ES2238950T3 - Uso de bisfosfonatos para el tratamiento de la osteogenesis imperfecta. - Google Patents

Uso de bisfosfonatos para el tratamiento de la osteogenesis imperfecta.

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ES2238950T3 ES00110056T ES00110056T ES2238950T3 ES 2238950 T3 ES2238950 T3 ES 2238950T3 ES 00110056 T ES00110056 T ES 00110056T ES 00110056 T ES00110056 T ES 00110056T ES 2238950 T3 ES2238950 T3 ES 2238950T3
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Abstract

Uso de un bisfosfonato para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la osteogénesis imperfecta caracterizado porque el bisfosfonato se administra en una primera etapa y no se administra el bisfosfonato en una segunda etapa, en el que la primera etapa es para obtener una densidad mineral definida del hueso y la segunda etapa es para la expansión arquitectónica del hueso, en el que la densidad mineral definida del hueso se obtiene cuando se alcanza la densidad mineral del hueso que es normal para una persona de la edad del paciente que se va a tratar, o cuando alcanza un estado estable a pesar de la aplicación adicional del bisfosfonato, y en el que la densidad mineral definida del hueso se expresa como densidad mineral cortical, más concretamente como la densidad mineral volumétrica del tejido cortical.

Description

Uso de bisfosfonatos para el tratamiento de la osteogénesis imperfecta.
La presente invención se refiere al uso de un bisfosfonato para el tratamiento de la osteogénesis imperfecta, una enfermedad hereditaria que afecta a los huesos y que no tiene formulaciones ni tratamiento efectivo hasta la actualidad. Más concretamente, la invención se refiere al uso de un bisfosfonato para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la osteogénesis imperfecta, y de un kit para el tratamiento de la osteogénesis imperfecta.
Esta invención también comprende el desarrollo de formulaciones y/o productos sencillos con una presentación combinada en multienvase con el objetivo de proporcionar una especialidad farmacéutica basada en el procedimiento de la presente invención.
La osteogénesis imperfecta, conocida también como la enfermedad de los huesos frágiles, es un trastorno genético raro que afecta aproximadamente a 2.000 niños en Argentina y a 20.000 niños en Estados Unidos. Debido a esta baja incidencia en la población, la investigación y el desarrollo de formulaciones de productos y tratamientos se clasifican como "huérfanos". Debido a las mismas razones, los datos publicados se basan en las experiencias llevadas a cabo, analizadas y estudiadas en casos aislados, o en grupos muy pequeños de pacientes.
La "orfandad" en la investigación para el desarrollo de formulaciones efectivas para el tratamiento de esta enfermedad es más notable en el campo de la industria farmacéutica, debido al hecho de que es difícil recaudar los fondos necesarios para la investigación y desarrollo a nivel industrial de cualquier procedimiento destinado a un número tan pequeño de usuarios potenciales. Como consecuencia de ello, el desarrollo de una nueva formulación y la invención de un nuevo procedimiento requieren una protección industrial sólida que haga posible la inversión necesaria para obtener un producto que reúna los estándares de las regulaciones sanitarias actuales.
La osteogénesis imperfecta (OI) es una alteración genética que se caracteriza por originar diversas fracturas y deformidades en el hueso. Afecta a niños desde el nacimiento, lo que impide su crecimiento normal y el desarrollo esquelético.
Los niños afectados por osteogénesis imperfecta sufren múltiples fracturas. Incluso, algunos niños pueden nacer con fracturas producidas durante el parto. Las fracturas pueden originarse ante una mínima presión y, de este modo, influir en el desarrollo y en la supervivencia.
Las deformaciones óseas posteriores pueden ser la causa de un aumento de la morbilidad extraósea, así como de la tasa de mortalidad, ya que influyen en el funcionamiento normal de órganos vitales, tales como el aparato respiratorio, y sólo aquellos pacientes que tienen la forma más benigna de la enfermedad tienen un pronóstico mejor para alcanzar la madurez. De este modo, el control del desarrollo óseo determina el pronóstico de estos pacientes. La principal manifestación de este defecto genético es la síntesis de un colágeno de calidad muy baja. En el hueso, el colágeno es el principal componente orgánico de la matriz tisular, que forma una malla fibrosa que sirve como depósito y orientación de los cristales minerales. Este material óseo defectuoso favorece el desarrollo de deformidades y fracturas.
También existen, al menos, otros dos factores importantes que influyen sobre la fragilidad del hueso:
I)
El mecanismo de restauración (un sistema humoral y celular que tiende a renovar el tejido mineral con baja efectividad) aumenta la renovación ósea. Al hacer esto, empeora el estado del metabolismo del calcio, ya que el resultado de su actividad es una osteopenia (tejido mineral con baja densidad de calcio), lo que favorece la deformación ósea.
II)
El escaso desarrollo muscular impide el estímulo fisiológico principal para el desarrollo de la arquitectura de los huesos, lo que favorece la formación de estructuras óseas que no son adecuadas para soportar las cargas mecánicas diarias. Esto equivale a decir que la alteración ósea originada por la osteogénesis imperfecta es tanto cualitativa como cuantitativa, de modo que la mineralización y la conformación del hueso son insuficientes para soportar las deformaciones y las fracturas.
Actualmente, la enfermedad no cuenta con un tratamiento efectivo. Es difícil modificar la base genética del trastorno, a pesar del hecho de que la transferencia génica (una posibilidad en desarrollo) ya se ha patentado (Bonadio J., documento USP 5.763.416; Berg R. A., documento USP 5.667.839).
Una forma diferente de atenuar la osteopenia es el uso de los denominados estimulantes de la formación ósea, tales como las sales de flúor, la interleuquina 4 humana o sus análogos.
Estos procedimientos consiguen un equilibrio positivo del calcio, pero no se utilizan para corregir defectos de la estructura ósea y de la calidad del material. De modo alternativo, se ha intentado atenuar la osteopenia (el defecto cuantitativo de la densidad mineral) mediante el uso de bisfosfonatos, siguiendo los procedimientos aplicados en otras enfermedades que causan osteopenia, como la Osteoporosis.
A este respecto, debería tenerse en cuenta que los bisfosfonatos son sustancias que inhiben el metabolismo óseo del calcio, lo que produce resultados menos negativos e incluso, en ocasiones, positivos, con aumento de la densidad mineral. Los ejemplos de bisfosfonatos conocidos son el pamidronato, alendronato, olpadronato, risedronato, neridronato, ibandronato, zolendronato, IG-9402, etc.
