ES2733677T3

ES2733677T3 - Agentes terapéuticos para enfermedades neurodegenerativas

Info

Publication number: ES2733677T3
Application number: ES17767934T
Authority: ES
Inventors: Michael Strupp
Original assignee: Intrabio Ltd
Current assignee: Intrabio Ltd
Priority date: 2016-08-11
Filing date: 2017-08-11
Publication date: 2019-12-02
Anticipated expiration: 2037-08-11
Also published as: HUE045043T2; TN2019000033A1; BR112019002730A2; US20230210799A1; CN116492328A; KR20240068761A; JP2019524822A; KR20220093385A; WO2018029658A1; IL310799A; SI3416631T1; IL264641A; EP3416631A1; CY1121930T1; HRP20191055T1; SG11201901063SA; MD3416631T2; PT3416631T; US20240189267A1; AU2017308865A1

Abstract

Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento de enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita, en la que la enfermedad neurodegenerativa se elige de enfermedad de Alzheimer, ELA, AMS-P, AMS-C, demencia frontotemporal con parkinsonismo, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, nistagmo vertical hacia abajo cerebeloso, demencia con cuerpos de Lewy y ataxia-telangiectasia (enfermedad de Louis Barr), y en la que se administra acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma al menos dos veces al día para alcanzar una dosis diaria total de desde aproximadamente 0,5 g hasta aproximadamente 15 g.

Description

DESCRIPCIÓN

Agentes terapéuticos para enfermedades neurodegenerativas

Las enfermedades neurodegenerativas son las que afectan a las neuronas. El proceso degenerativo puede implicar la pérdida progresiva de estructura neuronal, la pérdida progresiva de función neuronal o muerte de células neuronales progresiva. Tal neurodegeneración progresiva a menudo da como resultado incapacidad física y deterioro mental. Muchas enfermedades neurodegenerativas son gravemente progresivas y continuas, y existen pocos tratamientos curativos, si es que existen.

Aunque el proceso de neurodegeneración no se entiende completamente, los agentes terapéuticos que se ha demostrado que son ampliamente neuroprotectores se piensa que son aplicables a enfermedades neurodegenerativas generalmente. Además, muchas enfermedades neurodegenerativas se asocian con disfunción lisosomal. Esto incluye tanto trastornos del almacenamiento lisosomal neurodegenerativos (LSD) como muchas otras enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, donde se han sugerido vínculos con defectos lisosomales.

El documento WO 2011/151685 describe el uso de acetil-DL-leucina para el tratamiento de enfermedades oculares. Schniepp et al., Cerebellum & Ataxias (2016) 3:8, describen que la acetil-DL-leucina mejoró la variabilidad de la marcha en pacientes con ataxia cerebelosa.

Bremova et al., Neurology (2015) 85(16):1368-75, describen que el tratamiento con acetil-DL-leucina mejoró los síntomas atáxicos en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick de tipo C.

La presente divulgación aborda la necesidad de desarrollar tratamientos mejorados y ampliamente aplicables para enfermedades neurodegenerativas. En particular, la presente divulgación describe acetil-leucina para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto. La enfermedad neurodegenerativa puede, pero no necesariamente, asociarse con disfunción lisosomal. La presente invención está relacionada con acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita, en la que la enfermedad neurodegenerativa se elige de enfermedad de Alzheimer, ELA, AMS-P, AMS-C, demencia frontotemporal con parkinsonismo, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, nistagmo vertical hacia abajo cerebeloso, demencia con cuerpos de Lewy y ataxia-telangiectasia (enfermedad de Louis Barr), y en la que se administra acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma al menos dos veces al día para alcanzar una dosis diaria total de desde aproximadamente 0,5 g hasta aproximadamente 15 g.

En una realización de la presente divulgación, se da a conocer acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita, en la que la enfermedad neurodegenerativa no es ataxia cerebelosa o enfermedad de Niemann-Pick de tipo C.

En una realización de la presente divulgación, se da a conocer acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita, en la que el sujeto es asintomático.

En otra realización de la presente divulgación, se da a conocer acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el retraso de la aparición de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa que de otra manera se esperaría que se manifestara según la progresión típica de la enfermedad.

En una realización adicional, la presente divulgación incluye acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita, en la que el uso comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la acetil-leucina al sujeto que lo necesita durante una duración elegida de al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 2 años y al menos aproximadamente 5 años.

En una realización, la presente divulgación describe acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el retraso de la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo en comparación con la progresión típica de la enfermedad, en la que el uso comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la acetil-leucina al sujeto que lo necesita durante una duración elegida de al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 2 años y al menos aproximadamente 5 años.

En una realización adicional de la presente divulgación, se da a conocer acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en la inversión de la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo, en la que el uso comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la acetil-leucina al sujeto que lo necesita durante una duración elegida de al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 2 años y al menos aproximadamente 5 años.

En otra realización de la presente divulgación, se da a conocer acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en la mejora, en un sujeto que lo necesita, de un marcador bioquímico de una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo, en la que el uso comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la acetil-leucina al sujeto que lo necesita durante una duración elegida de al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 2 años y al menos aproximadamente 5 años.

En otra realización, la presente divulgación incluye acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en la reducción de la gravedad de una enfermedad neurodegenerativa o reducir la gravedad de o eliminar uno o más síntomas existentes asociados con una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita, en la que la enfermedad neurodegenerativa no es ataxia cerebelosa o Niemann-Pick de tipo C.

En una realización adicional, la presente divulgación incluye acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en la proporción de neuroprotección en un sujeto que tiene, se sospecha que tiene, o está en riesgo de tener una enfermedad neurodegenerativa, en la que el uso comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la acetil-leucina al sujeto durante una duración elegida de al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 2 años y al menos aproximadamente 5 años.

Las realizaciones adicionales de la presente divulgación incluyen, acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el retraso de la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o un trastorno del almacenamiento lisosomal (LSD) en un sujeto. En otra realización de la presente divulgación, acetilleucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en la proporción de neuroprotección en un sujeto que tiene una enfermedad neurodegenerativa o un LSD. En una realización de la presente divulgación, la acetil-leucina está en forma de racemato, en un exceso enantiomérico del enantiómero L o en un exceso enantiomérico del enantiómero D. En otra realización de la presente divulgación, los usos comprenden además administrar la acetil-leucina en una dosis de entre 1,5 g y 10 g al día. Todavía adicionalmente, en una realización de la presente divulgación, los usos comprenden además administrar la acetil-leucina durante una duración de tratamiento de dos semanas o más. Por ejemplo, los usos comprenden administrar la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, antes de la aparición de un síntoma de la enfermedad o trastorno que va a tratarse. Aún en otra realización adicional de la presente divulgación, los usos comprenden además administrar otra terapia o agente destinado a prevenir o tratar la enfermedad o el trastorno que va a tratarse. En una realización de la presente divulgación proporciona un kit para su uso en el retraso de la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o un LSD en un sujeto, comprendiendo el kit un medio para diagnosticar o pronosticar una enfermedad neurodegenerativa o un LSD, y acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Por ejemplo, el kit comprende un medio para diagnosticar o pronosticar una enfermedad neurodegenerativa o un LSD, y acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En una realización adicional de la presente divulgación, se proporciona para su uso acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como agente neuroprotector en un sujeto que tiene una enfermedad neurodegenerativa o un LSD. En una realización adicional de los kits, o los usos, la enfermedad neurodegenerativa se asocia con defectos en el almacenamiento lisosomal. En una realización de los kits, o los usos, la enfermedad neurodegenerativa es alcoholismo, enfermedad de Alexander, enfermedad de Alper, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), ataxiatelangiectasia, lipofuscinosis neuronal ceroidea, enfermedad de Batten, encefalopatía espongiforme bovina (EEB), enfermedad de Canavan, parálisis cerebral infantil, síndrome de Cockayne, degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, degeneración lobular frontotemporal, enfermedad de Huntington, demencia asociada con VIH, enfermedad de Kennedy, demencia con cuerpos de Lewy, neuroborreliosis, enfermedad de Machado-Joseph, atrofia multisistémica, esclerosis múltiple, deficiencia de sulfatasa múltiple, mucolipidosis, narcolepsia, enfermedad de Niemann Pick, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, enfermedad de Pompe, esclerosis lateral primaria, enfermedades priónicas, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Refsum, enfermedad de Schilder, degeneración combinada subaguda de médula espinal secundaria a anemia perniciosa, enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten, ataxia espinocerebelosa, atrofia muscular espinal, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski o tabes dorsal. En una realización adicional de los kits, o los usos, el LSD es Niemann-Pick de tipo C (defecto NPC1 y/o NPC2), síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS), un error congénito de la síntesis de colesterol, enfermedad de Tangier, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, una lipofuscinosis neuronal ceroidea, una glicoesfingolipidosis primaria, enfermedad de Farber o deficiencia de sulfatasa múltiple. Por ejemplo, en los kits, o los usos, la glicoesfingolipidosis primaria es enfermedad de Gaucher, enfermedad de Fabry, gangliosidosis GM1, gangliosidosis GM2, enfermedad de Krabbe o leucodistrofia metacromática (LDM). Además por ejemplo, en los kits, o los usos, el LSD es NPC, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff, gangliosidosis GM1, enfermedad de Fabry, un mucopolisacaridosis neurodegenerativa, MPS I, MPS IH, MPS IS, MPS II, MPS III, MPS IIIA, MPS IIIB, MPS IIIC, MPS HID, MPS, IV, MPS IV A, MPS IV B, MPS VI, MPS VII, MPS IX, una enfermedad con afectación lisosomal secundaria, SLOS o enfermedad de Tangier. En una realización adicional de los kits, o los usos, la enfermedad neurodegenerativa es ataxia cerebelosa, enfermedad de Niemann Pick, parkinsonismo, enfermedad neuronopática de Gaucher, enfermedad de Sandhoff, síndrome de Louis-Barr, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, atrofia multisistémica, demencia frontotemporal o síndrome de Parkinson de los miembros inferiores. En todavía una realización adicional de los kits o los usos, la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Niemann Pick, Niemann Pick de tipo C, Niemann Pick de tipo A, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), atrofia multisistémica de tipo cerebeloso (AMS-C), demencia frontotemporal con parkinsonismo, síndrome de degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva o nistagmo vertical hacia abajo cerebeloso. En una realización de, los kits, o los usos, el LSD es enfermedad de Niemann Pick, Niemann Pick de tipo C, Niemann Pick de tipo A, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff o mucolipidosis de tipo II.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra fotografías de ratones Npc1-/- tratados (figura 1A) y no tratados (figura 1B) de nueve semanas de edad.

