANOS O ANIMALES AFECTADOS POR OSTEOPOROSIS U OTRAS ALTERACIONES OSEAS METABOLICAS CARACTERIZADAS POR PERDIDA OSEA SISTEMICA O REGIONAL, UTILIZANDO FORMULACIONES DE BISFOSFONATOS DONDE LA COMPOSICION ANABOLICA DE MASA OSEA CONTIENE DOSIS NO TOXICAS EFECTIVAS DE ACIDO [3 - (N,N - DIMETILAMINA) - 1 - HIDROXIPROPILIDEN] - BIFOSFONICO U OLPADRONATO O LA SAL MONOSODICA U OTRA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO.
Description
Composición anabólica para la masa ósea que
comprende olpadronato.
Los bisfosfonatos, conocidos también como
difosfonatos, son análogos sintéticos de pirofosfato caracterizados
por dos enlaces carbono-fosfato y una elevada
afinidad por tejidos mineralizados. La sustitución del átomo de
oxígeno en las moléculas pirofosfato
(P-O-P) por un carbono en las
moléculas bisfosfonato (P-C-P) hizo
a los últimos compuestos resistentes a la degradación biológica y
adecuados para uso clínico. Los bisfosfonatos fueron desarrollados
originalmente como inhibidores del crecimiento de cristales de
calcio y se encontró que suprimían la resorción ósea mediada por
osteoclastos. Posteriormente se usaron para el tratamiento de
afecciones agudas y crónicas caracterizadas por una resorción ósea
aumentada y/o pérdida ósea acelerada como osteoporosis.
Sin embargo, la inhibición de la resorción ósea
a largo plazo puede afectar al proceso de remodelación ósea, y en
consecuencia a la calidad ósea, dando lugar a una mala ejecución
biomecánica y a un posterior riesgo aumentado de fractura.
Se encontró además que la presencia de una
molécula de nitrógeno en la cadena lateral de la estructura del
bisfosfonato aumenta su potencia y especificidad hacia la resorción
ósea.
En principio se conoce el uso de bisfosfonatos
en el tratamiento de trastornos metabólicos óseos, como por ejemplo
procedimientos para interaccionar con una deposición y disolución
anormales de sales de calcio difícilmente solubles, o como la
inhibición de la resorción ósea. La patente de los EE.UU. nº
3.962.432 describe el uso de
ácidosaminoalcano-difosfónicos para el tratamiento
de una serie de trastornos relacionados con el calcio. La patente de
los EE.UU. nº 4.711.880 describe el
3-amino-1-hidroxilpropano-1,1-difosfonato
pentahidratado cristalino para el tratamiento oral de trastornos del
metabolismo del calcio y del fosfato. La patente de los EE.UU. nº
5.137.880 describe compuestos del tipodifosfonatos bicíclicos,
preparaciones farmacéuticas y procedimientos para tratar el
metabolismo anormal del calcio y del fosfato. La patente de los
EE.UU. nº 5.205.253 describe derivados del ácido difosfónico,
procedimientos para su producción y preparaciones farmacéuticas que
contienen estos compuestos para el tratamiento del metabolismo del
calcio. El PCT/WO93/11786 describe un procedimiento para el
tratamiento de la osteoporosis usando bisfosfonatos y hormona
paratifoidea. El PCT/WO93/11774 describe el tratamiento de la
enfermedad periodontal con alendronato.
En principio se conoce también el uso de
olpadronato y sus derivados como inhibidores del crecimiento de
cristales de calcio. La patente de los EE.UU nº 4.054.598 describe
un procedimiento con agentes secuestradores, especialmente para
iones de metales alcalinotérreos, que tienen la fórmula de ácidos
1-hidroxi-3-amino-alcano-1,1-difosfónicos,
útiles para el tratamiento de trastornos del metabolismo del calcio
y del fosfato caracterizados por una deposición anormal de sales de
calcio difícilmente solubles o por la disolución anormal de tejidos
duros provocando pérdidas de sustancia ósea dura, que no puede
reponerse o solamente por tejidos no completamente cristalizados,
como por ejemplo la enfermedad de Paget, litiasis, artritis y otras.