De este modo, la administración de bisfosfonatos en niños con osteogénesis imperfecta se inició con pautas cíclicas muy cortas (por ejemplo, de sólo 2-3 meses, seguidos de un periodo similar sin tratamiento, o de 15 días de tratamiento cada 3 meses), y en pautas fijas (de la misma duración para todos los pacientes).
Puesto que los huesos tratados con estos "procedimientos cíclicos fijos" se encuentran en crecimiento, el tratamiento daba como resultado bandas de mineralización alternadas con bandas de osteopenia, principalmente en las zonas de mayor crecimiento óseo. El tejido mineralizado resultante es de dudosa eficiencia mecánica (Devogelaer J.P. y col., Skeletal Radiol. 1987, 16: 360; Devogelaer J.P. y col., Medicina [Buenos Aires] 1997, 57 [S1]:101).
Glorieux F.H. y col., New England Journal of Medicine, 1998, vol. 14, nº 339, págs. 947-952 describe la administración cíclica de pamidronato en niños con osteogénesis imperfecta grave, donde el fármaco se administra a intervalos de 4-6 meses durante 1,3 a 5 años. La progresión del tratamiento se sigue mediante mediciones mensuales de la concentración sérica de fosfatasa alcalina y la excreción urinaria de calcio.
Posteriormente se emplearon los bisfosfonatos de modo diferente, en pequeñas dosis orales, aunque de forma diaria y continua (un procedimiento denominado "continuo"). De este modo, se consiguió tanto la inhibición de la resorción ósea como un aumento en la densidad mineral total (Landsmeer-Beker EA y col., Eur. J. Pediatr. 1997, 156:792). No es posible evaluar si la resistencia ósea a la fractura mejora con este procedimiento.
Por ello, el problema que subyace a la presente invención ha sido proporcionar un nuevo medio y procedimientos para el tratamiento de la osteogénesis imperfecta que superen las desventajas de los abordajes terapéuticos usados en la actualidad.
Este problema ha sido resuelto en uno de los aspectos mediante el uso de un bisfosfonato para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la osteogénesis imperfecta, que se caracteriza por el hecho de que el bisfosfonato se administra en una primera etapa y no se administra en una segunda etapa, en el que la primera etapa se realiza para obtener una densidad mineral definida en el hueso, y la segunda etapa es para la expansión de la arquitectura del hueso.
En una forma de realización, la densidad mineral definida del hueso se obtiene cuando el hueso alcanza la densidad mineral que es normal para una persona de la edad del paciente que se va a tratar, o cuando alcanza un estado estable a pesar de que se siga administrando el bisfosfonato.
En otra forma de realización, la densidad mineral definida del hueso se expresa como densidad mineral cortical, más concretamente como la densidad mineral volumétrica del tejido cortical.
En una forma de realización más, la densidad mineral definida del hueso se halla dentro del intervalo medio de una persona \pm 1 DE, en el que dicha persona no padece osteogénesis imperfecta y tiene la misma edad que la persona que se va a tratar que padece osteogénesis imperfecta.
En otra forma de realización adicional, la duración de la segunda etapa está determinada por el desarrollo de un momento transversal de inercia.
En una forma de realización más, la duración de la segunda etapa está determinada por la estabilidad del hueso frente a la torsión o la flexión.
En una de las formas de realización más preferidas, el momento transversal de inercia y/o la estabilidad del hueso frente a la torsión o la flexión se corresponde con los valores de una persona que no padece osteogénesis imperfecta, una de cuyas características, como mínimo, y preferentemente la edad, se corresponde con la de la persona que se va a tratar que sufre de osteogénesis imperfecta.
En otra forma de realización, la expansión de la arquitectura ósea, la estabilidad del hueso frente a la tracción o flexión y/o la densidad mineral del hueso se determinan mediante un procedimiento seleccionado del grupo que comprende la tomografía y medios radiológicos.
En otra forma de realización más, la segunda etapa finaliza si la densidad mineral del hueso, preferentemente la densidad mineral de la cortical, disminuye entre el 5 y 10% del valor máximo obtenido en la primera etapa.
En una de las formas de realización más preferidas, se añade una etapa más, que se corresponde con la primera etapa que comprende la administración de bisfosfonatos.
En una forma de realización aún más preferida, posteriormente a la etapa añadida, se sigue otra etapa que se corresponde con la segunda etapa que comprende el cese de administración de bisfosfonato.
En una forma de realización particularmente preferida, se añade al menos un ciclo más, el cual comprende una etapa que se corresponde con la primera etapa que comprende la administración del bisfosfonato, y otra etapa que se corresponde con la segunda etapa que comprende el cese de administración de bisfosfonatos.
En otra forma de realización, se selecciona el bisfosfonato del grupo que comprende el pamidronato, olpadronato, aminopamidronato, amino-olpadronato (IG 9402), aminoalendronato, aminoetidronato, alendronato, neridronato, ibandronato, risedronato, tiludronato, etidronato, clodronato, incadronato, zolendronato y combinaciones de ellos.
En una forma de realización preferida, el bisfosfonato es pamidronato u olpadronato, o una combinación de ambos.
En otra forma de realización más, el bisfosfonato o la combinación de bisfosfonatos es una preparación de bisfosfonatos que comprende además, como mínimo, un compuesto seleccionado del grupo que comprende las sales de calcio o flúor aceptables desde un punto de vista farmacéutico, vitamina D, PTH, fracciones de PTH y otras hormonas.
En otra forma de realización más, el bisfosfonato se presenta en formulaciones gastrorresistentes, adecuadas para la administración por vía oral.
En una forma de realización más preferidas, se daba la administración de bisfosfonato en dosis de 25 a 300 mg al día.
En una forma de realización, el bisfosfonato o la preparación que contiene bisfosfonato es una preparación inyectable, las dosis de bisfosfonato son, preferentemente, de 5 a 60 mg, aproximadamente, para cada administración, a intervalos de una semana a seis meses.
En una forma de realización adicional, el bisfosfonato forma parte de una preparación que se ha seleccionado del grupo constituido por comprimidos, cápsulas, formas sólidas, formas líquidas solubles o en suspensión, geles y cápsulas blandas.
