ES2251226T3 - Utilizacion de derivados de acido bisfosfonico para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de la cojera. - Google Patents

Utilizacion de derivados de acido bisfosfonico para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de la cojera.

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ES2251226T3 ES99946282T ES99946282T ES2251226T3 ES 2251226 T3 ES2251226 T3 ES 2251226T3 ES 99946282 T ES99946282 T ES 99946282T ES 99946282 T ES99946282 T ES 99946282T ES 2251226 T3 ES2251226 T3 ES 2251226T3
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Abstract

Utilización de un derivado del ácido bifosfónico de fórmula: en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un hidroxilo, un amino, un monoalquil(C1-C4) amino, un dialquil(C1-C4)amino; R2 representa un átomo de halógeno, un alquilo lineal que comprende de 1 a 5 átomos de carbono no sustituido o sustituido por un grupo elegido de entre un átomo de cloro, un hidroxilo, un amino, un monoalquil(C1-C4)amino, un dialquil(C1-C4)amino; un cicloalquil(C3-C7)amino, ó R2 representa un fenoxi, un fenilo, un tiol, un feniltio, un clorofeniltio, un piridilo, un piridilmetilo, un 1-piridil 1-hidroximetilo, un imidazolilmetilo, un tiomorfolin-4-ilo. de una de sus sales farmacéuticamente aceptables o de uno de sus hidratos en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las cojeras que aparecen con la osteoartrosis, la osteocondriosis o las entesopatías de las inserciones óseas de los tendones, de los ligamentos o de las aponeurosis del animal que no sufre ni artritis,ni fracturas ni exostosis.

Description

Utilización de derivados de ácido bisfosfónico para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la cojera.
Esta invención tiene por objeto la utilización de derivados del ácido bifosfónico para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de la cojera que se produce a consecuencia de la osteoartrosis, osteocondrosis o de entesopatías de las inserciones óseas de los tendones, de los ligamentos o de las aponeurosis en medicina veterinaria.
Por cojera se entiende un andar irregular provocado por la percepción de un dolor por apoyo parcial o total sobre uno o varios miembros durante el funcionamiento de los miembros solicitados.
Una cojera puede manifestarse clínicamente de forma intermitente o continua durante varios días, varias semanas o varios meses.
Las cojeras resultan más precisamente de la aparición de lesiones dolorosas en la estructura ósea, cartílagos, ligamentos, la membrana sinovial, el tejido conjuntivo o de una anomalía de la vascularización local. Además, las cojeras se asocian generalmente a uno o varios de los componentes siguientes:
- un componente óseo que es resultado de una modificación de la arquitectura ósea y/o de los cartílagos de crecimiento de los huesos en los que reside la cojera, como por ejemplo, pérdidas de la sustancia ósea, formación de quistes, deformación del hueso o espesamientos excesivos de los cartílagos de crecimiento;
- un componente articular que es resultado de una modificación de la estructura de los cartílagos articulares como, por ejemplo, erosiones de las superficies cartilaginosas y/o por modificación de la membrana sinovial y/o de una modificación de los ligamentos articulares;
- un componente muscular que es resultado de una modificación del desarrollo muscular como, por ejemplo, una atrofia muscular; y
- un componente vascular que es resultado de una modificación de la vascularización local como, por ejemplo, una reducción de la vascularización de la región dañada.
La invención pretende proporcionar medicamentos utilizables en el tratamiento de las cojeras que aparecen con la osteoartrosis, osteocondrosis o entesopatías de las inserciones óseas de los tendones, de los ligamentos o de las aponeurosis en animales que no sufran ni fracturas, ni artritis ni extostosis.
De entre los factores susceptibles de desencadenar dichas cojeras se pueden citar las solicitaciones mecánicas constantes y/o intensas del aparato locomotor. En un animal poco preparado para el ejercicio físico, la intensidad de la solicitación mecánica capaz de desencadenar una cojera podrá ser relativamente débil.
A la inversa, en un animal preparado para el ejercicio físico, la cojera aparecerá cuando sea sometido a una solicitación mecánica cuya fuerza o carácter repetitivo sobrepase las capacidades de resistencia de sus miembros. Ciertas especies animales están más particularmente inclinadas a desarrollar este tipo de cojeras. Es concretamente el caso de los équidos.