La patente española nº P9100885 (Publ. Nº
ES-A-2034877) describe preparaciones
farmacéuticas de liposomas que contienen bisfosfonatos como
compuestos activos.
Se ha investigado un efecto diferente de la
inhibición de resorción ósea y se han añadido fases anabólicas al
tratamiento con bisfosfonato cíclico (documento
EP-A-162510).
A partir de Bone Min., 17 (sup. 1), 1992, 150,
J. Bone Miner. Res., 6 (sup. 1), 1991, S128; y J. Bone. Miner. Res.,
5 (sup. 2), 1990, S105, se sabe que el olpadronato aumenta y
conserva la masa ósea y las propiedades biomecánicas específicas de
los huesos.
A partir de Drugs Exp. Clin. Res., 20 (3), 1994,
103-108, se conoce el uso del olpadronato para el
tratamiento de la enfermedad de Paget.
Br. J. Clin. Pract., 48 (6), 1994,
323-326 y el documento WO 94/00129 describen el uso
del olpadronato para el tratamiento de la osteoporosis.
El uso del olpadronato para el tratamiento de
fracturas óseas se conoce a partir del documento
EP-A-0 600 834.
El documento WO 92/14474 describe combinaciones
de fosfonatos con estrógeno.
Los inventores de la presente invención han
descubierto que el olpadronato, obtenido por un procedimiento de
síntesis descrito en la presente memoria descriptiva (conocida
previamente a partir de la patente argentina nº 200.473 que describe
un procedimiento para la preparación de ácidos
1-hidroxialquiliden-difosfónicos y
sus sales, extendido a la patente argentina nº 218.558 que describe
un procedimiento para preparar ácido
3-amino-1-hidroxi-propiliden-difosfónico
y sus sales), despliega un original mecanismo anabólico de acción
conservando y aumentando la masa ósea, a dosis no tóxicas sin
irritación del tracto gastrointestinal incluso a dosis elevadas.
La invención se refiere al uso de composiciones
y combinaciones de olpadronato como un nuevo medicamento anabólico y
no tóxico para prevenir o para tratar afecciones relacionadas con
la pérdida de masa ósea, como por ejemplo un descanso en cama
prolongado, artritis, hiperparatiroidismo y enfermedad
periodontal.
Según la presente invención, se proporciona un
uso novedoso de una cantidad eficaz no tóxica de ácido
[3-(N,N-dimetilamino)-1-hidroxipropiliden]-bisfosfónico
u olpadronato (nombre genérico WHO), o la sal monosódica u otra sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un
medicamento para conservación y aumento anabólicos de masa ósea.
Tales esfuerzos se relacionan con una mejora de las propiedades
biomecánicas de hueso en el ser humano u otros sujetos animales ya
afectados por pérdida de masa ósea.
La invención se refiere también al uso de
composiciones y combinaciones de olpadronato para la mejora de la
calidad del material óseo independientemente de la cantidad de masa
ósea.
Además, la invención incluye la administración
simultánea o secuencial de al menos una sal de calcio, vitamina D o
uno de sus derivados, al menos una sal fluoruro, al menos un
andrógeno y/o al menos un estrógeno.
El olpadronato puede usarse preferiblemente en
formulaciones orales o por vía intravenosa con o sin un excipiente,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según la presente invención, se proporciona un
uso novedoso de una cantidad eficaz no tóxica de ácido
[3-(N,N-dimetilamino)-1-hidroxipropiliden]-bisfosfónico
u olpadronato, o la sal monosódica u otra sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de afecciones debidas a un descanso en cama prolongado y
alteraciones catabólicas del hueso secundarias a la artritis,
hiperparatiroidismo y enfermada periodontal, en el que la dosis oral
está en el intervalo de 1 a 15 mg/día y en el que la dosis
intravenosa está en el intervalo de 0,025 a 0,2
mg/kg/aplicación.