Las figuras 2A y 2B muestran los datos de peso para ratones Npc1-/- en comparación con ratones de tipo natural (Npc1+I+), con y sin tratamiento con acetil-DL-leucina desde el destete.

Las figuras 3A - 3G muestran datos de análisis de marcha para ratones Npc1-/- en comparación con ratones de tipo natural (Npc1+/+), con y sin tratamiento con acetil-DL-leucina desde el destete. Por ejemplo, datos de apoyo diagonal, cadencia y secuencia de pasos se muestran en las figuras 3A - 3C, respectivamente. Las figuras 3D y 3E muestran datos de pata delantera (FP) (media de parada y ciclo de pasos en el panel D; ciclo de trabajo en el panel E). Las figuras 3F y 3G muestran datos de pata trasera (HP) (media de parada y ciclo de pasos en el panel F; ciclo de trabajo en el panel G).

Las figuras 4A - 4H muestran datos de análisis de función motora para ratones Npc1-/- en comparación con ratones de tipo natural (Npc1+/+), con y sin tratamiento con acetil-DL-leucina desde el destete. Los recuentos de exploración vertical en el centro, actividad, exploración vertical y anterior-posterior (FR) se muestran en las figuras 4A - 4D, respectivamente. El tiempo activo, el tiempo móvil, el tiempo de exploración vertical y el recuento de exploración vertical manual total se muestran en las figuras 4E - 4H, respectivamente.

La figura 5 muestra que el tratamiento con acetil-DL-leucina (0,1 g/kg desde 3 semanas de edad) se asocia con un pequeño pero estadísticamente significativo aumento en la esperanza de vida en ratón Npc1-/-.

Las figuras 6A y 6B muestran la reducción de volumen lisosomal en células NPC no neuronales tras el tratamiento con acetil-DL-leucina. Las figuras 6C-6H muestran el efecto del tratamiento con acetil-DL-Leucina sobre el volumen lisosomal en fibroblastos de pacientes con NPA, MLII, MPS IIIB, aspartilglucosaminuria, MLIIIA, y MPS VII, respectivamente.

La figura 7A muestra una curva de supervivencia que representa la mortalidad en ratones de tipo natural y con Sandhoff no tratados o tratados con acetil-leucina. La figura 7B muestra las puntuaciones de cruce de barras para ratones modelo con Sandhoff no tratados y tratados con acetil-leucina. La figura 7C muestra el tiempo de ciclo de pasos para ratones con Sandhoff no tratados y tratados con acetil-leucina evaluados a 12 semanas de edad.

Las figuras 8A-8C muestran el efecto del tratamiento con acetil-DL-leucina sobre los niveles de glicoesfingolípidos (GSL) en fibroblastos de pacientes con gangliosidosis GM2 (enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff y variante AB de la enfermedad de Tay-Sachs, respectivamente).

La figura 9 muestra una matriz de análisis de marcha para un paciente varón de 75 años de edad diagnosticado con síndrome de degeneración corticobasal antes y durante el tratamiento con acetil-leucina, en las áreas menos rosas en la matriz indican mejora en comparación con antes del tratamiento.

Las figuras 10A y 10B muestran el efecto del tratamiento con acetil-DL-leucina a lo largo del tiempo sobre la puntuación de gravedad clínica total (CSS) y puntuación de incremento de gravedad anual total (ASIS), respectivamente, de diez pacientes con NPC.

Las figuras 11A-11J muestran el efecto del tratamiento con acetil-DL-leucina a lo largo del tiempo sobre las subpuntuaciones CSS para cada uno de los diez pacientes con NPC.

Las figuras 12A y 12B muestran el efecto del tratamiento de ratones NPC1'/_ de tipo natural con acetil-DL-leucina sobre los niveles de fragmentos C-terminales de la proteína precursora del amiloide (APP-CTF) y niveles de conjugado de fosfatidiletanolamina de cadena ligera 3 de proteína 1A/1B asociada a microtúbulos (LC3-II), respectivamente.

Las figuras 13A-13C muestran que tras el tratamiento con acetil-DL-leucina, un paciente a quien se le ha diagnosticado síndrome de nistagmo vertical hacia abajo puede suprimir de manera parcial el nistagmo mediante fijación visual.

Descripción

La acetil-leucina en forma de racemato (acetil-DL-leucina) y las sales de la misma son eficaces en el tratamiento de vértigo de diversos orígenes, especialmente vértigo de Meniere y vértigo de origen inflamatorio (neuritis vestibular) o tóxico. Por ejemplo, la acetil-leucina la comercializa Pierre Fabre Medicament en forma de racemato como medicamento anti-vértigo bajo el nombre de Tanganil®. Los resultados clínicos de Tanganil® notificados por diversos autores demuestran una mejora en la sintomatología del vértigo en más del 95% de casos, incluyendo la desaparición de ataques de vértigo.

La acetil-DL-leucina se ha usado en Francia para tratar vértigo agudo desde 1957 y tiene un excelente perfil de seguridad, pero no se ha determinado su seguridad a largo plazo en uso crónico. A pesar de varias hipótesis, incluyendo la estabilización del potencial de membrana, sus modos farmacológicos y electrofisiológicos de acción permanecen sin aclarar. (Vibert et al. (2001) Eur J Neurosci; 13(4): 735-48; Ferber-Viart et al. (2009) Audiol Neurootol; 14(1): 17-25). Un estudio de FDG-pPET en un modelo de rata de una laberintectomía unilateral aguda (Zwergal et al. (2016) Brain Struct Funct; 221(1): 159-70) mostró un efecto significativo de un enantiómero L, N-acetil-L-leucina, sobre la compensación postural mediante activación del vestibulocerebelo y una desactivación del tálamo posterolateral (Gunther et al. (2015) PLoS One; 10(3): e0120891). La mejora sintomática de la ataxia cerebelosa usando acetil-DL-leucina se mostró en una serie de casos con pacientes cerebelosos (Strupp et al. (2013) J Neurol; 260(10): 2556-61). Otra serie de casos no encontró beneficio (Pelz et al. (2015) J Neurol; 262(5): 1373-5). El análisis de la marcha cuantitativo mostró que la acetil-DL-leucina mejoró la variabilidad de la marcha temporal en pacientes con ataxia cerebelosa (Schniepp et al. (2015) Cerebellum; 3:8). En un estudio de un mes que implicó 12 pacientes con Niemann-Pick de tipo C (NPC), se mostró mejora sintomática de la ataxia (Bremova et al. (2015) Neurology; 85(16): 1368-75). Además, un estudio de PET en pacientes con ataxia dados, la acetil-DL-leucina demostró un metabolismo aumentado en el mesencéfalo y tronco encefálico inferior en pacientes que responden al tratamiento (Becker-Bense et al. (2015) Abstract EAN).