De hecho, en el caballo, el aparato locomotor está frecuentemente más solicitado que el de otras especies animales ya sea en competiciones deportivas o cuando se utiliza como montura por el hombre. En esta especie animal, las cojeras representan una de las principales entidades clínicas que necesitan una consulta veterinaria. Su descripción clínica es bien conocida; una revisión bastante exhaustiva se presenta en el libro "Les boiteries du cheval" editado bajo la dirección de O.R. ADAMS (Editions Maloine, 1990). De entre las cojeras más frecuentes se puede citar el esparaván óseo o la osteoartrosis del piso distal del tarso del caballo, las osteocondrosis del caballo, las entesopatías de las inserciones óseas de los tendones, de los ligamentos o de las aponeurosis del caballo.
Así, según un modo preferido de realización, la invención se refiere a la utilización de derivados del ácido bifosfónico para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de las cojeras que aparecen en la osteoartrosis, las osteocondrosis del caballo, las entesopatías de las inserciones óseas de los tendones, de los ligamentos o de las aponeurosis del caballo que no sufre ni fracturas ni artritis ni extostosis.
Más generalmente la invención se refiere a la utilización de derivados del ácido biofosfónico para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de las cojeras que aparecen en la osteoartrosis, las osteocondriosis, las entesopatías de las inserciones óseas de los tendones, de los ligamentos o de las aponeurosis del animal que no sufre ni fracturas ni artritis ni extóstosis.
Por extostosis se entiende una forma particular de osificación ectópica.
\newpage
Los derivados del ácido bifosfónico utilizables en el marco de la invención tienen por fórmula general:
HO --- 
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\melm{\delm{\para}{R _{2} }}{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
--- 
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- OH
en la que
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un hidroxilo, un amino, un monoalquil(C_{1}-C_{4})amino, un dialquil(C_{1}-C_{4})amino;
- R_{2} representa un átomo de halógeno, un alquilo lineal que comprende de 1 a 5 átomos de carbono no sustituido o sustituido por un grupo elegido de entre un átomo de cloro, un hidrófilo, un amino, un monoalquil(C_{1}-C_{4})amino, un dialquil(C_{1}-C_{4})amino; un cicloalquil(C_{3}-C_{7})amino,
o R_{2} representa un fenoxi, un fenilo, un tiol, un feniltio, un clorofeniltio, un piridilo, un piridilmetilo, un 1-piridil-1-hidroximetilo, un imidazolilmetilo, un tiomorfolin-4-ilo.
Las sales de estos compuestos con ácidos o bases minerales u orgánicas farmacéuticamente aceptables son igualmente utilizables en el marco de la invención. Ejemplos de sales con ácidos son clorhidrato, bromhidrato, sulfato, acetato, hidrogenosulfato, dihidrogenofosfato, metanosulfonato, metilsulfato, maleato, fumarato, sulfonato, 2-naftalenosulfonato, glicolato, gluconato, citrato, isetionato, benzoato, salicilato, ascorbato, tartrato, succinato, lactato, glutarato, toluenosulfonato y ascorbato. Como ejemplo de sales con bases minerales u orgánicas se pueden citar las sales de amonio o las sales de metales alcalinos, por ejemplo las sales de sodio.
Los hidratos de estos compuestos se utilizan también según la invención.
Estos compuestos se describen particularmente en EP 623 347.
De entre estos derivados de ácido bifosfónico se pueden citar en particular los compuestos siguientes:
- el ácido 1-hidroxietilidenbisfosfónico cuya denominación común internacional es ácido etidrónico, y sus sales de sodio;
- el ácido 2-piridin-2-il-etilidenbifosfónico cuya denominación común internacional es ácido piridrónico, y sus sales de sodio;
- el ácido diclorometilenbifosfónico cuya denominación común internacional es ácido clodrónico, y sus sales de sodio;
- el ácido 3-amino-1-hidroxipropilidenbifosfónico cuya denominación común internacional es ácido pamidrónico, y sus sales de sodio;
- el ácido 4-amino-1-hidroxibutilidenbifosfónico cuya denominación común internacional es ácido alendrónico, y sus sales de sodio;
- el ácido 6-amino-1-hexilidenbifosfónico y sus sales;
- el ácido fenoximetilenbifosfónico y sus sales;
- el ácido tiomorfolinometilenbisfosfónico y sus sales;
- el ácido 4-cloro-feniltiometilenbisfosfónico cuya denominación común internacional es ácido tiludrónico y sus sales farmacéuticamente aceptables, particularmente la sal disódica;
- el ácido 1-hidroxi-2-(piridin-3-il)etiliden bisfosfónico cuya denominación común internacional es ácido risedrónico y sus sales de sodio;
- el ácido 1-hidroxi-2-(imidazol-2-il)etil-1,1-bisfosfónico y sus sales;
- el ácido (cicloheptilamino)metilenbisfosfónico y sus sales;
- el ácido 2-hidroxietiliden-2-(piridin-3-il)-1,1-bisfosfónico y sus sales de sodio.