La dosis oral de olpadronato (o de su sal) está
en el intervalo de 1 a 15 mg/día de ácido
[3-(N,N-dimetilamino)-1-hidroxipropiliden]-bisfosfónico
o de la sal monosódica u otra sal farmacéuticamente aceptable del
mismo. De forma alternativa, la dosis intravenosa de olpadronato (o
de su sal) está en el intervalo de 0,025 a 0,2 mg/kg/aplicación de
ácido
[3-(N,N-dimetilamino)-1-hidroxipropiliden]-bisfosfónico
o de la sal monosódica u otra sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Transferir 153 l de ácido clorhídrico y 30 l de
3-(N,N-dimetilamino)-propionitrilo a
un reactor de 250 l. Agitar durante 3 horas, enfriar y filtrar.
Concentrar el filtrado con presión reducida hasta que se obtenga la
mitad de su volumen original. Añadir 40 l de isopropanol y enfriar.
Filtrar la suspensión con presión reducida y lavar con isopropanol.
Secar hasta peso constante. Se obtienen 41,3 kg de ácido
3-(N,N-dimetilamino)-propiónico con p. f.
188-192ºC.
Transferir 2 kg de (I) a un reactor de 22 l.
Añadir 0,94 l de agua y después lentamente, con agitación constante,
2,3 l de tricloruro de fósforo. Después de esta adición, se deja la
mezcla con agitación durante una hora. Añadir lentamente con
agitación 0,99 l de oxicloruro de fósforo y después 2 l de agua.
Filtrar con presión reducida y lavar el sólido con metanol. Secar en
un horno con circulación forzada de aire hasta que el sólido se
seque. Se obtienen 1,3 kg de (II)
Añadir con agitación constante 11,11 kg de (II)
a 33,3, l de hidróxido sódico (50,7 g/l). Filtrar si fuera
necesario, añadir 122 l de metanol y secar en un horno con
circulación forzada de aire hasta peso constante. Se obtienen 10,7
kg de (III).
(Comparativo)
Se administró por vía oral el compuesto (III) en
dosis entre 5 y 50 mg/día a pacientes con osteoporosis vertebral y
en un intervalo de edad entre 2 y 70 años. En los pacientes adultos
se observaron aumentos en la masa ósea de hasta un 13% de los
valores iniciales durante un seguimiento de 3 años. En los niños, no
solamente se obtuvieron aumentos en la masa ósea sino que también
hubo evidencia de un aumento de masa ósea cortical y trabecular.
Se trataron ratas Wistar macho y hembra intactas
(con masa ósea normal) por vía oral con 8, 40 y 200 mg/kg/día del
compuesto (III) durante 6 meses. Se diseccionaron los fémures y se
midieron el contenido mineral óseo (CMO) y el área ósea total (AOT)
mediante un densitómetro de rayos-X Norland
especialmente programado. La densidad mineral ósea (DMO) se
determinó como la relación CMO/AOT. Hubo aumentos significativos en
la BMD de los grupos tratados que variaban entre un 39 y un 67%.
Se estudió la conservación de pérdida de masa
ósea inducida por ovariectomía (ox) y extirpación del nervio ciático
(cx) unilateral en ratas hembra o por esciaticectomía unilateral en
ratas macho usando varios modos (cíclico, continuo) y rutas de
administración del compuesto (III).
a. Se administró por vía oral el compuesto (III)
o la sal monosódica de pamidronato a ratas Wistar hembra
inmediatamente después de la operación durante 11 semanas. La
densidad de masa ósea (DMO) se determinó tal y como se describe
anteriormente. En animales ovariectomizados/con nervio ciático
extirpado hubo una disminución en DMO, magnitud de la que dependía
del sitio y lado medidos. El compuesto (III) previno la pérdida de
masa ósea en fémures y vértebras en función de la dosis siendo 5 a
10 veces más potente que la sal monosódica de pamidronato.
b. Se administró por vía intravenosa el
compuesto (III) a diferentes dosis cada 15 días después de la
operación durante 12 semanas a ratas hembra control o a animales
ovariectomizados/con nervio ciático extirpado. Las dosis usadas
fueron 75, 150 y 300 \mug/kg. En este estudio, la pérdida ósea en
el grupo control alcanzó hasta un 19,1% en los fémures izquierdos
(con extirpación del nervio ciático) y un 8,6% en los derechos. Los
tres niveles de dosis el olpadronato intravenoso fueron capaces de
prevenir la pérdida de masa ósea cortical y trabecular. Mientras que
la pérdida de DMO en los cuerpos vertebrales control fue de
aproximadamente un 11,8%, los animales tratados no solamente no
mostraron mantenimiento, sino que también mostraron un aumento de un
4,7 a un 8,6%. La densidad mineral del cuerpo completo disminuyó un
5,2% en el grupo control. Sólo se pudo prevenir en los dos grupos
tratados con las dosis más elevadas.