En un aspecto adicional, el problema se soluciona mediante un kit constituido por una pluralidad de formas de dosificación de bisfosfonato para el tratamiento de la osteogénesis imperfecta.
En una de las formas de realización preferida del kit, dicho kit comprende además un prospecto que especifica el uso como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.
En un aspecto adicional, el problema se soluciona mediante un procedimiento que se aplica a las preparaciones medicinales de bisfosfonatos y su formulación para el tratamiento de la osteogénesis imperfecta, que se caracteriza por la administración de suficiente cantidad de la preparación de bisfosfonatos durante el periodo de tiempo necesario para obtener un grado de densidad mineral volumétrica del tejido cortical que esté dentro del intervalo normal (media \pm 1 DE) para la edad del paciente; la posterior interrupción en la administración de la preparación de bisfosfonato durante el tiempo en el que la densidad mineral cortical no desciende menos del 5-10%, cuando la densidad mineral cortical cae aproximadamente el 5-10% del valor máximo previamente obtenido, la reanudación de la administración de bisfosfonatos hasta que se alcance de nuevo el valor máximo ajustado a la edad del paciente, y se repite.
En una forma de realización preferida, el procedimiento se caracteriza por el hecho de que su preparación puede contener más de un bisfosfonato y alguna de las combinaciones sinérgicas constituidas por sales de calcio o de flúor aceptables desde un punto de vista farmacéutico, vitamina D, PTH, fracciones de PTH u otras hormonas.
En una forma de realización más, el procedimiento de invención se caracteriza por la administración de preparaciones de bisfosfonato en formulaciones gastrorresistentes por vía oral.
En una forma de realización más, el procedimiento se caracteriza por la administración de bisfosfonatos en dosis diarias de 25 a 300 mg.
En una forma de realización preferida, el procedimiento se caracteriza por el hecho de que se usa como bisfosfonato el pamidronato disódico.
En una forma de realización más preferida, el procedimiento se caracteriza por la administración de preparaciones inyectables, en las que las dosis de bisfosfonatos son de 5-60 mg cada toma, en intervalos de una semana a seis meses.
En otra forma de realización, el procedimiento se caracteriza por el hecho de que la preparación que contiene bisfosfonatos se incluye en preparaciones farmacéuticas (como comprimidos, cápsulas, formas sólidas, formas líquidas solubles o en suspensión, geles y cápsulas blandas), que pueden administrarse por distintas vías en el organismo (oral, parenteral, intranasal, rectal o tópica).
En otra forma de realización más, el procedimiento se caracteriza por el hecho de que la preparación contiene olpadronato como bisfosfonato.
En otra forma de realización, el procedimiento se caracteriza porque la preparación se obtiene en una caja diseñada con un embalaje de presentación combinado.
En aún otra forma de realización, el procedimiento se caracteriza por el hecho de que la preparación se obtiene en una caja diseñada con un embalaje de presentación conjunto.
Los inventores pudieron determinar que, aplicando el procedimiento "continuo" descrito anteriormente durante 2-5 años, la densidad mineral específica de las regiones corticales (capas externas del hueso), que se considera la más importante para el rendimiento mecánico del hueso, se mineraliza hasta alcanzar valores normales (véase el ejemplo 1).
Sin embargo, al mismo tiempo, la inhibición de la resorción ósea endóstica (interior de los huesos largos) producida por los mismos bisfosfonatos es tan notable que la estructura resultante de la diáfisis tiene una baja resistencia a la deformación y a la fractura. Por ejemplo, el momento transversal de inercia (un cociente entre los diámetros interno y externo de la estructura ósea que señala la eficiencia de la arquitectura del corte transversal) es muy bajo tras el tratamiento continuo con bisfosfonatos. Este es el motivo por el que los huesos son tan inestables ante la presencia de fuerzas de torsión y/o flexión, incluso cuando se ha corregido el defecto de mineralización derivado de la enfermedad.
Por tanto, con el procedimiento "continuo" los huesos aún son frágiles y pueden deformarse (ejemplo 1). Como consecuencia de ello, debería tenerse en cuenta que una mayor mineralización no significa una mayor resistencia del hueso.
Los inventores también han advertido que poco después de interrumpir la administración de bisfosfonatos en niños con osteogénesis imperfecta que habían conseguido un nivel normal de densidad mineral cortical, disminuía el nivel de la densidad mineral endóstica en dichos niños. Las capas externas también pierden masa mineral, pero a un ritmo más lenta. Además, en paralelo a los hechos ya mencionados, fue posible demostrar que la estabilidad del corte estudiado de la diáfisis tiende a aumentar. Esto puede explicarse por el mayor momento transversal de inercia (véase el ejemplo 2).
Durante la interrupción en la administración de bisfofonato, puede verse que el hueso tiende a adquirir resistencia a la fractura, aunque pierde, paradójicamente, parte de la densidad mineral. Es decir, mejora de forma cualitativa a expensas de un ligero deterioro cuantitativo, lo que da como resultado un equilibrio funcional positivo. Este hecho puede verse en aquellos niños cuyos mecanismos de crecimiento, modelado y remodelación son muy operativos. Los mismos mecanismos apenas se expresan en el tejido mineralizado de forma inadecuada, pero pueden funcionar mejor en el tejido mineralizado de forma normal, en la primera etapa de administración del bisfosfonato.
Si la administración de bisfosfonato se interrumpe durante un corto periodo de tiempo, no tendrá lugar el momento de inercia necesario para mejorar la estabilidad ósea. Por otra parte, si el periodo de interrupción es demasiado largo, la acción del sistema modulador del hueso no sólo producirá osteopenia en el tejido, sino que, probablemente, afectará a la arquitectura ósea. Por lo tanto, es esencial controlar la duración de cada periodo de tratamiento, con o sin administración de bisfosfonato.
Teniendo en cuenta las observaciones mencionadas anteriormente, los inventores proporcionan un procedimiento para administrar bisfosfonato o una preparación que contenga, al menos, un bisfosfonato en dos etapas. La primera etapa persigue la obtención de una estructura ósea bien mineralizada, capaz de responder a los estímulos de formación de hueso.