Según esta invención se prefiere particularmente el uso del ácido tiludrónico y de sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular la sal disódica o de sus hidratos.
Los derivados del ácido bifosfónico son conocidos por inhibir la resorción ósea y disminuir la actividad de los osteoblastos, como resulta concretamente de los siguientes artículos:
- "Diphosphonates inhibit hydroxyapatite dissolution in vitro and bone resorption in tissue culture and in vivo", FLEISCH H., RUSSELL R., FRANCIS M., Science, 1969, 165, 1262-1264.
- "Two modes of action of biphosphonates on osteoclastic resosption of mineralized matrix", BOONEKAMP P.M., VAN DER WEE-PALS L.J.A., Van WIJK-LENNEP, THESING CW., BIJVOET O.L.M., Bone Miner., 1986, 1, 27-39
- "Dichlorometylene bisphosphonate (Cl_{2}MBP) inhibits bone resorption through injury to osteoclasts that resorb ClMBP coated bone", FLANAGHAN A.M., CHAMBERS T.J., Bone Miner., 1989, 6, 33.
Numerosos derivados del ácido bifosfónico están en desarrollo o ya se han comercializado en medicina humana en el tratamiento de las afecciones óseas. Una revisión de las utilizaciones terapéuticas de estos derivados se presenta en el libro "Bisphosphonate on bones" editado bajo la dirección de BIJVOET O.L.M., FLEISCH H.A., CANFIELD R.E. Y RUSSELL R.G.G (Elsevier Science BV, 1995). Las utilizaciones principales se refieren al tratamiento de las afecciones óseas como la enfermedad de Paget o la osteoporosis. Las demás utilizaciones generalmente descritas se dirigen al tratamiento de la hipercalcemia maligna, tumores óseos o metástasis óseas. Hemos podido igualmente hacer evidente la actividad antiinflamatoria de ciertos derivados del ácido bifosfónico en un modelo de artritis, en la rata, provocada por inyección de micobacteria.
Sin embargo, los inventores no tienen conocimiento de trabajos que demuestren la actividad antiinflamatoria de estos derivados del ácido bifosfónico en patologías distintas de la artritis o más generalmente en otras especies. Más recientemente se ha descrito el interés de ciertos derivados del ácido binfosfónico en la mejora de la reparación de facturas. Véase concretamente las patentes EP 600 834 y US 5488041.
Por otra parte, WO 9712619 describe la utilización de derivados del ácido bifosfónico para tratar la enfermedad navicular en el caballo.
En fin, se ha demostrado en Ann. Med. Vet. vol. 132, 198, p.391-399, que el 3-amino-1-hidroxipropilideno-1,1-bis-fosfonato es eficaz en la prevención de la exostosis. En este estudio, la osificación inducida por levantamiento del periostio se ha elegido como modelo experimental. Aunque la presencia de exostosis pueda provocar una cojera en el animal, esta actividad del 3-amino-1-hidroxipropilideno-1,1-bis-fosfonato no sugiere de ninguna manera la eficacia de los fosfonatos para tratar las cojeras que aparecen con la osteoartrosis, osteocondrosis o entesopatías.
En otro campo, se describe igualmente el uso de derivados del ácido bisfosfónico en el diagnóstico por escintigrafía de algunas afecciones óseas. Un ejemplo de dicha utilización es descrito por KEEGAN K.G., WILSON D.A., LATTIMER C.L., TWARDOCK A.R., ELLERSIECK M.R. (Am. J. Vet. Res., 1996, 57, 415-421) en la evaluación escintigráfica del marcado por ^{99m}Tc-metileno difosfonato de la región navicular en los caballos que presentan una cojera localizada en el pie sin que se haya hecho mención del beneficio clínico aportado por la fijación del derivado del ácido bisfosfónico en los huesos de la región palmar.