c. Se administró por vía oral el compuesto (III)
o la sal monosódica de pamidronato a ratas hembra a las que se les
extirpó el nervio ciático control de 3 meses de edad inmediatamente
después de la operación durante 3 meses. Se les trató con dosis
intravenosas repetidas del compuesto (III) del orden de 0,5, 0,25 y
0,125 mg/kg de peso corporal, comparado con 5, 2,5 y 1,25 mg/kg de
peso corporal de la sal monosódica de pamidronato. Las dosis se
seleccionaron según los resultados previos observados con la sal
monosódica de pamidronato y su equivalencia con. Cada dosis se
diluyó para administrar un volumen similar (2 ml/kg) en cada animal.
Se administraron un total de 7 inyecciones cada 15 días. Grupos
operados no tratados de ratas sirvieron como controles.
La pierna inmovilizada mostró un 9% menos de
masa ósea en su fémur que el fémur contralateral, lo que se
determinó a través de técnicas densitométricas (densitómetro
fotónico doble Norland XR-26 con un paquete
informático adaptado a animales pequeños). Ambos bisfosfonatos
previnieron la pérdida de masa ósea con todos los niveles de
dosificación administrados.
d. La pérdida de masa ósea regional (fémur
proximal y distal y cuerpo medio) fue mayor en el fémur distal
(17%). La ganancia de mineralización ósea aumentó significativamente
con ambos bisfosfonatos. La pérdida de mineralización en fémures
(predominio de tejido cortical) fue de un 6% en controles. Todas las
dosis del compuesto (III) fueron eficaces a la hora de prevenir
osteopenia, mientras la sal monosódica de pamidronato fue
parcialmente eficaz en esta región. Los niveles de dosis del
compuesto (III) fueron 10 veces más bajos. Este modelo de osteopenia
por abandono en ratas demuestra superioridad en lo que se refiere a
hueso compacto a dosis mucho más bajas que la sal monosódica de
pamidronato.
Los efectos de las administraciones cíclicas del
compuesto (III) por vía intravenosa a ratas osteopénicas se
evaluaron con el fin de elucidar si el compuesto era capaz de
restablecer la densidad de mineralización ósea en animales
previamente sometidos a pérdida de masa ósea.
Ratas hembra de 2,5 meses y medio de edad en
grupos de 6 a 8 en cada uno, fueron ovariectomizadas y se les
extirpó parcialmente el nervio ciático según experimentos previos.
Se encerró a los animales durante 13 semanas después de la cirugía y
después se administró por vía intravenosa compuesto (III) a razón de
150, 300 ó 600 \mug, cada 15 días durante las siguientes 12
semanas. Un grupo operado no tratado y animales intactos sirvieron
como controles. Se determinó DMO en columna vertebral y en fémur por
densitometría como en experimentos previos. La columna vertebral de
animales no tratados mostró una disminución media en DMO de un 12,9%
en comparación con ratas no operadas. En su lugar, la disminución
media en el porcentaje de DMO fue de un -9,3, -4,3 y -3,6% en
grupos tratados con compuesto (III) (Figura 1). Los dos últimos
valores corresponden a las dosis más elevadas, las cuales se
encontró que no eran significativas frente a las de ratas no
operadas. Los resultados estadísticos fueron similares en fémur
completo aislado (Figura 2). La pérdida media de porcentaje de DMO
fue de -10,4, -6,7, -1,5 y -0,7 respectivamente en grupos tratados
con 0, 150, 300 y 600 \mug de IG-8801, comparada
con ratas no operadas. En fémur proximal, el grupo tratado con la
dosis más elevada de compuesto (III) mostró un aumento de un 5,0% en
DMO con respecto a animales intactos. En el fémur medio, los grupos
de las dos dosis más altas mostraron valores aumentados (+0,8 y
+3,2%) y en la pérdida media de DMO en fémur distal fue de -11,4,
-7,9, -3,6 y -5,0 respectivamente en grupos tratados con 0, 150, 300
y 600 \mug de (III). Para detalles adicionales, véanse las
Figuras 1 y 2, que muestran "Densidad mineral ósea en columna
vertebral en ratas ovariectomizadas tratadas con el compuesto
(III)" y "Densidad mineral en fémur completo en ratas
ovariectomizadas tratadas con el compuesto (III)"
respectivamente.