Esta etapa se denomina CON, o de MINERALIZACIÓN, con la administración de bisfosfonatos. El objetivo de la segunda etapa es permitir la expansión de la arquitectura ósea; por ejemplo, un mayor momento transversal de inercia. Esta etapa se denomina SIN o de ARQUITECTURACIÓN, sin bisfosfonatos y durante un periodo lo suficientemente largo para mantener, en esencia, la densidad mineral conseguida previamente.
La posterior aplicación de ambas etapas (CON-SIN, es decir, de MINERALIZACIÓN más ARQUITECTURACIÓN) favorece un hueso que es más estable al someterse a fuerzas mecánicas, y de este modo, resistir las fracturas. Este es el paso innovador de la presente invención, ya que la variable arquitectónica nunca se había tenido en cuenta antes en el tratamiento de esta enfermedad. A este respecto, nunca se había considerado antes un periodo de producción de osteopenia en el abordaje del tratamiento de la osteogénesis imperfecta. En la actualidad, dicho periodo está definido y controlado por variables densitométricas, que lo diferencian de las pautas cíclicas anteriores, fijas y similares para todos los pacientes.
De hecho, el aspecto crucial del procedimiento es la determinación individual de la duración óptima de las etapas CON / SIN o de MINERALIZACIÓN más ARQUITECTURACIÓN, ya que, como se ha mencionado previamente, la mejora mineral y arquitectónica no tienen lugar al mismo tiempo, sino que incluso pueden contrarrestarse entre sí.
Esto es equivalente a decir que es necesario establecer el periodo de administración de los bisfosfonatos con el fin de mineralizar el hueso cortical (inhibición de la resorción cortical o externa) sin deteriorar el momento de inercia (mediante inhibición de la resorción interna o endóstica), y el periodo durante el cual es conveniente interrumpir la administración de bisfosfonato para favorecer la expansión del momento de inercia (resorción ósea interna) sin un deterioro significativo de la mineralización conseguida en el hueso. Dichos periodos pueden ser influidos de forma individual por diversas variables, entre las que están la estructura genética general, el periodo de desarrollo del paciente, la gravedad de la enfermedad, la masa muscular disponible, el estado nutricional, el ejercicio físico, el estado hormonal, etc. Debido a ello, no puede diseñarse ningún procedimiento con periodos fijos, tales como los aplicados en los procedimientos ya conocidos (cíclico o continuo), sino que debería ajustarse la duración del periodo al estado osteológico de cada paciente.
Los inventores del presente procedimiento han determinado que, mediante la aplicación de técnicas tomográficas con un programa informático específico diseñado para evaluar de forma simultánea la densidad mineral y las variables estructurales (momento de inercia, área transversal cortical o los denominados índices de estabilidad ósea), puede establecerse de forma individual la duración óptima de cada una de las etapas propuestas (véanse los ejemplos 1 y 2).
Basándose en estos antecedentes, los inventores proporcionan un nuevo procedimiento, cuyos resultados permiten tratar la osteogénesis imperfecta. Este procedimiento difiere de los ya conocidos en que tiene en cuenta, por separado, los efectos de la "mineralización" y de la "estructuración" del hueso, y porque los periodos de administración y de cese de dicha administración del agente mineralizante se "definen" o "controlan" mediante variables osteológicas precisas y, por tanto, no son fijos.
En otras palabras, los presentes inventores han desarrollado un nuevo procedimiento para el tratamiento de la osteogénesis imperfecta, así como los medios para llevar a cabo dicho tratamiento. Este procedimiento consiste, en la primera etapa, en la administración de suficiente cantidad de preparación de bisfosfonato, durante el periodo necesario de tiempo, para adquirir un grado de densidad mineral volumétrica del tejido cortical de aplicación, que se encuentre dentro del intervalo normal (media \pm 1 DE). Posteriormente, se interrumpe la administración de la preparación de bisfosfonato con el fin de permitir el desarrollo del momento transversal de inercia. La duración de la segunda etapa puede determinarse mediante una tomografía. Esto equivale a decir que los periodos de administración o de cese de administración del agente mineralizante se definen o controlan mediante variables osteológicas precisas y, por tanto, no son fijos. Si, durante la segunda etapa, la densidad mineral de la cortical desciende aproximadamente el 5-10% del valor máximo previamente obtenido, debería reinstaurarse la administración de la preparación de bisfosfonato hasta que se alcance de nuevo el valor máximo ajustado correspondiente. El procedimiento propuesto de un periodo con bisfosfonato, seguido de otro periodo sin el agente de bisfosfonato, mejora la resistencia a la fractura, siempre que la duración de ambos periodos se controle mediante variables osteológicas definidas.
A continuación, se ilustra adicionalmente la invención y sus bases científicas.
La OI origina fracturas óseas y/o deformidades, debido a que los huesos tienen menos resistencia frente a las fuerzas aplicadas habitualmente. De hecho, los pacientes que padecen OI resisten menos las caídas, los esfuerzos de palanca, los golpes accidentales, saltar y andar, o incluso el peso de su propio cuerpo, en los casos más graves. La reducción de la resistencia se origina por: 1) un tejido calcificado de mala calidad, 2) el desarrollo extremadamente escaso de la macroarquitectura ósea.
Además, la mala calidad del material calcificado se origina debido a dos variables: 1a) escasa adquisición de minerales (baja densidad volumétrica del hueso) y 1b) distribución interna deficiente del tejido calcificado (como resultado de un proceso de modelado y remodelación llevado a cabo sin una direccionalidad espacial adecuada).
El componente 1a) de la enfermedad se atribuye a un defecto genético identificado, que se expresa mediante la síntesis defectuosa de las fibras de colágeno, que son inadecuadas para la unión de los minerales y el crecimiento de los cristales. En lugar de ello, los componentes 1b y 2 son defectos adquiridos, que se atribuyen principalmente a baja estimulación del hueso (en su mayor parte, por fuerzas de estiramiento).
La macro (2) y la microarquitectura (1b) del hueso se modela y remodela de acuerdo a los requisitos de los usos mecánicos del hueso de cada uno. Los mejores estímulos para la arquitectura ósea son las deformidades normales (estiramientos) aplicadas diariamente sobre los huesos mediante cargas externas. Estas deformidades son detectadas por células localizadas dentro de la matriz calcificada, los osteocitos, que, a través de una compleja cadena de mediadores químicos, modulan la actividad de modelado y remodelación llevada a cabo por las células óseas de la superficie, los osteoclastos y osteoblastos. El escaso desarrollo muscular en los niños con OI es una causa importante de la mala orientación de la arquitectura ósea. De hecho, puesto que la resistencia del hueso es el resultado de la adaptación ósea al uso de los músculos, los pacientes que padecen OI, los cuales están forzados a permanecer inmóviles e incluso a estar sometidos a una sujeción ortopédica del hueso, no pueden desarrollar los músculos de forma apropiada.