Los tratamientos médicos más usualmente prescritos para las cojeras intentan calmar el dolor; es el caso, por ejemplo, de los tratamientos por medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. Sin embargo, estos tratamientos son insatisfactorios en la medida en que no cuidan las lesiones que originan la inflamación. Por otra parte, su eficacia está limitada al periodo de administración, los efectos benéficos de los antiinflamatorios desaparecen al finalizar el tratamiento. Igualmente se prescribe a menudo reposo para permitir el retorno a un estado normal de la región del aparato locomotor en donde se originó la cojera. De forma más específica, en el caballo se recomienda el uso de herrajes ortopédicos. Más particularmente todavía, en esta especie animal se prescribe el uso de compuestos que modifiquen la vascularización de la región navicular en el tratamiento de la enfermedad navicular; por eso se prescribe isoxsuprina, agente vasodilatador por GABRIEL A., CAUDRON I., SERTEYN D., COLLIN B. en "Syndrome naviculaire: anatomie, etiopathogenie, diagnostic, traitement", Ann. Med. Vet., 1994, 138, 309-330).
Sorprendentemente, se ha descubierto que los derivados del ácido bisfosfónico son útiles en el tratamiento de las cojeras que aparecen con la osteoartrosis, osteocondriosis o entesopatías de las inserciones óseas de los tendones, ligamentos o aponeurosis. Se ha demostrado de forma totalmente inesperada que la utilización de estos derivados permitía una mejora significativa y duradera de los signos clínicos de la cojera, hasta una curación de la cojera, incluso más allá del periodo de tratamiento, y esto sin que se haya identificado ningún aumento de la densidad ósea mediante examen radiológico.
Así, los efectos benéficos observados no estarían ligados a la actividad inhibidora de la resorción ósea de los derivados del ácido bifosfónico.
Dichos medicamentos se utilizan en medicina veterinaria.
Pueden administrarse por diferentes vías de administración, por ejemplo por vía parenteral, por vía oral, por vía rectal, por vía interarticular, por vía cutánea o por vía transcutánea o transdérmica.
El modo de administración de dichos medicamentos se determina en función de la especie tratada, de la edad, del peso y de la severidad de la patología.
El ritmo de administración puede consistir en una administración única o en administraciones repetidas. En el caso de administraciones repetidas el tratamiento puede administrarse de forma continua o de forma intermitente. Cuando se elige un tratamiento continuo, el ritmo de administración preferido podrá ser desde una administración diaria única a 3 administraciones diarias durante un periodo que puede variar desde algunos días a algunos meses. Cuando se elija un tratamiento intermitente se pueden adoptar los siguientes ritmos de administración: una administración cada 2 o 3 días, una administración semanal, bimensual o mensual durante períodos que pueden variar de algunas semanas a algunos meses.
La concentración del medicamento en derivado del ácido bisfosfónico depende de la actividad y de la duración de acción de este derivado, del modo de administración, de la edad, del peso, de la importancia del efecto buscado, de la especie de destino o, para algunas especies animales, de la raza.
Para preparaciones líquidas de uso parenteral u oral, la concentración del medicamento en derivado de ácido bisfosfónico puede estar comprendida entre 0,001% y 90% en proporción peso/volumen. Para preparaciones destinadas a la vía oral, puede estar comprendida entre 0,001 mg y 10 g por unidad de dosificación.
El medicamento puede igualmente presentarse en forma de implante.
Las dosis de cada administración de los medicamentos preparados según esta invención, expresados en relación al peso corporal, pueden variar entre 0,001 mg/Kg/semana de ácido tiludrónico o de una de sus sales.
Para una administración por vía oral, la composición farmacéutica según la invención puede ser en forma de comprimido, cápsula, polvo, granulado, gotas o cualquier otra forma de administración oral.
La composición según la invención puede contener además ingredientes utilizados habitualmente en farmacia para la preparación de formas orales. Así, la composición según la invención puede contener un agente de desintegración, un agente de derrame, un lubrificante y cualquier excipiente de masa conveniente.
Como excipiente de masa, se puede utilizar la lactosa, la celulosa o los almidones. Como lubrificante se puede utilizar el ácido esteárico, el estearato de magnesio, la L-leucina o, por ejemplo, el tribehenato de glicerol. Como agente de desintegración, se puede utilizar el carboximetilalmidón sódico, la carboximetilcelulosa sódica reticulada o, por ejemplo, la polivinilpirrolidona reticulada. Como agente de derrame se puede utilizar la sílice pura o el dióxido de silicio coloidal.