La acetil-leucina, sin embargo, no se conoce para tratar enfermedades neurodegenerativas, que generalmente progresan a lo largo del transcurso de años a décadas. La presente divulgación muestra sorprendentemente que la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede usarse en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita, por ejemplo, retrasando la aparición de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa que de otra manera se esperaría que se manifestara según la progresión típica de la enfermedad, y/o retrasando o invirtiendo la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa, tal como durante largos periodos, en comparación con la progresión típica de la enfermedad. Estos usos a modo de ejemplo según la presente divulgación, así como otros descritos en el presente documento, fueron completamente inesperados, puesto que tales beneficios no se habían observado, y no se habían podido deducir, a partir de las enseñanzas de la técnica anterior. Tal como se evidencia mediante los ejemplos, que demuestran eficacia sobre una amplia variedad de enfermedades neurodegenerativas, los inventores creen que la acetil-leucina actúa como agente neuroprotector e inhibe así la neurodegeneración que de otra manera se esperaría que se manifestara. Además, muchas enfermedades neurodegenerativas se asocian con defectos en el almacenamiento lisosomal y disfunción lisosomal, tales como altos niveles de manera atípica de almacenamiento lisosomal, pueden ser una causa de disfunción neuronal y muerte. Tal como se evidencia mediante los ejemplos, pero sin desear limitarse a ninguna teoría específica, los presentes inventores descubrieron, entre otros, que la acetil-leucina puede mejorar la disfunción celular (por ejemplo, reduciendo los volúmenes lisosomales hacia valores de control) y proporcionar neuroprotección.

Por lo tanto, la presente divulgación proporciona acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita.

Un “sujeto”, tal como se usa en el presente documento, puede ser un animal doméstico, mamífero, vertebrado. Por tanto, las composiciones según la divulgación pueden usarse para tratar cualquier mamífero, por ejemplo ganado (por ejemplo un caballo, vaca, oveja o cerdo), mascotas (por ejemplo un gato, perro, conejo o cobaya), un animal de laboratorio (por ejemplo un ratón o rata), o pueden usarse en otras aplicaciones veterinarias. En una realización, el sujeto es un ser humano.

“Enfermedad neurodegenerativa”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier trastorno que afecta a neuronas e implica la pérdida progresiva de estructura neuronal, la pérdida progresiva de función neuronal, o muerte de células neuronales progresiva.

Tal como se usan en el presente documento, las formas singulares “un,” “una,” y “el/la” incluyen las referencias en plural. Los términos “aproximadamente” y “alrededor de” significan que son casi iguales que un valor o número mencionado incluyendo un grado aceptable de error para la cantidad medida dada la naturaleza o precisión de las mediciones.

Tal como se usan en el presente documento, los términos “aproximadamente” y “alrededor de” debe entenderse generalmente que abarcan 20% de un valor, frecuencia o cantidad especificada. Las cantidades numéricas dadas en el presente documento son aproximadas a menos que se indique lo contrario, lo que significa que el término “aproximadamente” o “alrededor de” puede inferirse cuando no se menciona de manera expresa.

Los términos “administrar,” “administración,” o “que se administra” tal como se usan en el presente documento se refieren a (1 ) proporcionar, dar, dosificar y/o recetar por un profesional de la salud o su agente autorizado o bajo su dirección una composición según la divulgación, y (2 ) colocar, tomar o consumir por el paciente o la persona misma, una composición según la divulgación.

Las referencias a “acetil-leucina” a lo largo de todo el documento incluyen sales farmacéuticamente aceptables de la misma, incluso si no se menciona de manera expresa.

La acetil-leucina puede estar en forma racémica, lo que significa que el compuesto comprende aproximadamente cantidades iguales de los enantiómeros. Alternativamente puede estar presente en un exceso enantiomérico de o bien el enantiómero L o bien el enantiómero D. La acetil-leucina puede estar en una única forma enantiomérica de o bien el enantiómero L o bien el enantiómero D. En una realización, la única forma enantiomérica es el enantiómero L. Las formas enantioméricas y racémicas pueden obtenerse según procedimientos conocidos en la técnica.

Una “sal farmacéuticamente aceptable” tal como se denomina en el presente documento, es cualquier preparación de sal que es apropiada para el uso en una aplicación farmacéutica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de amina, tales como N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, amoniaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-para-cloro-bencil-2-pirrolidin-1 '-ilmetilbencimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano y similares; sales de metales alcalinos, tales como litio, potasio, sodio y similares; sales de metales alcalinotérreos, tales como bario, calcio, magnesio y similares; sales de metales de transición, tales como cinc, aluminio y similares; otras sales de metales, tales como hidrogenofosfato de sodio, fosfato de disodio y similares; ácidos minerales, tales como clorhidratos, sulfatos y similares; y sales de ácidos orgánicos, tales como acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos, fumaratos y similares. La acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede formularse y administrarse a un sujeto según enseñanzas conocidas en la técnica. Por ejemplo, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede formularse como una composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede comprender acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un portador farmacéuticamente aceptable. La referencia a la composición farmacéutica abarca el agente activo solo o en forma de una composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede tomar cualquiera de varias formas diferentes dependiendo, en particular, de la manera en la que va a usarse. Por tanto, por ejemplo, puede estar en forma de polvo, comprimido, cápsula, líquido, ungüento, crema, gel, hidrogel, aerosol, pulverizador, disolución micelar, parche transdérmico, suspensión de liposomas o cualquier otra forma adecuada que puede administrarse a una persona o animal que necesita el tratamiento.

Un “portador farmacéuticamente aceptable” tal como se denomina en el presente documento, es cualquier compuesto conocido o combinación de compuestos conocidos que conocen los expertos en la técnica que son útiles para formular composiciones farmacéuticas. Se apreciará que el portador de la composición farmacéutica debe ser uno que se tolera por el sujeto al que se le administra.

En una realización, el portador farmacéuticamente aceptable puede ser un sólido, y la composición puede estar en forma de polvo o comprimido. Un portador farmacéuticamente aceptable sólido puede incluir, pero sin limitarse a, una o más sustancias que también pueden actuar como agentes aromatizantes, tampones, lubricantes, estabilizadores, solubilizadores, agentes de suspensión, agentes humectantes, emulsionantes, colorantes, cargas, deslizantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes inertes, endulzantes, conservantes, colorantes, recubrimientos o agentes de disgregación de comprimidos. El portador también puede ser un material encapsulante. En polvos, el portador puede ser un sólido finamente dividido que está en una mezcla con los agentes activos finamente divididos según la invención. En comprimidos, el agente activo puede mezclarse con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos pueden, por ejemplo, contener hasta el 99% de los agentes activos. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. En otra realización, el portador farmacéuticamente aceptable puede ser un gel y la composición puede estar en forma de una crema o similares.

El portador puede incluir, pero sin limitarse a, uno o más excipientes o diluyentes. Los ejemplos de tales excipientes son gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato sódico de almidón, hidrogenofosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal, y similares.