Algunas de nuestras observaciones sugieren que los casos más graves de OI también entrañan una mala interrelación entre músculo y hueso, denominada por algunos autores como "un defecto mecanostático". De modo similar, induce una menor adquisición de resistencia ósea por unidad muscular. Los músculos debilitados tampoco son capaces de producir una buena calidad de la arquitectura ósea, en comparación con la eficiencia del proceso en los niños normales. Nosotros denominamos este defecto mecanostático cualitativo "defecto de tipo 3", y su origen también puede ser genético, aunque aún no se ha identificado.
Por todo ello, el paisaje de la fragilidad ósea en la OI se hace bastante complejo, si tenemos en cuenta la existencia simultánea de defectos de tipo 1a, 1b, 2 y 3.
Puesto que, en los estudios densitométricos (absorciometría de rayos X), estos pacientes muestran huesos menos densos que los normales, se ha examinado la administración de bisfosfonatos (en particular, de pamidronato y olpadronato) como tratamiento paliativo de la OI.
Los bisfosfonatos aumentan la densidad mineral del hueso en la OI, y aunque aún no se ha demostrado, están llamados a reducir las tasas de fractura. Este empleo conocido deriva de la administración de bisfosfonatos en el tratamiento de la fragilidad ósea en los adultos, como se da en el caso de diferentes tipos de osteoporosis (postmenopáusica, senil, por corticoides, etc).
Los bisfosfonatos son agentes que inhiben la resorción ósea y, de este modo, retrasan el proceso de intercambio de la masa calcificada, lo que aumenta la densidad mineral del hueso (probablemente, aumenten la masa ósea ocupando lugares calcificados, y no por un verdadero incremento de la densidad mineral). Es por ello por lo que estos compuestos se utilizan con éxito en el tratamiento de la osteoporosis. La osteoporosis es una enfermedad del adulto, caracterizada por una predisposición a sufrir fracturas debido a fragilidad. Con los bisfosfonatos, la masa ósea aumenta y existe una cierta disminución en las fracturas. Sin embargo, en comparación con la OI, los pacientes con osteoporosis son adultos, con un esqueleto maduro (ya macroestructurado), y sufrirán, probablemente, de uno de los defectos del tipo 1b (aumento de los poros de la cortical, disminución del número de trabéculas, etc), mientras que algunos de ellos podrían mostrar problemas de tipo 3.
Se comprenderá que los defectos de la OI y la osteoporosis son diferentes y, por tanto, no pueden extrapolarse los resultados. Esto significa que los problemas a abordar son diferentes, y que no deberíque se va a tratarse la OI como si fuera una osteoporosis infantil. No obstante, hasta la actualidad los bisfosfonatos se han examinado en el tratamiento de la OI con el mismo procedimiento que con la osteoporosis del adulto.
Es por ello por lo que se ha inventado un nuevo procedimiento que adapta el uso de los bisfosfonatos a las características fisiopatológicas de los pacientes con OI.
Denominamos este nuevo procedimiento como "de control de encendido-apagado", ya que consiste en una combinación de periodos de administración de bisfosfonatos ("encendido") con otros sin estos agentes ("apagado"). El "control de encendido-apagado" difiere claramente de los usos cíclicos de bisfosfonatos, en que estos últimos están diseñados en ciclos fijos (no controlados), y en que su objetivo es desacoplar la función de las células de la superficie ósea con el fin de obtener un equilibrio positivo del calcio. Esto equivale a decir que, durante algún tiempo, inhiben a los osteoclastos, de modo que prevalece la acción de los osteoblastos, y así solo son útiles para aumentar la densidad mineral del hueso.
En cambio, el procedimiento de "control de encendido-apagado" tiene el objetivo terapéutico de mejorar la arquitectura ósea, de forma independiente de la mineralización, que puede ser normal o incluso estar disminuida temporalmente. La invención se caracteriza por la administración de ciertos bisfosfonatos que presentan un periodo que se cree que compensa el defecto 1a (etapa de "encendido"), pero de tal forma que no se pretende desacoplar la función celular del hueso. Para alcanzar este objetivo, seleccionamos bisfosfonatos no tóxicos (preferentemente, pamidronato, olpadronato y alendronato), que se administran en pequeñas dosis diarias (no en grandes ciclos cada vez), con el objetivo de detener el metabolismo de resorción y permitir a los osteoclastos y osteoblastos alcanzar un nuevo nivel equilibrado de actividad. De este modo, el procedimiento inventado propone continuar con un periodo cuyo objetivo es corregir el defecto 1b y 2 (etapa de "apagado"), mediante la liberación de los estímulos de bisfosfonatos (preferentemente, aquellos compuestos cuyos efectos son rápidamente reversibles, como el pamidronato y el olpadronato). La etapa de "apagado" debería acompañarse de actividades físicas que ayuden a conseguir la orientación o disposición natural del material calcificado obtenido previamente, durante la etapa de "encendido". De hecho, se cree que esta orientación estructural no es adecuada con un tejido poco mineralizado.
El concepto que respalda este procedimiento es que, en los niños con OI, el escaso material óseo impide la posibilidad de beneficiarse de los mínimos estímulos mecánicos derivados de la actividad muscular. La mejoría obtenida en el material óseo al emplear bisfosfonatos se opone a la acción remodeladora del estímulo muscular. Por ello, deben tomarse como etapas consecutivas, primero para mejorar el material con bisfosfonatos, y luego para mejorar la arquitectura sin bisfosfonatos, pero en un material previamente reforzado.
La duración de cada etapa no es fija (no son ciclos fijos, como los señalados por otros procedimientos), sino que está delimitada (controlada) por variables osteológicas fácilmente mensurables. La etapa de "encendido" dura hasta que la densidad mineral del hueso (densidad mineral volumétrica del hueso) alcanza un intervalo normal, según la edad del paciente, o hasta que se obtiene un efecto máximo (estado estable). La etapa de "apagado" comprende desde el final de la etapa previa hasta que la densidad mineral del hueso cae por debajo del intervalo normal, o por debajo del 10% del efecto máximo alcanzado previamente. Posteriormente, comienza otra etapa de "encendido" y continúa de la misma forma en adelante.