respectivamente.
Se llega a la conclusión de que este modelo
induce una pérdida de masa ósea en columna vertebral y fémur que se
puede restablecer con (III). Las dosis eficaces en este modelo son
300 y 600 \mug.
Los ensayos biomecánicos se llevaron a cabo en
diáfisis femoral con el fin de verificar la ejecución mecánica ósea
del hueso restablecido anabólicamente. La ovariectomía redujo la
calidad del material óseo (módulo elástico y tensión elástica
máxima) y la carga de fractura sin afectar su rigidez o el momento
de inercia de sección cruzada. El compuesto (III) invirtió todos los
efectos negativos de la ovariectomía y potenció la rigidez diafísica
por encima de lo normal sin afectar a la geometría del hueso (Figura
3).
La DL_{50} del compuesto (III) en ratas se
estimó entre 1800 y 2300 mg/kg; la DL_{50} en ratones fue de 1400
mg/kg.
Se trataron tres grupos de ratas (N=50 machos y
50 hembras) con dosis orales diarias de 8 mg, 40 mg y 200 mg/kg
durante 6 meses. Un cuarto grupo sirvió como control.
Algunos de los animales (5 de 30) en el grupo de
la dosis más alta murieron con hipocalcemia. Las ratas macho fueron
más afectadas que las hembras, y el grupo completo de 200 mg/kg
sufrió fractura de dientes.
No se detectaron cambios hematológicos o
urinarios significativos en animales tratados. Aumentaron los
niveles de GOT y GPT en suero sin mostrar una clara relación con la
dosis o el modo de administración.
El peso relativo y absoluto del hígado disminuyó
en animales tratados, a la vez que se midió un aumento
significativo en el peso de los fémures. La médula ósea en animales
tratados con 200 y 40 mg/kg mostró una ligera disminución en la
población de megacariocitos. No se observó ningún otro cambio
relevante. Ambas dosis de 8 y 40 mg/kg fueron calificadas como
activas, en vista del peso de los fémures i del aumento de DMO.
Estos resultados indican que las estructuras
dentales y los niveles de calcio se ven solamente afectados de forma
adversa por la dosis más alta (200 mg/kg).
En conclusión, la toxicidad de algunos órganos
se describe con dosis de 50 a 200 veces más altas que las dosis más
altas propuestas para el ser humano.
La DL_{50} del compuesto (III) en ratas fue de
117 mg/kg y en ratones de 109 mg/kg. Las diferencias entre las dosis
orales e intravenosas es debida a la pobre absorción del
bisfosfonato administrado por vía oral.
Los animales mostraron convulsión, dispnea y
parálisis de los miembros traseros, síntomas que pueden atribuirse a
una hipocalcemia grave debida a la acción primaria del fármaco.
Se llevó a cabo un ensayo de cuatro semanas de
duración en el que se administraba diariamente compuesto (III) por
vía intravenosa en 200 ratas Wistar macho y hembra. Las dosis
seleccionada fueron 0 (solución salina), 0,5, 2,5, 10 y 12,5 mg/kg.
Se seleccionaron de forma aleatoria 20 animales por sexo por nivel
de dosis. Se observaron dos grupos adicionales tratados con las dos
dosis más altas para determinar la reversibilidad de los
efectos
tóxicos.
tóxicos.
Se inyectaron a los animales por vía intravenosa
concentraciones ajustadas de compuesto (III) con el fin de recibir 2
ml/kg de peso corporal. Se siguió a los dos grupos adicionales
durante un segundo período libre de tratamiento de 4 semanas
más.