En otra realización, el portador farmacéuticamente aceptable puede ser un líquido. En una realización, la composición farmacéutica está en forma de una disolución. Se usan portadores líquidos en la preparación de disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y composiciones presurizadas. La acetil-leucina puede disolverse o suspenderse en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizadores, emulsionantes, tampones, conservantes, endulzantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de la viscosidad, estabilizadores u osmorreguladores. Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene de manera parcial aditivos como los anteriores, por ejemplo derivados de celulosa, tales como disolución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluyendo alcoholes monovalentes y alcoholes polivalentes, por ejemplo glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo aceite de coco y aceite de cacahuete fraccionados). Para administración parenteral, el portador también puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles son útiles en composiciones en forma de líquidos estériles para administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser un hidrocarburo halogenado u otro propelente farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas líquidas, que son disoluciones o suspensiones estériles, pueden utilizarse para, por ejemplo, inyección intramuscular, intratecal, epidural, intraperitoneal, intravenosa y particularmente subcutánea. El agente activo puede prepararse como una composición sólida estéril que puede disolverse o suspenderse en el momento de la administración usando agua, solución salina estéril, u otro medio inyectable estéril apropiado.

Las composiciones pueden administrarse por vía oral en forma de una disolución o suspensión estéril que contiene otros solutos o agentes de suspensión (por ejemplo, suficiente solución salina o glucosa para hacer la disolución isotónica), sales biliares, goma arábiga, gelatina, monooleato de sorbitano, polisorbato 80 (ésteres de oleato de sorbitol y sus anhídridos copolimerizados con óxido de etileno) y similares. Las composiciones también pueden administrarse por vía oral o bien en forma de composición líquida o bien sólida. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, cápsulas, gránulos, comprimidos y polvos, y formas líquidas, tales como disoluciones, jarabes, elixires y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen disoluciones, emulsiones y suspensiones estériles.

La acetil-leucina y composiciones que comprenden la misma pueden administrarse alternativamente mediante inhalación (por ejemplo por vía intranasal). Las composiciones también pueden formularse para uso tópico. Por ejemplo, pueden aplicarse cremas o ungüentos a la piel.

La acetil-leucina puede incorporarse dentro de un dispositivo de liberación retrasada o lenta. Tales dispositivos pueden insertarse, por ejemplo, sobre o bajo la piel, y el medicamento puede liberarse a lo largo de semanas o incluso meses. Tales dispositivos pueden ser ventajosos cuando se requiere un tratamiento de larga duración con acetil-leucina usado según la presente divulgación y que requerirá normalmente administración frecuente (por ejemplo, al menos administración diaria).

En una realización, la composición farmacéutica está en forma de un comprimido. En los comprimidos, el agente activo puede mezclarse con un vehículo, tal como un portador farmacéuticamente aceptable, que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados. Los comprimidos pueden contener hasta el 99% en peso de los agentes activos.

Por ejemplo, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede proporcionarse en una forma farmacéutica sólida adecuada para administración oral, especialmente en forma de un comprimido.

Las composiciones farmacéuticas en formas farmacéuticas orales sólidas, tal como comprimidos, pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica de la farmacia. Las composiciones farmacéuticas se preparan habitualmente mezclando la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, con portadores farmacéuticamente aceptables convencionales.

Un comprimido puede formularse tal como se conoce en la técnica. Tanganil®, por ejemplo, incluye almidón de trigo, almidón de maíz pregelatinizado, carbonato de calcio y estearato de magnesio como excipientes. Los mismos, o similares, excipientes, por ejemplo, pueden emplearse con la presente divulgación.

La composición de cada comprimido de Tanganil® de 700 mg es la siguiente: 500 mg de acetil-DL-leucina, 88 mg de almidón de trigo, 88 mg de almidón de maíz pregelatinizado, 13 mg de carbonato de calcio y 11 mg de estearato de magnesio. Los mismos comprimidos, por ejemplo, pueden emplearse con la presente divulgación.

La presente divulgación describe acetil-leucina, incluyendo composiciones y usos de la misma, para tratar una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita. El sujeto que lo necesita puede tener un marcador identificable genético, bioquímico u otro similar de una enfermedad neurodegenerativa. Por ejemplo, el marcador de una enfermedad neurodegenerativa puede ser un marcador celular. Puede haberse diagnosticado al sujeto que lo necesita como que tiene una enfermedad neurodegenerativa. Por ejemplo, puede haberse diagnosticado al sujeto con una enfermedad neurodegenerativa según un marcador identificable genético, bioquímico u otro similar. El sujeto que lo necesita puede sospecharse que tiene o tiene riesgo de tener una enfermedad neurodegenerativa. Por ejemplo, el sujeto puede tener una predisposición genética a una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, el sujeto puede tener uno o más familiares con una enfermedad neurodegenerativa). El sujeto que lo necesita puede ser sintomático (es decir, tiene uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa). El sujeto que lo necesita puede ser asintomático. Se entenderá que los “sintomático” y “asintomático” se usan en referencia a síntomas de una enfermedad neurodegenerativa. Los sujetos que tienen un marcador identificable genético, bioquímico u otro similar de una enfermedad neurodegenerativa, tales como sujetos al que se les ha diagnosticado una enfermedad neurodegenerativa basándose en un marcador identificable genético, bioquímico u otro similar, pero el cual no tiene síntomas adicionales de la enfermedad se incluyen dentro del alcance de “asintomático” para fines de la presente divulgación.

Tal como se usa en el presente documento, “tratar una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa” y similares se refiere a retrasar la aparición de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa que de otra manera se esperaría que se manifestara según la progresión típica de la enfermedad, reduciendo la gravedad de una enfermedad neurodegenerativa o reduciendo la gravedad de o eliminando uno o más síntomas existentes asociados con una enfermedad neurodegenerativa, retrasando la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo en comparación con la progresión típica de la enfermedad, y/o invirtiendo la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo. “Tratar una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa” también puede referirse a mejorar un marcador bioquímico de una enfermedad neurodegenerativa.

Tal como se usa en el presente documento, “progresión típica de la enfermedad,” “progresión de la enfermedad que puede esperarse normalmente” y similares se refieren a la progresión típica o esperada de una enfermedad neurodegenerativa, uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa, o un marcador bioquímico de una enfermedad neurodegenerativa si el sujeto no se trató. La progresión de la enfermedad típica o esperada puede basarse, por ejemplo, en una escala, índice, calificación o puntuación conocida, u otra prueba adecuada, para evaluar la progresión de una enfermedad neurodegenerativa, uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa, o un marcador bioquímico de una enfermedad neurodegenerativa, tal como las descritas como ejemplos en el presente documento. La escala, índice, calificación, puntuación, u otra prueba adecuada puede corresponder a la progresión de la enfermedad global o a la progresión de uno o más síntomas asociados con la enfermedad. Por ejemplo, la progresión de la enfermedad típica o esperada puede basarse en la aparición o gravedad típica o esperada de la enfermedad neurodegenerativa o un síntoma o conjunto de síntomas asociados con la enfermedad neurodegenerativa. La progresión de la enfermedad típica o esperada puede determinarse según cada sujeto particular o puede basarse en lo que se observa normalmente para o se experimenta con un conjunto de sujetos afectados con la enfermedad neurodegenerativa, tal como una población o subpoblación de sujetos. Las subpoblaciones pueden incluir, por ejemplo, subpoblaciones del mismo género, de la misma o edad similar, del mismo o momento similar para la aparición de uno o más síntomas, etc.

En una realización, “tratar una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa” se refiere a retrasar la aparición de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa que de otra manera se esperaría que se manifestara según la progresión típica de la enfermedad. Tal como se usa en el presente documento, “retrasar la aparición de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa” y similares se refiere a aumentar el tiempo para, o prevenir, la aparición de la enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de la enfermedad neurodegenerativa. Por ejemplo, puede decirse que la aparición se retrasa cuando el tiempo para la manifestación de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa toma al menos el 5% más de tiempo que el observado según la progresión típica de la enfermedad. Además, por ejemplo, se observa un aumento en el tiempo de al menos el 10%, al menos el 15%, al menos el 20%, al menos el 25%, al menos el 30%, al menos el 40%, al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90% o al menos el 100%. En una realización, el sujeto es asintomático. La administración de acetil-leucina puede iniciarse en el momento en el que el sujeto es asintomático para retrasar la aparición de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa que de otra manera se esperaría que se manifestara según la progresión típica de la enfermedad. En otra realización, el sujeto es sintomático. La administración de acetil-leucina puede iniciarse en el momento en el que el sujeto tiene algunos síntomas para retrasar la aparición de uno o más síntomas adicionales de una enfermedad neurodegenerativa que de otra manera se esperaría que se manifestara según la progresión típica de la enfermedad. El sujeto que lo necesita puede continuar recibiendo tratamiento con acetil-leucina según las duraciones descritas en el presente documento. En una realización, el tratamiento impide la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad neurodegenerativa que de otra manera se esperaría que se manifestara según la progresión típica de la enfermedad.