El objetivo es reproducir en estos pacientes la adquisición de minerales y la curva de resistencia del hueso de los niños normales. Los niños normales muestran un desarrollo bastante equilibrado respecto a la calcificación ósea y el modelado de la arquitectura de los huesos, que les permite aumentar de forma gradual la resistencia (véase la figura 1). Solo durante los periodos de crecimiento rápido, este modelo pierde su equilibrio a favor de la optimización de la arquitectura.
Los niños con OI no aumentan la resistencia y, por ello, continuamente sufren fracturas (figura 5). La ganancia mineral obtenida con los bisfosfonatos, tal como se emplean actualmente, calcifica los huesos pero impide la recuperación de su arquitectura (véase Roldán y col. JPEM 1999, 12:555). El bisfosfonato se opone a la remodelación de la arquitectura, mientras que el estímulo muscular es demasiado débil para vencer la inhibición metabólica que origina. Lo mencionado anteriormente explica el fracaso de los procedimientos actuales.
El procedimiento de "control de encendido y apagado" se ajusta a las necesidades de aumento de la calcificación y de la arquitectura, aunque la calcificación puede perderse de forma temporal. La mejoría se basa en que un segundo periodo de calcificación se llevará a cabo sobre una estructura previamente mejorada durante el periodo de "apagado", y del mismo modo sucesivamente.
La presente invención se refiere al desarrollo de un nuevo procedimiento para uso médico y consiste en la administración de suficientes cantidades de bisfosfonatos a través de diferentes vías, de cantidad suficiente de preparación de bisfosfonato durante el periodo necesario de tiempo para adquirir un grado de densidad mineral cortical del tejido cortical de aplicación, dentro del intervalo normal (media \pm 1 DE) según la edad del paciente, o hasta alcanzar un efecto de meseta en la curva de evolución de la densidad mineral ósea (etapa CON o de MINERALIZACIÓN). En ese momento, ha de interrumpirse la administración de bisfosfonato con el fin de permitir el desarrollo del momento transversal de inercia según el uso normal, o mediante el ejercicio físico programado (etapa SIN o de ARQUITECTURACIÓN). La duración de la segunda etapa puede determinarse por medios radiológicos, preferentemente mediante tomografía, y de forma específica con procedimientos que pueden determinar la estabilidad ósea frente a la torsión o la flexión, o calcular el momento transversal de inercia. Si, durante esta segunda etapa, la densidad mineral cortical desciende el 5-10%, aproximadamente, del valor máximo previamente obtenido, debería reanudarse la administración de la preparación de bisfosfonato hasta que se alcance de nuevo el valor máximo correspondiente ajustado, en función de la edad del paciente, o hasta alcanzar una nueva meseta y así sucesivamente (véase la figura 1).
Otras ventajas de este procedimiento son la disminución de los riesgos de los efectos adversos sobre el hueso, la reducción de los costes, y el aumento de la aceptación del paciente y la familia, en vista de la reducción de la exposición al agente mineralizante.
Entre los diferentes tipos de bisfosfonatos, el pamidronato y olpadronato son los favoritos para emplearse en este procedimiento, ya que se ha demostrado que no influyen en el crecimiento del cartílago (Brumsen C y col., Medicine 1997, 76). Debido a su potencia antireabsortiva, de grado moderado, se administran cada vez cantidades suficientes de moléculas para asegurar una absorción mínima, a diferencia de los compuestos más potentes cuya absorción por vía oral puede ser dudosa.
Otros bisfosfonatos que pueden emplearse con este procedimiento son aminopamidronato, amino-olpadronato (IG-9402), aminoalendronato, aminoetidronato (todos incluidos en la solicitud de patente PCT 97/02827, prioridad de10/07/95, cuya descripción está incorporada en esta solicitud por referencia) y también los ya conocidos alendronato, neridronato, ibandronato, risendronato, tiludronato, etidronato, clodronato, incadronato y zolendronato.
Se prefieren las formulaciones de administración por vía oral, debido a la ligera supresión del metabolismo óseo que se ejerce por medio de esta vía de administración. También se prefiere la vía oral en lugar de la inyectable, ya que en esta última, los bisfosfonatos se administran en grandes cantidades (el zolendronato y el ibandronato son especialmente inefectivos, así como las presentaciones inyectables de otros bisfosfonatos). Las cantidades preferidas no desacoplan el sistema celular del hueso durante un periodo prolongado (se prefieren pamidronato y olpadronato, y en segundo lugar, alendronato y risedronato). No obstante, los tratamientos intravenosos pueden ser alternativas
útiles.
Se prefieren las formulaciones orales líquidas, especialmente cuando los bisfosfonatos se disuelven en una cápsula blanda (como el sugerido en la patente española SP, 2.034.877, prioridad de 04/04/1991).
Se prefieren formulaciones con cubierta gastrorresistente con el fin de evitar la exposición de los bisfosfonatos a la mucosa sensible del esófago y el estómago.
Se prefieren un envase, una caja con embalajes de presentación combinada y multiembalajes, diseñados para justificar los tiempos CON - SIN de administración de bisfosfonatos, para aumentar el cumplimiento y evitar errores en la prescripción.
Los procedimientos para la obtención de bisfosfonatos y sus sales son, por ejemplo, las patentes argentinas Nº 200.473 (prioridad de 8/11/1974) y 218.558 (prioridad de 13/06/1980) y la reivindicación presentada el 15/07/97 (P97 01 03155).