Esta invención se refiere igualmente a las formas orales de disolución instantánea y a las formas orales efervescentes obtenidas al añadir un par efervescente a la composición según la invención. Como par efervescente se puede utilizar ácido tartárico y bicarbonato sódico o ácido cítrico y bicarbonato sódico.
La invención se refiere igualmente a los comprimidos de disolución instantánea, a los comprimidos efervescentes así como a los comprimidos recubiertos con un revestimiento. Una composición que contenga laurilsulfato de sodio según la patente europea EP 336851 es particularmente conveniente.
Para una administración rectal se recurre a supositorios que se preparan con ligantes que funden a temperatura rectal, por ejemplo, manteca de cacao o polietilenglicoles.
Las preparaciones inyectables se preparan por la mezcla de uno o varios derivados del ácido bifosfónico con un regulador de pH, un agente tampón, un agente de puesta en suspensión, un agente de solubilización, un estabilizante, un agente de tonicidad y/o un conservante, y por transformación de la mezcla en una inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, según un procedimiento clásico. Llegado el caso, las preparaciones inyectables pueden liofilizarse según un procedimiento clásico.
Ejemplos de agentes de puesta en suspensión engloban la metilcelulosa, el polisorbato 80, la hidroxietilcelulosa, la acacia, la goma tragacanto en polvo, la carboximetilcelulosa sódica y el monolaurato de sorbitano polieto-
xilado.
Ejemplos de agente de solubilización engloban aceite de ricino solidificado con polioxietileno, polisorbato 80, nicotinamida, monolaurato de sorbitano polietoxilado, macrogol y ester etílico de ácido graso de aceite de ri-
cino.
Además, el estabilizante engloba el sulfito de sodio, el metasulfito de sodio y el éter, mientras que el conservador engloba el p-hidroxibenzoato de metilo, el p-hidroxibenzoato de etilo, el ácido sórbico, el fenol, el cresol y el clorocresol.
Un ejemplo de agente de tonicidad es el manitol.
Cuando se preparan soluciones o suspensiones inyectables, es conveniente cuidar que estas sean isotónicas a la sangre.
Ejemplo 1
Se ha realizado une estudio clínico para evaluar los efectos de un tratamiento con tiludronato disódico de caballos que presentan una cojera con esparaván óseo (que es la osteoartrosis del piso distal del tarso).
El estudio se ha llevado a cabo en 5 caballos y los criterios de diagnóstico de la osteoartrosis origen de la cojera se basaron en los siguientes criterios:
\bullet signos locales en la región de la corva: calor, tumefacción, dolor
\bullet signos funcionales de cojera anotados sobre una escala de 0 (ningún signo de cojera) a 4 (defecto de apoyo en reposo y/o en movimiento y dificultades de desplazamiento)
\bullet un test funcional de locomoción después de la flexión de la corva juzgado igualmente sobre una escala de 0 (locomoción no modificada por la flexión) a 4 (salida en supresión de apoyo)
\bullet un examen radiológico para juzgar cualitativamente signos radiológicos en la región de la corva.
Para ser incluido, el animal no debía presentar signos o lesiones de artritis séptica, ni fracturas de los huesos de la región de la corva, ni tampoco presentar exostosis en la región de la corva. Tampoco debía haber recibido una inyección de tratamiento antiinflamatorio en las articulaciones de la región de la corva.
Llevar un herraje ortopédico no estaba contraindicado en la medida en que la mayoría de los animales que presentaban una cojera desde hacía varias semanas llevaban ya un herraje de este tipo.
Todos los animales recibieron como único tratamiento tiludronato disódico bajo forma de una solución inyectable administrada por vía intravenosa, a dosis de 0,1 mg/Kg, a razón de una administración semanal durante 6 a 10 semanas. El primer día de tratamiento corresponde a JO.
Para apreciar los efectos del tratamiento, se vio a los animales 1 mes después de JO (M1), 2 meses después de JO (M2) y 6 meses después de JO (M6). Los efectos del tratamiento se juzgaron sobre:
\bullet los signos locales, los signos funcionales y el test de locomoción después de la flexión como se definió cuando se incluyó al animal en el ensayo
\bullet un examen radiológico para evaluar la evolución de los signos radiológicos
\bullet un juicio sobre la vuelta a la actividad deportiva del animal.