En una realización, “tratar una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa” se refiere a reducir la gravedad de una enfermedad neurodegenerativa o reducir la gravedad de o eliminar uno o más síntomas existentes asociados con una enfermedad neurodegenerativa. La gravedad de una enfermedad neurodegenerativa o del/de los síntoma(s) existente(s) puede evaluarse usando una escala, índice, calificación o puntuación conocida, tal como los descritos como ejemplos en el presente documento, u otra prueba adecuada para evaluar la gravedad. Por ejemplo, la escala, índice, calificación, puntuación, u otra prueba adecuada puede corresponder a la gravedad de la enfermedad global o a la gravedad de uno o más síntomas asociados con la enfermedad. En una realización, el tratamiento mejora una evaluación de este tipo a partir de un valor o grado característico de un paciente sintomático con respecto a un valor o grado característico de un paciente no sintomático.

En una realización, “tratar una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa” se refiere a retrasar la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo en comparación con la progresión típica de la enfermedad, o invertir la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo. El tiempo a lo largo del cual el tratamiento retrasa o invierte la progresión puede coincidir con la duración del tratamiento tal como se describe en el presente documento. El tratamiento puede retrasar o invertir la progresión a lo largo de una duración de, por ejemplo, aproximadamente siete días o más, aproximadamente dos semanas o más, aproximadamente tres semanas o más, aproximadamente un mes o más, aproximadamente seis semanas o más, aproximadamente siete semanas o más o aproximadamente dos meses o más. El tratamiento puede retrasar o invertir la progresión a lo largo de una duración de, por ejemplo, aproximadamente tres meses o más, aproximadamente cuatro meses o más, aproximadamente cinco meses o más o aproximadamente seis meses o más. Puede retrasar o invertir la progresión a lo largo de una duración de, por ejemplo, aproximadamente 1 año o más, aproximadamente 2 años o más, aproximadamente 3 años o más, aproximadamente 4 años o más, aproximadamente 5 años o más, o aproximadamente 10 años o más. El tratamiento puede retrasar o invertir la progresión de la enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con la enfermedad neurodegenerativa a lo largo de la vida del paciente.

En una realización, “tratar una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa” se refiere retrasar la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo en comparación con la progresión típica de la enfermedad. Tal como se usa en el presente documento, “retrasar la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo” y similares se refiere a ralentizar y/o parar la progresión de la enfermedad o uno o más síntomas de la enfermedad (por ejemplo, ralentizar y/o parar el empeoramiento o aumento de la gravedad de la enfermedad o uno o más síntomas de la enfermedad) a lo largo del tiempo. La progresión de la enfermedad puede determinarse, por ejemplo, usando una escala, índice, calificación o puntuación conocida, tal como los descritos como ejemplos en el presente documento, u otra prueba adecuada para evaluar la progresión. Por ejemplo, la escala, índice, calificación, puntuación, u otra prueba adecuada puede corresponder a la progresión de la enfermedad global o a la progresión de uno o más síntomas asociados con la enfermedad. En una realización, “retrasar la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa” significa que un valor de gravedad de la enfermedad del sujeto (por ejemplo, gravedad total o gravedad de uno o más síntomas) determinada mediante una escala, índice, calificación, puntuación, etc. conocida, u otra prueba adecuada para evaluar la gravedad, no aumenta significativamente (por ejemplo, al menos permanece sustancialmente constante). En una realización, “retrasar la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa” significa que se impide que el sujeto alcance, o aumente el tiempo tomado por un sujeto para alcanzar (por ejemplo, disminuyendo la velocidad de cambio de aumento de gravedad), un valor de gravedad según una escala, índice, calificación, puntuación, etc. conocida, u otra prueba adecuada, para evaluar la progresión en comparación con un valor que corresponde a la progresión típica de la enfermedad. Por ejemplo, puede decirse que la progresión se retrasa cuando el tiempo para alcanzar un valor de gravedad toma al menos el 5% más de tiempo que el observado según la progresión típica de la enfermedad. Además por ejemplo, se observa un aumento en el tiempo de al menos el 10%, al menos el 15%, al menos el 20%, al menos el 25%, al menos el 30%, al menos el 40%, al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90% o al menos el 100%. El tiempo a lo largo del cual el tratamiento retrasa la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa puede coincidir con la duración del tratamiento tal como se describe en el presente documento. En una realización, el tratamiento retrasa la progresión durante al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses, o al menos aproximadamente seis meses. El tratamiento puede retrasar la progresión durante al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 2 años, al menos aproximadamente 3 años, al menos aproximadamente 4 años, al menos aproximadamente 5 años, o al menos aproximadamente 10 años. El tratamiento puede retrasar la progresión a lo largo de la vida del paciente.

En una realización, “tratar una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa” se refiere a invertir la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo. Tal como se usa en el presente documento, “invertir la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo” y similares se refiere a parar la progresión y reducir la gravedad de la enfermedad o uno o más síntomas de la enfermedad a lo largo del tiempo. La progresión de la enfermedad y la gravedad puede determinarse, por ejemplo, usando una escala, índice, calificación o puntuación conocida, tal como las descritas como ejemplos en el presente documento, u otra prueba adecuada para evaluar la progresión y la gravedad. Por ejemplo, la escala, índice, calificación, puntuación, u otra prueba adecuada puede corresponder a la progresión y la gravedad de la enfermedad global o a la progresión y gravedad de uno o más síntomas asociados con la enfermedad. En una realización, “invertir la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo” significa que un valor de gravedad de la enfermedad del sujeto (por ejemplo, gravedad total o gravedad de uno o más síntomas) determinada mediante una escala, índice, calificación, puntuación, etc. conocida, u otra prueba adecuada, para evaluar la gravedad, mejora a lo largo del tiempo (es decir, muestra una reducción en la gravedad a lo largo del tiempo). El tiempo a lo largo del cual el tratamiento invierte la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa puede coincidir con la duración del tratamiento tal como se describe en el presente documento. En una realización, el tratamiento invierte la progresión durante al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses, o al menos aproximadamente seis meses. En una realización adicional, el tratamiento invierte la progresión durante al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 2 años, al menos aproximadamente 3 años, al menos aproximadamente 4 años, al menos aproximadamente 5 años, o al menos aproximadamente 10 años. El tratamiento puede invertir la progresión a lo largo de la vida del paciente.

En una realización, “tratar una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa” se refiere a mejorar en el sujeto un marcador bioquímico de una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, niveles aumentado del/de los metabolito(s) de almacenamiento o cambios bioquímicos secundarios que resultan del almacenamiento primario). Un marcador bioquímico es una señal de la actividad de la enfermedad y puede proporcionar indicaciones del avance de la progresión y gravedad de la enfermedad a lo largo del tiempo. En una realización, el marcador bioquímico se mejora en vista de un valor de control. En una realización, el marcador bioquímico se elige de volumen lisosomal aumentado, niveles de glicoesfingolípido (GSL) aumentados, niveles de conjugado de fosfatidiletanolamina de cadena ligera 3 de proteína 1A/1B asociada a microtúbulos (LC3-II) aumentados y niveles de fragmentos C-terminales de la proteína precursora del amiloide (APP-CTF) aumentados. En una realización, el marcador bioquímico es volumen lisosomal aumentado y el tratamiento reduce el volumen lisosomal en el sujeto. En una realización, el marcador bioquímico son los niveles de glicoesfingolípido (GSL) aumentados y el tratamiento reduce los niveles de GSL en el sujeto. En una realización, el marcador bioquímico son los niveles de conjugado de fosfatidiletanolamina de cadena ligera 3 de proteína 1A/1B asociada a microtúbulos (LC3-II) aumentados y el tratamiento reduce los niveles de LC3-II en el sujeto. En una realización, el marcador bioquímico son los niveles de fragmentos C-terminales de la proteína precursora del amiloide (APP-CTF) aumentados y el tratamiento reduce los niveles de APP-CTF en el sujeto. En una realización, el tratamiento mejora un marcador bioquímico a lo largo del tiempo. Por ejemplo, en una realización, mejorar un marcador bioquímico a lo largo del tiempo significa que el tratamiento mejora un marcador bioquímico a lo largo del tiempo hacia un valor de control, impide la progresión de un marcador bioquímico a lo largo del tiempo, y/o retrasa la progresión del marcador bioquímico a lo largo del tiempo en comparación con la progresión típica de la enfermedad. El tiempo a lo largo del cual el tratamiento mejora un marcador bioquímico puede coincidir con la duración del tratamiento tal como se describe en el presente documento. En una realización, el tratamiento mejora un marcador bioquímico durante al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses, o al menos aproximadamente seis meses. El tratamiento puede mejorar un marcador bioquímico durante al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 2 años, al menos aproximadamente 3 años, al menos aproximadamente 4 años, al menos aproximadamente 5 años, o al menos aproximadamente 10 años. El tratamiento puede mejorar el marcador bioquímico a lo largo de la vida del paciente.