La invención se ilustra en mayor medida mediante las figuras adjuntas a continuación, en las que:
La figura 1 es una representación esquemática de un sistema de coordenadas que muestra la relación entre la mineralización y la arquitectura, y los diferentes resultados que comparan el presente procedimiento con los ya conocidos;
La figura 2 es otra representación esquemática de un sistema de coordenadas que muestra la relación entre la densidad mineral cortical (vDMO) y la estabilidad diafisaria de la tibia (IDT polar), tanto en niños normales como en los que tienen osteogénesis imperfecta a los que se ha dado bisfosfonatos;
La figura 3 es otra representación esquemática de un sistema de coordenadas que muestra la relación entre la edad y el grado de mineralización cortical (vBMD) en la tibia, tanto en niños normales como en los que padecen osteogénesis imperfecta tratada con pamidronato;
La figura 4 es otra representación esquemática de un sistema de coordenadas que muestra la relación entre la edad y la evolución de la estabilidad diafisaria (IDT polar) o la resistencia a la deformación por torsión en niños normales y con osteogénesis imperfecta;
La figura 5 muestra la forma en la que 28 niños normales adquieren resistencia en comparación con el fracaso en la adquisición de resistencia de 14 niños con OI sin tratar. El eje Y muestra la resistencia mecánica de la tibia evaluada en cada pantorrilla izquierda mediante un índice tomográfico denominado IDTp (índice de deformación-tensión en el eje polar) que representa la resistencia del hueso a la fuerza de torsión (en mm^{3} de cizallamiento). El IDTp es una combinación de las variables del material (tipo I) y arquitectónicas (tipo 2);
La figura 6 compara los valores medios del área transversal de la tibia en la porción media del hueso, evaluada mediante los umbrales de baja densidad mineral (respectivamente de 200, 300, 500, 700, 900 y 100 mg) en 15 niños varones normales (líneas continuas) frente a 10 niños varones con OI sin tratar (líneas discontinuas). Puede verse la ausencia de desarrollo de las áreas transversales del hueso, independientemente del grado de densidad mineral;
La figura 7 compara el grado de densidad mineral (eje x; densidad mineral volumétrica del hueso) frente al desarrollo transversal del hueso (eje y) en 24 niños normales (línea continua) frente a 14 niños con OI sin tratar (línea discontinua). El gráfico demuestra que la densidad mineral no contribuye al desarrollo de la arquitectura en niños con OI del mismo modo que en niños normales. Por ello, debería esperarse dicho efecto negativo al administrar bisfosfonatos para aumentar simplemente la densidad mineral del hueso (procedimientos actuales),
La figura 8 repite la figura 5, pero incluye ahora la evolución de 3 niños con OI tratados con pamidronato (puntos negros) bajo el procedimiento "de control de encendido y apagado".
Ejemplos
Se incluyen los resultados observados dentro del grupo de niños afectados de osteogénesis imperfecta. El ejemplo 1 contiene la observación original de la mejoría específica de la densidad mineral cortical (externa) asociada a la ausencia de la resorción endoósea (interna), los efectos conseguidos mediante la administración de bisfosfonatos y el ejemplo 2 contiene la observación original acerca de cómo es posible estimula y controlar la mejoría en la arquitectura del hueso, una vez que se han alcanzado las condiciones óptimas de mineralización.
Ejemplo I Mejoría específica de la densidad mineral cortical con la administración de bisfosfonatos
Se trataron con pamidronato disódico durante 2,5 a 4 años, siguiendo el esquema de tipo "continuo", cuatro niños con osteogénesis imperfecta de tipo III y uno con tipo IV, con 2 y 14 años de edad al comienzo de este estudio (6 y 17 años al final de la exposición continua al bisfosfonato), y que habían sufrido de 4 a 79 fracturas en diferentes partes del esqueleto. Se ajustaron las dosis al estado del paciente, con una media de 3,5 mg/Kg de peso corporal/día mediante administración por vía oral, o 20 mg por dosis, cada 3-6 meses, mediante la administración por vía intravenosa en uno de los casos. Durante la administración del bisfosfonato, fue posible verificar la reducción del recambio metabólico del hueso, según la disminución de las cifras basales de los marcadores bioquímicos de resorción ósea (principalmente de hidroxiprolina/creatinina urinarias) y de formación ósea (principalmente de fosfatasa alcalina sérica total y osteocalcina). La determinación posterior de absorciometrías óseas señaló la mejoría progresiva de la densidad mineral aparente total de las vértebras lumbares y el cuello del fémur, al alcanzar intervalos inferiores a la media de la edad \pm 2 DE.
La tomografía computarizada cuantitativa (sistema XCT 3000, Stratec) confirmó el grado apropiado de mineralización conseguido de forma específica en el hueso de tipo cortical; pero, al mismo tiempo, mostró un tipo subcortical de condensación en el endostio, que dio lugar a una baja estabilidad diafisaria, aproximadamente 8 a 10 veces menor que la de los niños normales. Esto último puede atribuirse al escaso desarrollo de inercia debido a la ausencia en el interior del hueso de resorción en la diáfisis. En la figura 2 se puede observar que en los niños con desarrollo normal, existe un intervalo de mineralización cortical que contribuye a la estabilidad diafisaria (resistencia a la deformación). Este intervalo es de aproximadamente 1020-1100 mg/cm^{3}. Los niños con osteogénesis imperfecta tratados con pamidronato han alcanzado dicho intervalo de mineralización, pero no ha ayudado a mejorar la estabilidad diafisaria, debido a la falta de desarrollo de la arquitectura. En la figura 3, se puede observar que la mineralización adquirida en el hueso cortical de los niños con osteogénesis imperfecta es similar a la de los niños normales de la misma edad.
El periodo de administración de bisfosfonatos fue de 2-4,5 años, lo que indica la existencia de una amplia variabilidad interindividual en la obtención del efecto "mineralizante" y la inconveniencia de adoptar periodos fijos de tratamiento.
La conclusión es que el bisfosfonato es eficiente para mineralizar la cortical ósea, pero al mismo tiempo contribuye al escaso desarrollo de la arquitectura de la diáfisis y, de este modo, este procedimiento es incompleto y no mejor de forma significativa la resistencia a la fractura.
Ejemplo II Aumento específico de la estabilidad ósea durante el periodo de interrupción en la administración de bisfosfonato
La administración de bisfosfonatos (casos A y B) se interrumpió en dos de los cuatro niños. En las nuevas exploraciones tomográficas, se observa la mejoría en la tasa de estabilidad de 4 a 11 meses después de la administración de bisfosfonatos, a pesar del ligero deterioro concomitante de la mineralización cortical (figura 4). Este índice mejor solo puede obtenerse mediante la expansión del momento transversal de inercia, como expresión de una mejor arquitectura del hueso. De hecho, cuando se interrumpe la administración de bisfosfonato, la densidad mineral endóstica disminuye aproximadamente el 2-4% al cabo de 3-9 meses, lo que demuestra de nuevo una amplia variación interindividual en la velocidad de la pérdida.