\bullet La toma en cuenta del conjunto de estos criterios permitió situar al animal en una de las categorías siguientes según los 3 exámenes de control M1, M2 y M6:
\bullet categoría "Muy favorable": ausencia de signos locales, nota 0 sobre los signos y el ensayo funcionales; el animal ha recuperado una actividad comparable a la que tenía antes de la cojera
\bullet categoría "Favorable": los signos locales se han reducido mucho, los signos funcionales han mejorado en 1 ó 2 grados, el caballo está preparado para retomar una actividad física comparable a la que tenía antes de cojear
\bullet categoría "Media": persistencia de signos locales, signos funcionales mejorados 1 grado; persistencia de una molestia locomotora que no permite retomar una actividad física normal
\bullet categoría "Mediocre": persistencia de los signos locales, no hay mejoría en los signos funcionales
\bullet categoría "Nula": ninguna mejoría de los signos locales o funcionales e incluso agravamiento de los signos locales y de los signos funcionales.
Los resultados obtenidos fueron los siguientes (expresado en porcentaje de animales presentes en cada categoría):
Categoría Examen M1 Examen M2 Examen M6
Muy favorable 0% 40% 40%
Favorable 40% 60% 20%
Medio 60% 0% 20%
Mediocre 0% 0% 0%
Nulo 0% 0% 20%
La evolución de la cojera provocada por esparaván óseo es favorable a muy favorable en la mayoría de los animales que siguieron el tratamiento. La persistencia de los efectos benéficos es igualmente muy satisfactoria.
Ejemplo 2
Se ha realizado un estudio clínico para evaluar los efectos de un tratamiento con tiludronato disódico de caballos que presentaban una cojera asociada a lesiones óseas bajo forma de quistes subcondrales cuando hay osteocon-
driosis.
El protocolo del ensayo así como el seguimiento clínico de los animales fueron los mismos que los descritos en el ejemplo 1, con la diferencia de que los signos locales, funcionales y radiológicos se han evaluado en las articulaciones afectadas por osteocondriosis.
Se incluyeron 5 caballos en el ensayo.
Los resultados obtenidos fueron los siguientes (expresado en porcentajes de animales presentes en cada categoría):
Categoría Examen M1 Examen M2 Examen M6
Muy favorable 40% 20% 60%
Favorable 0% 40% 0%
Medio 40% 20% 0%
Mediocre 0% 0% 40%
Nulo 20% 20% 0%
Estos resultados muestran el beneficio clínico aportado por la administración del derivado del ácido bifosfónico para el tratamiento de las cojeras asociadas a lesiones óseas cuando hay osteocondriosis.
Ejemplo 3
Se ha realizado un estudio clínico para evaluar los efectos de un tratamiento con tiludronato disódico de los caballos que presentan una cojera cuando hay entesopatía de inserción de los tendones y de los ligamentos.
El protocolo del ensayo así como el seguimiento clínico de los animales fueron los mismos que los descritos en el ejemplo 1, con la diferencia de que los signos locales, funcionales y radiológicos se apreciaron en la región de las inserciones tendinosas o ligamentarias origen de la cojera.
Se incluyeron 6 caballos en este ensayo.
Los resultados obtenidos fueron los siguientes (expresado en porcentajes de animales presentes en cada categoría):
Categoría Examen M1 Examen M2 Examen M6
Muy favorable 0% 0% 40%
Favorable 50% 67% 40%
Medio 33% 33% 0%
Mediocre 17% 0% 20%
Nulo 0% 0% 0%
Estos resultados muestran el beneficio clínico aportado por la administración del derivado del ácido bifosfónico para el tratamiento de las cojeras provocadas por las entesopatías de inserción.

Claims (10)

1. Utilización de un derivado del ácido bifosfónico de fórmula:
HO --- 
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\melm{\delm{\para}{R _{2} }}{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
--- 
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- OH
en la que
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un hidroxilo, un amino, un monoalquil(C_{1}-C_{4})amino, un dialquil(C_{1}-C_{4})amino;
- R_{2} representa un átomo de halógeno, un alquilo lineal que comprende de 1 a 5 átomos de carbono no sustituido o sustituido por un grupo elegido de entre un átomo de cloro, un hidroxilo, un amino, un monoalquil(C_{1}-C_{4})amino, un dialquil(C_{1}-C_{4})amino; un cicloalquil(C_{3}-C_{7})amino,
ó R_{2} representa un fenoxi, un fenilo, un tiol, un feniltio, un clorofeniltio, un piridilo, un piridilmetilo, un 1-piridil-1-hidroximetilo, un imidazolilmetilo, un tiomorfolin-4-ilo.
de una de sus sales farmacéuticamente aceptables o de uno de sus hidratos en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las cojeras que aparecen con la osteoartrosis, la osteocondriosis o las entesopatías de las inserciones óseas de los tendones, de los ligamentos o de las aponeurosis del animal que no sufre ni artritis, ni fracturas ni exostosis.