Un “síntoma” de una enfermedad neurodegenerativa incluye cualquier manifestación clínica o de laboratorio asociada con una enfermedad neurodegenerativa y no se limita a las que el sujeto pueda sentir u observar. Los síntomas tal como se describen en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, síntomas neurológicos y síntomas psiquiátricos. Los ejemplos de síntomas neurológicos incluyen ataxia, otros trastornos del movimiento tales como hipocinesia, rigidez muscular, temblor o distonía, trastornos motores oculares centrales tales como parálisis de la mirada/movimiento ocular rápido supranuclear vertical y horizontal y deficiencias neuropsicológicas tales como demencia. Los ejemplos de síntomas psiquiátricos incluyen depresión, trastornos de la conducta o psicosis. La aparición de síntomas puede oscilar desde el nacimiento hasta la edad adulta.

Puede monitorizarse la progresión de una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo o a través del tratamiento, por ejemplo, usando una o más pruebas conocidas en dos o más puntos de tiempo y comparando los resultados. Puede evaluarse la progresión de la enfermedad y/o gravedad, por ejemplo, usando la escala para la evaluación y calificación de ataxia (SARA), índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI), la escala internacional de calificación cooperativa de la ataxia (ICARS), la escala breve de calificación de ataxia (BARS), la escala de calificación de la discapacidad modificada (mDRS), EuroQol 5Q-5D-5L (EQ-5D-5L), la escala analógica visual (VAS), pruebas neuropsicológicas, tales como escala de inteligencia de Wechsler para adultos revisada (WAIS-R), escala de inteligencia de Wechsler para niños IV (WISC-IV), evaluación cognitiva de Montreal (MoCA), así como escalas usadas en trastornos del movimiento, tales como la escala de calificación unificada de Parkinson (UPRS) o la escala de calificación unificada de atrofia multisistémica (UMSARS), u otras pruebas adecuadas. Para determinados LSD, tales como NPC, se han desarrollado puntuaciones particulares y se han validado a lo largo de las últimas décadas, por ejemplo la puntuación de gravedad clínica (CSS) y la puntuación de incremento de gravedad anual (ASIS) (véase Yanjanin et al., “Linear Clinical Progresion, Independent of Age of Onset, in Niemann-Pick Disease, Type C,” Am J Med Genet Part B 153B:132-140) y la escala de discapacidad de NP-C de dominio 6 modificada (puntuación mDRS). Por ejemplo, una gravedad de un paciente con NPC puede cuantificarse asignando una CSS, que evalúa diversos parámetros de la enfermedad (deambulación, convulsiones, movimiento del ojo, etc.) y da a cada parámetro una puntuación sobre 5. Una puntuación más alta es igual a una mayor gravedad. La ASIS cuantifica la velocidad anual de cambio en la CSS, calculada dividiendo la CSS entre la edad del paciente. En este sentido, determinadas puntuaciones en estas pruebas son características de pacientes con enfermedad neurodegenerativa sintomáticos y evidencia la progresión de la enfermedad y/o gravedad.

Por tanto, “tratar una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa”, por ejemplo, puede igualarse para alcanzar una evaluación mejorada, tal como las descritas en el presente documento, de una puntuación SARA, SCAFI, ICARS, BARS, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS, UPRS, UMSARS y/o MoCA, o un resultado de otra prueba adecuada para caracterizar un paciente con enfermedad neurodegenerativa. Por ejemplo, en una realización, “reducir la gravedad de una enfermedad neurodegenerativa o reducir la gravedad de o eliminar uno o más síntomas existentes de una enfermedad neurodegenerativa” significa mejorar una puntuación SARA, SCAFI, ICARS, BARS, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS, UPRS,UMSARS y/o MoCA, o un resultado de otra prueba adecuada, para evaluar la gravedad, tal como mejorar la puntuación o un resultado de un valor de gravedad característico de un sujeto sintomático con respecto a un valor característico de un sujeto no sintomático. En otra realización, “retrasar la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa” significa que una puntuación SARA, SCAFI, ICARS, BARS, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS, UPRS, UMSARS y/o MoCA de un sujeto, o un resultado de otra prueba adecuada para evaluar la progresión, no aumenta significativamente (por ejemplo, al menos permanece sustancialmente constante). En una realización adicional, “retrasar la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa” significa impedir que la puntuación SARA, SCAFI, ICARS, BARS, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS, UPRS, UMSARS y/o MoCA de un sujeto, o un resultado de otra prueba adecuada para evaluar la progresión, alcance, o aumente el tiempo tomado para alcanzar, un valor en comparación con el de la progresión típica de la enfermedad. En otra realización, “invertir la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo” significa que la puntuación SARA, SCAFI, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS y/o MoCA de un sujeto, o un resultado de otra prueba adecuada para evaluar la progresión, mejora a lo largo del tiempo (es decir, muestra una reducción en la gravedad a lo largo del tiempo).

Por ejemplo, para evaluar el estado neurológico total, mDRS, puede aplicarse una escala de cuatro dominios (deambulación, manipulación, lenguaje y deglución). La función cerebelosa puede evaluarse usando SARA, una escala de calificación clínica de ocho elementos (marcha, postura, sentado, habla, función motora fina y taxia; intervalo 0-40, donde 0 es el mejor estado neurológico y 40 el peor), y SCAFI, que comprende el tiempo de caminata de 8 m (8MW; realizado teniendo pacientes que caminan dos veces lo más rápido posible desde una línea hasta otra excluyendo el giro), prueba de 9 clavijas en orificios (9HPT) y el número de repeticiones “PATA” a lo largo de 10 s. El deterioro subjetivo y la calidad de vida pueden evaluarse usando el cuestionario EQ-5D-5L y VAS. Para evaluar la función motora ocular, puede usarse video-oculografía tridimensional (EyeSeeCam) para medir la velocidad máxima de movimientos oculares rápidos, aumento de búsqueda uniforme, velocidad máxima de fase lenta de nistagmo provocado por la mirada (función de mantenimiento de la mirada), velocidad máxima de fase lenta de nistagmo optocinético, y aumento de reflejo vestíbulo-ocular horizontal. Para evaluar el estado cognitivo, pueden usarse WAIS-R o WISC-IV y MoCA, que evalúan diferentes dominios cognitivos, incluyendo atención y concentración, funciones ejecutivas, memoria, lenguaje, destrezas visuoconstruccionales, pensamiento conceptual, cálculos y orientación con un máximo de 30 puntos y una puntuación de corte de 26. El experto conocerá como realizar estos y otros tipos de pruebas.

La acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede administrarse, por ejemplo, a una dosis que oscila entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 15 g al día o que oscila entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 10 g al día, tal como que oscila entre aproximadamente 1,5 g y aproximadamente 10 g al día, opcionalmente mediante vía oral sólida u oral líquida. La acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede administrarse, por ejemplo, en una dosis según la de Tanganil®, que se receta a adultos en una dosis de 1,5 g a 2 g al día, 3-4 comprimidos en dos dosis, mañana y noche.

Si se administra un enantiómero, las dosis pueden reducirse por consiguiente. Por ejemplo si sólo se administra acetil-L-leucina o sólo acetil-D-leucina, la dosis puede oscilar entre aproximadamente 250 mg y aproximadamente 15 g al día, oscilar entre aproximadamente 250 mg y aproximadamente 10 g al día, u oscilar entre aproximadamente 250 mg y aproximadamente 5 g al día, tal como desde aproximadamente 0,75 g hasta aproximadamente 5 g al día.