Como consecuencia de ello, el seguimiento tomográfico se lleva a cabo de forma periódica con el fin de evitar que la osteopenia del hueso cortical tras el bisfosfonato se eleve más del 10%, influyendo así en la mejoría de la arquitectura conseguida, lo que indica la conveniencia de un nuevo periodo de necesidad de "mineralización". Puede concluirse que el procedimiento secuencial de un periodo de bisfosfonato seguido por otros sin el agente antiabsortivo mejora la resistencia a la fractura una vez que la duración de ambos periodos se controla mediante variables osteológicas definidas.
Referencias de figuras
A: Arquitectura ósea
B: Mineralización
C: Sin tratamiento
D: Desarrollo normal
D1: Procedimientos conocidos de mineralización
D2: Procedimiento nuevo
E: Estabilidad diafisaria (IDT polar en mm^{3})
F: Densidad mineral cortical de la tibia (vDMO en mg/cm^{3})
G1: Contribución moderada
G2: Alta contribución
G3: Contribución paradójica
H: Edad (en años)
L: Varones y mujeres normales
L1: Ejemplo de casos que interrumpieron el pamidronato
L2: Ejemplo de casos que interrumpieron el pamidronato
L3: Ejemplo de casos que continuaron con el pamidronato
L4: Ejemplo de casos que continuaron con el pamidronato
M: Resistencia de la tibia a la deformación por torsión o IDT polar (en mm^{3})
N1: Varones normales
N2: Mujeres normales
En la figura 2:
\medcirc: niños normales (n=13)
: niños con osteogénesis imperfecta a los que se dio bisfosfonatos (n=4)
En la figura 3:
\medcirc: niños nornales
\bullet: niños con osteogénesis imperfecta a los que se dio pamidronato.
En la figura 4:
\medcirc: Varones
\Delta: Mujeres

Claims (19)

1. Uso de un bisfosfonato para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la osteogénesis imperfecta caracterizado porque el bisfosfonato se administra en una primera etapa y no se administra el bisfosfonato en una segunda etapa, en el que la primera etapa es para obtener una densidad mineral definida del hueso y la segunda etapa es para la expansión arquitectónica del hueso, en el que la densidad mineral definida del hueso se obtiene cuando se alcanza la densidad mineral del hueso que es normal para una persona de la edad del paciente que se va a tratar, o cuando alcanza un estado estable a pesar de la aplicación adicional del bisfosfonato, y en el que la densidad mineral definida del hueso se expresa como densidad mineral cortical, más concretamente como la densidad mineral volumétrica del tejido cortical.
2. Uso de acuerdo a la reivindicación 1, en el que la densidad mineral definida del hueso está dentro del intervalo medio de una persona \pm 1 DE, en el que dicha persona no padece osteogénesis imperfecta y tiene la misma edad que la persona que se va a tratar que padece osteogénesis imperfecta.
3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la duración de la segunda etapa se determina mediante el desarrollo de un momento seccional de inercia, en el que el momento seccional de inercia corresponde al valor de una persona que no padece osteogénesis imperfecta, al menos una de las características de la misma, preferentemente la edad, corresponde en otra forma a la persona que padece osteogénesis imperfecta que se va a tratar.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la duración de la segunda etapa se determina mediante la estabilidad ósea frente a la torsión o la flexión.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que la estabilidad ósea frente a la torsión o la flexión corresponde a los valores de una persona que no padece osteogénesis imperfecta, al menos una de las características de la misma, preferentemente la edad, corresponde en otra forma a la persona que padece osteogénesis imperfecta que se va a tratar.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la expansión arquitectónica del hueso, la estabilidad ósea frente a la tracción o la flexión y/o la densidad mineral del hueso se determina mediante un procedimiento seleccionado del grupo que comprende medios de tomografía y radiológicos.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la segunda etapa se termina si la densidad mineral del hueso, preferentemente la densidad mineral cortical, disminuye entre el 5 y 10%, del valor máximo obtenido en la primera etapa.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que se añade una etapa adicional que corresponde a la primera etapa que comprende la administración de bisfosfonatos.
9. Uso según la reivindicación 8, en el que después de la etapa adicional, sigue otra etapa que corresponde a la segunda etapa que comprende la no administración del bisfosfonato.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que se añade al menos un ciclo más, comprendiendo dicho ciclo una etapa correspondiente a la primera etapa que comprende la administración del bisfosfonato y una etapa correspondiente a la segunda etapa que comprende la no administración de los bisfosfonatos.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que se selecciona el bisfosfonato de entre el grupo que comprende el pamidronato, olpadronato, aminopamidronato, amino-olpadronato (IG 9402), aminoalendronato, aminoetidronato, alendronato, neridronato, ibandronato, risedronato, tiludronato, etidronato, clodronato, incadronato, zolendronato y combinaciones de los mismos.
12. Uso según la reivindicación 11, en el que el bisfosfonato es pamidronato u olpadronato, o una mezcla de los mismos.
13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el bisfosfonato o una mezcla de bisfosfonato es una preparación de bisfosfonatos que comprende además al menos un compuesto seleccionado del grupo que comprende sales de calcio farmacéuticamente aceptables, sales de flúor farmacéuticamente aceptables, vitamina D, PTH, fracciones de PTH y otras hormonas.
14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el bisfosfonato se presenta en formulaciones gastrorresistentes adecuadas para la administración por vía oral.
15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado por la administración de bisfosfonato en dosis diarias de 25 a 300 mg.
16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque el bisfosfonato o la preparación que contiene bisfosfonato es una preparación inyectable, preferentemente las dosis de bisfosfonato son de 5 a 60 mg, aproximadamente, por cada administración en intervalos de una semana a seis meses.
17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el bisfosfonato está contenido en una preparación, siendo la preparación seleccionada de entre el grupo que comprende comprimidos, cápsulas, formas sólidas, formas líquidas solubles o en suspensión, geles y cápsulas blandas.
18. Un kit que comprende una pluralidad de formas de dosificación de bisfosfonatos para el tratamiento de la osteogénesis imperfecta.
19. Un kit según la reivindicación 18, que comprende además un encarte en el envase que especifica el uso como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
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