Las manifestaciones tóxicas se limitaron a los
dos mencionados grupos tratados con las dosis altas (10 ml/kg y 12,5
ml/kg). Con la dosis más alta se observaron signos locales en el
sitio de las inyecciones, edema, eritema y necrosis. Estas
manifestaciones comenzaron en el día 7 y fueron más evidentes en las
ratas macho. Este hecho provocó que los animales afectados
recibieran un menor número de inyecciones a lo largo del período del
estudio.
Los animales del grupo de la dosis alta se
sentían alterados, asustadizos e irritables después de la
dosificación. Cuatro ratas murieron (un macho y tres hembras del
grupo de la dosis alta) durante el período de tratamiento activo y
dos más murieron (un macho y una hembra del grupo de la dosis alta)
durante el período de recuperación. Las ratas del grupo de la dosis
alta mostraron una disminución moderada de consumo de agua así como
de ganancia de peso corporal. Después de detener el tratamiento, las
ratas de los dos grupos adicionales recuperan la ganancia de peso
corporal.
Los análisis de orina mostraron glicosuria y
cilindros granulados o leucíticos en escaso número de animales macho
del grupo de la dosis alta. Se observaron valores bajos de
hematocrito, leucocitosis y anisocitosis en machos y hembras del
grupo de la dosis alta. Se vio aclaramiento de creatinina
disminuido y niveles de urea en sangre y de creatinina en suero
aumentados en algunos animales del nivel de dosis elevada. Un primer
examen de los órganos mostró unos tamaños aumentados de bazo y
ganglios (infarto) y alteraciones gonádicas en una tercera parte de
los animales tratados con dosis alta. Los exámenes histológicos
revelan glomerulonefritis, necrosis tubular, nefritis intersticial
(en 4 ratas), atrofia epitelial y dilatación tubular en testículos
(1 rata) e infarto miocárdico (1 rata). Todos los hallazgos
mencionados parecen reversibles con las excepciones de la
anisocitosis y alteraciones gonádicas. Los grupos de dosis bajas,
0,5 y 2,5 mg/kg no registraron alteraciones.
En conclusión, la toxicidad de algunos órganos
se describe con dosis proporcional a 100 veces las dosis más altas
propuestas para el ser humano.
Claims (7)
1. Uso de una cantidad eficaz no tóxica de ácido
[3-(N,N-dimetilamino)-1-hidroxipropiliden]-bisfosfónico
u olpadronato, de fórmula
o la sal monosódica u otra sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de afecciones relacionadas con la
pérdida de masa ósea seleccionadas de descanso en cama prolongado,
artritis, hiperparatiroidismo y enfermedad periodontal, en las que
la dosis oral está en el intervalo de 1 a 15 mg/día de ácido
[3-(N,N-dimetilamino)-1-hidroxipropiliden]-bisfosfónico
o de a sal monosódica u otra sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y en el que la dosis intravenosa está en el intervalo de
0,025 a 0,2 mg/kg/aplicación de ácido
[3-(N,N-dimetilamino)-1-hidroxipropiliden]-bisfosfónico
o de a sal monosódica u otra sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. El uso según la reivindicación 1,
comprendiendo la administración simultánea o secuencial de al menos
una sal de calcio.
3. El uso según la reivindicación 1 ó 2,
comprendiendo la administración simultánea o secuencial de vitamina
D o de derivados de la misma.
4. El uso según una de las reivindicaciones
precedentes, comprendiendo la administración simultánea o secuencial
de al menos una sal de fluoruro.
5. El uso según una de las reivindicaciones
precedentes, comprendiendo la administración simultánea o secuencial
de al menos un andrógeno.
6. El uso según una de las reivindicaciones
precedentes, comprendiendo la administración simultánea o secuencial
de al menos un estrógeno.
7. El uso según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado por un contenido de un excipiente,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable en el
medicamento.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94120799 | 1994-12-28 | ||
| EP94120799 | 1994-12-28 |
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|---|---|
| ES2262145T3 true ES2262145T3 (es) | 2006-11-16 |
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