En una realización, la dosis administrada oscila entre aproximadamente 1 g y aproximadamente 15 g al día, entre aproximadamente 1 g y aproximadamente 10 g al día, o entre aproximadamente 1,5 g y aproximadamente 7 g al día. Puede ser desde aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 g hasta aproximadamente 15 g al día. Puede ser desde aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 g hasta aproximadamente 10 g al día. Puede ser más de aproximadamente 1,5 g al día, pero menos de aproximadamente 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 ó 5 g al día. En una realización, la dosis oscila entre aproximadamente 4 g y aproximadamente 6 g al día. En una realización, la dosis oscila entre aproximadamente 4 g y aproximadamente 5 g al día. En una realización, la dosis es aproximadamente 4,5 g al día. En una realización, la dosis es aproximadamente 5 g al día. En una realización, estas dosis se administran en formas farmacéuticas orales sólidas, especialmente comprimidos. En otra realización, estas dosis son para acetil-leucina cuando está en su forma racémica. Las dosis para acetil-leucina cuando está presente un exceso enantiomérico pueden ser inferiores a las citadas en el presente documento, por ejemplo, alrededor del 50% inferiores. Por tanto los intervalos de dosis citados anteriormente cuando se dividen a la mitad también se engloban de manera explícita por la presente divulgación.

La dosis diaria total puede extenderse a través de múltiples administraciones, es decir la administración puede producirse dos o más veces al día para alcanzar la dosis diaria total. Como ejemplo, el número requerido de comprimidos para proporcionar la dosis diaria total de acetil-leucina puede dividirse en dos administraciones (por ejemplo, por la mañana y noche) o tres administraciones (por ejemplo, por la mañana, mediodía y noche). Cada dosis puede administrarse de manera adecuada con o sin comida. Por ejemplo, puede dosificarse acetil-leucina aproximadamente 1 o aproximadamente 2 horas antes de las comidas, tal como al menos aproximadamente 20 minutos, al menos aproximadamente 30 minutos, al menos aproximadamente 40 minutos, o al menos aproximadamente 1 hora antes de las comidas, o puede dosificarse aproximadamente 1 , aproximadamente 2 , o aproximadamente 3 horas después de las comidas, tal como esperando al menos aproximadamente 20 minutos, al menos aproximadamente 30 minutos, al menos aproximadamente 1 hora, al menos aproximadamente 1,5 horas, al menos aproximadamente 2 horas, o al menos aproximadamente 2,5 horas después de las comidas. Por ejemplo, una dosis diaria total de 4,5 g acetil-DL-leucina puede administrarse en tres comprimidos de Tanganil® (o equivalente) antes, con o después del desayuno, tres comprimidos adicionales antes, con o después de la comida y tres comprimidos adicionales antes, con o después de la cena.

La administración de acetil-leucina según la presente divulgación puede iniciarse antes o después de encontrar que el sujeto tiene un marcador identificable genético, bioquímico u otro similar de una enfermedad neurodegenerativa, tal como, en el caso del primero, cuando el sujeto se sospecha que tiene o está en riesgo de tener una enfermedad neurodegenerativa. La administración puede iniciarse en o alrededor del momento en el que se encuentra que un sujeto tiene un marcador identificable genético, bioquímico u otro similar de una enfermedad neurodegenerativa. De manera similar, la administración puede iniciarse antes, en o alrededor del momento, o después de que al sujeto se le diagnostique una enfermedad neurodegenerativa, tal como antes, en o alrededor del momento, o después de que se encuentra que el sujeto tiene un marcador identificable genético, bioquímico u otro similar de una enfermedad neurodegenerativa. La administración de acetil-leucina puede iniciarse cuando el sujeto es sintomático o asintomático. En particular, una de las ventajas del tratamiento con acetil-leucina, según la presente divulgación, es que la administración de acetil-leucina puede iniciarse tan pronto como en el momento después de que se encuentre que un sujeto tiene un marcador genético y/o bioquímico de una enfermedad neurodegenerativa pero antes de que el sujeto muestre síntomas de la enfermedad neurodegenerativa (distintos que el marcador genético y/o bioquímico, es decir, el sujeto es asintomático) o antes de que el sujeto muestre uno o más síntomas considerados distintivos de la enfermedad. El tratamiento puede retrasar la aparición de la enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con la enfermedad neurodegenerativa, tal como se describen en el presente documento. El tratamiento también puede continuarse durante una duración tal como se describe en el presente documento.

Tal como se ha comentado en el presente documento, una ventaja del tratamiento con acetil-leucina, según la presente divulgación, es que la acetil-leucina puede administrarse a lo largo de una larga duración de tiempo para, por ejemplo, retrasar o incluso invertir la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto en comparación con la progresión típica de la enfermedad. La duración del tratamiento puede ser, por ejemplo, de aproximadamente siete días o más, aproximadamente dos semanas o más, aproximadamente tres semanas o más, aproximadamente un mes o más, aproximadamente seis semanas o más, aproximadamente siete semanas o más, o aproximadamente dos meses o más. En una realización, es aproximadamente tres meses o más, aproximadamente cuatro meses o más, aproximadamente cinco meses o más o aproximadamente seis meses o más. La duración del tratamiento puede ser aproximadamente 1 año o más, aproximadamente 2 años o más, aproximadamente 4 años o más, aproximadamente 5 años o más, o aproximadamente 10 años o más. La duración del tratamiento puede ser la vida del paciente.

La invención prevé y abarca cualquiera y todas las combinaciones de forma farmacéutica, cantidad de dosis, calendario de dosificación y duración del tratamiento. En una realización, la dosis es desde aproximadamente 4 g hasta aproximadamente 10 g al día, tomada en una, dos o tres administraciones al día, durante una duración de tratamiento de aproximadamente dos meses o más. En otra realización, la dosis es más de 4 g pero no más de 5 g al día, tomada en una, dos o tres administraciones al día, durante una duración de tratamiento de aproximadamente seis meses o más. La forma farmacéutica pueden ser una forma farmacéutica oral sólida, especialmente comprimidos.

La composición farmacéutica puede usarse como monoterapia (por ejemplo, uso del agente activo sólo) para tratar una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto. Alternativamente, la composición farmacéutica puede usarse como complemento a, o en combinación con, otras terapias conocidas, por ejemplo, para tratar una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto.