2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el animal pertenece a la familia de los équidos.
3. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el animal es el caballo.
4. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento que contiene de 0,001 mg a 10 g del derivado del ácido bifosfónico por unidad de dosificación.
5. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el medicamento es una preparación líquida administrable por vía oral o parenteral que contiene de 0,001% a 90% en peso/volumen del derivado del ácido bifosfónico.
6. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento administrable por vía oral.
7. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento administrable por vía parenteral.
8. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento administrable en forma de implante.
9. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el derivado del ácido bifosfónico se elige entre:
- el ácido 1-hidroxietilidenbifosfónico y sus sales de sodio;
- el ácido 2-piridina-2-il-etilideno bifosfónico y sus sales de sodio;
- el ácido diclorometilenbifosfónico y sus sales de sodio;
- el ácido 3-amino-1-hidroxi-propilidenbifosfónico y sus sales de sodio;
- el ácido 4-amino-1-hidroxibutilidenbifosfónico y sus sales de sodio;
- el ácido 6-amino-1-hidroxihexilidenbifosfónico y sus sales;
- el ácido fenoximetilenbifosfónico y sus sales;
- el ácido tiomorfolinometilenbifosfónico y sus sales;
- el ácido 4-cloro-feniltiometilenbifosfónico y sus sales;
- el ácido 1-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilidenbifosfó-nico y sus sales de sodio;
- el ácido 1-hidroxi-2(imidazol-2-il)etil-1,1-bifos-fónico y sus sales;
- el ácido (cicloheptilamino)metilenbifosfónico y sus sales;
- el ácido 2-hidroxietiliden-2-(piridin-3-il)-1,1-bifosfónico y sus sales de sodio;
10. Utilización según la reivindicación 9, caracterizada porque el derivado del ácido bifosfónico es el ácido 4-cloro-feniltiometilenbifosfónico.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6638920B2 (en) * 2000-07-21 2003-10-28 Merck & Co., Inc. Compositions and methods of preventing or reducing the risk or incidence of skeletal injuries in horses
CA2372450A1 (en) * 2001-05-10 2001-09-19 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
PT1506041E (pt) * 2002-05-10 2007-12-28 Hoffmann La Roche Ácido ibandrónico para o tratamento e a prevenção da osteoporose
EP1644388A2 (en) * 2003-06-27 2006-04-12 ODANI, Akira Bisphosphonate complexes
US8071574B2 (en) * 2005-02-22 2011-12-06 John Dennis Bobyn Implant improving local bone formation
DE102005053512A1 (de) * 2005-11-09 2007-06-28 Omnimedic Gbr Verwendung von Clodronsäure zur Behandlung von Podotrochlose

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3637641A (en) * 1970-01-16 1972-01-25 Diagnostic Data Inc Method of treating post-traumatic arthritis
DE2813121A1 (de) * 1977-03-29 1978-10-12 Procter & Gamble Verwendung von dichlormethan-diphosphonatverbindungen bei der bekaempfung von collagen-erkrankungen und zur wundheilung
DE3365492D1 (en) * 1982-01-27 1986-10-02 Schering Ag Diphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparations containing them
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
HU203198B (en) 1987-10-26 1991-06-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions having immunity-inhibiting, monokin-, particularly interleukin-1-inhibiting effect
US5270365A (en) * 1991-12-17 1993-12-14 Merck & Co., Inc. Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate
FR2703590B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-30 Sanofi Elf Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse .
EP0743564B1 (en) * 1995-05-19 2001-01-17 Canon Kabushiki Kaisha Toner for developing electrostatic image and process for production thereof
WO1997012619A1 (en) * 1995-09-29 1997-04-10 Novartis Ag Method of treating the navicular disease in horses
EP0929312A1 (en) 1996-09-26 1999-07-21 Oklahoma Medical Research Foundation Use of n-l-alpha-aspartyl-l-phenylalanine 1-methyl ester and its derivatives in disease regression

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