La enfermedad neurodegenerativa puede, pero no necesita, asociarse con disfunción lisosomal (por ejemplo, defecto de almacenamiento lisosomal). Las enfermedades neurodegenerativas, según la presente divulgación, no asociadas con disfunción lisosomal incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alexander, enfermedad de Alper, parálisis cerebral infantil, síndrome de Cockayne, degeneración corticobasal, demencia asociada con VIH, enfermedad de Kennedy, neuroborreliosis, esclerosis lateral primaria, enfermedad de Refsum, enfermedad de Schilder, degeneración combinada subaguda de médula espinal secundaria a anemia perniciosa, neuropatía sensitiva y motora hereditaria con dominancia proximal, síndrome de Wobbly Hedgehog (WHS), atrofia muscular progresiva (atrofia muscular de Duchenne-Aran), parálisis bulbar progresiva, parálisis pseudobulbar, trastornos neurocognitivos asociados con VIH (HAND), parkinsonismo vascular, síndrome de Parkinson de los miembros inferiores, nistagmo vertical hacia abajo cerebeloso, y ataxia cerebelosa, que incluye ataxia espinocerebelosa (SCA) 4, ataxia espinocerebelosa (SCA) 5 (ataxia de Lincoln), ataxia espinocerebelosa (SCA) 8, ataxia espinocerebelosa (SCA) 10, ataxia espinocerebelosa (SCA) 11, ataxia espinocerebelosa (SCA) 12, ataxia espinocerebelosa (SCA) 13, ataxia espinocerebelosa (SCA) 14, ataxia espinocerebelosa (SCA) 15/16, ataxia espinocerebelosa (SCA) 18 (neuropatía sensitiva/motora con ataxia), ataxia espinocerebelosa (SCA) 19/22, ataxia espinocerebelosa (SCA) 20, ataxia espinocerebelosa (SCA) 21, ataxia espinocerebelosa (SCA) 23, ataxia espinocerebelosa (SCA) 25, ataxia espinocerebelosa (SCA) 26, ataxia espinocerebelosa (SCA) 27, ataxia espinocerebelosa (SCA) 29, ataxia espinocerebelosa (SCA) 30, ataxia espinocerebelosa (SCA) 31, ataxia espinocerebelosa (SCA) 32, ataxia espinocerebelosa (SCA) 35, ataxia espinocerebelosa (SCA) 36, ataxia episódica (EA) 1, ataxia episódica (EA) 2, ataxia episódica (EA) 3, ataxia episódica (EA) 4, ataxia episódica (EA) 5, ataxia episódica (EA) 6, ataxia episódica (EA) 7, ataxia espinocerebelosa (SCA) 28, ataxia espinocerebelosa (SCA) 24 (ataxia espinocerebelosa autosomal recesiva de tipo 4 (SCAR4); ataxia espinocerebelosa con intrusiones sacádicas), tabes dorsal, ataxia con apraxia oculomotora de tipo 1 (AOA1), ataxia con apraxia oculomotora de tipo 2 (AOA2), ataxia con apraxia oculomotora de tipo 4 (AOA4), ataxia espinocerebelosa autosomal recesiva de tipo 10 (SCAR 10), síndrome de ataxia recesiva mitocondrial (MIRAS), ataxia sensitiva con miopatía epiléptica mioclónica (MEMSA), neuropatía atáxica sensitiva con disartria y oftalmoparesia (SANDO), ataxia espinocerebelosa de aparición infantil, paraplejía espástica hereditaria 7 (gen HSP SPG7), miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidosis, síndrome de ictus (MELAS), epilepsia mioclónica con epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF), debilidad muscular neurogénica, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP), Kearns-Sayre (KSS), síndrome de temblor/ataxia de X frágil (FXTAS), síndrome de Arts, ataxia espinocerebelosa ligada a X 1, ataxia espinocerebelosa ligada a X 2, ataxia espinocerebelosa ligada a X 3, ataxia espinocerebelosa ligada a X 4 o ataxia espinocerebelosa ligada a X 5, retraso mental sindrómico ligado a X de tipo Christianson, anemia sideroblástica ligada a X, ataxia cerebelosa de aparición tardía idiopática, ataxia de inicio en el adulto esporádica de etiología desconocida (SAOA) y ataxia cerebelosa, neuropatía, neuropatía de arreflexia vestibular (CANVAS). En una realización, la enfermedad neurodegenerativa no asociada con disfunción lisosomal es degeneración corticobasal, SCA 28 y AOA4.

Tal como se mencionó anteriormente, muchas enfermedades neurodegenerativas están asociadas con disfunción lisosomal, incluyendo tanto trastornos del almacenamiento lisosomal neurodegenerativos (LSD) como muchas otras enfermedades neurodegenerativas en las que se han sugerido vínculos con defectos lisosomales. Véanse, por ejemplo, Boman et al., Journal of Parkinson's Disease, vol. 6, n.° 2, págs. 307-315 (mayo de 2016); Makioka et al., Neuroreport, 23(5):270-276 (marzo de 2012); Orr et al., Alzheimer's Research & Therapy, 5:53 (oct. de 2013); Barlow et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 18;97(2):871-6 (2000).

En una realización, la enfermedad neurodegenerativa se asocia con disfunción lisosomal (por ejemplo, defecto de almacenamiento lisosomal). Las enfermedades neurodegenerativas, según la presente divulgación, asociadas con disfunción lisosomal incluyen, pero no se limitan a, alcoholismo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Canavan, degeneración lobular frontotemporal, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia multisistémica (AMS-P/AMS-C), esclerosis múltiple, narcolepsia, enfermedad de Parkinson, síndrome de Smith Lemli Opitz (SLOS) (un error congénito de síntesis de colesterol), enfermedad de Tangier, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Pick, demencia frontotemporal y parkinsonismo ligado al cromosoma 17, enfermedades priónicas, incluyendo encefalopatía espongiforme ovina, encefalopatía transmisible del visón, enfermedad de desgaste crónico, encefalopatía espongiforme bovina (EEB), encefalopatía espongiforme felina, encefalopatía de ungulados exóticos, kuru, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker e insomnio familiar mortal, parálisis supranuclear progresiva, atrofia muscular espinal, LSD neurodegenerativos, y ataxia cerebelosa, que incluye ataxia espinocerebelosa (SCA) 1, ataxia espinocerebelosa (SCA) 2, ataxia espinocerebelosa (SCA) 3 (enfermedad de Machado-Joseph), ataxia espinocerebelosa (SCA) 6, ataxia espinocerebelosa (SCA) 7, ataxia espinocerebelosa (SCA) 17, atrofia dentatorubro-pálido-luisiana, ataxia espástica recesiva autosomal de Charlevoix-Saguenay (ARSACS), ataxia cerebelosa recesiva autosomal de tipo 1 (ataxia recesiva de Beauce (RAB), mutación SYNE-i), ataxia cerebelosa recesiva autosomal de tipo 2 (ataxia espinocerebelosa autosomal recesiva 9, SCAR9), ataxia con deficiencia de vitamina E (AVED), ataxia-telangiectasia (enfermedad de Louis Barr), ataxia de Freidreich (FRDA) y ataxia con deficiencia de coenzima Q10. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa asociada con disfunción lisosomal se elige de alcoholismo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Canavan, degeneración lobular frontotemporal, enfermedad de Huntington, atrofia multisistémica (AMS-P/AMS-C), esclerosis múltiple, narcolepsia, enfermedad de Parkinson, síndrome de Smith Lemli Opitz (SLOS) (un error congénito de síntesis de colesterol), enfermedad de Tangier, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, demencia frontotemporal con parkinsonismo, enfermedades priónicas, parálisis supranuclear progresiva y atrofia muscular espinal. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa asociada con disfunción lisosomal se elige de ELA, AMS-P, AMS-C, demencia frontotemporal con parkinsonismo, parálisis supranuclear progresiva, SCA 28, SCA 1 y enfermedad de Alzheimer.

Los LSD neurodegenerativos se caracterizan por la acumulación de macromoléculas no digeridas o parcialmente digeridas que dan como resultado disfunción celular y neurodegeneración, que a menudo es progresiva y que conduce a incapacidad física y/o deterioro mental. Tienden a presentarse en los primeros años de vida y la grave progresión da como resultado hospitalizaciones frecuentes. Si se dejan sin tratar, a menudo los pacientes, mueren a la mitad de su adolescencia. También se han descrito pacientes con aparición en la edad adulta. Los LSD neurodegenerativos, según la presente divulgación, incluyen, pero no se limitan a, lipofuscinosis neuronal ceroidea (tipos 1-10), enfermedad de Gaucher tipo 2/3 (neuronopática), enfermedad de Krabbe, deficiencia de sulfatasa múltiple, mucolipidosis, incluyendo mucolipidosis I, mucolipidosis II y mucolipidosis IV, enfermedad de Niemann-Pick tipo A, enfermedad de Niemann-Pick tipo B, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, enfermedad de Pompe de aparición infantil, enfermedad de Pompe de aparición tardía, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Farber, galactosialidosis, enfermedad de Fabry, enfermedad de Schindler, gangliosidosis GM1, gangliosidosis GM2 variante AB, leucodistrofia metacromática (LDM), mucopolisacaridosis, incluyendo MPS IH, MPS IS, MPS IH-S, MPS II, MPS IIIA, MPS IIIB, MPS IIIC, MPS IIID y MPS VII, beta-manosidosis, aspartilglucosaminuria, fucosidosis, enfermedad de Salla, enfermedad por almacenamiento de ácido siálico libre infantil (ISSD) y enfermedad de Danon. En una realización, el LSD neurodegenerativo se elige de NPC, NPA, mucolipidosis II, MPS IIIB, aspartilglucosaminuria, mucolipidosis IIIA, MPS VII, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Tay-Sachs, la variante AB de la enfermedad de Tay-Sachs y gangliosidosis GM1. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa no se elige de un LSD neurodegenerativo.

En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es una enfermedad de la neurona motora. En una realización, la enfermedad de la neurona motora se elige de esclerosis lateral primaria, atrofia muscular progresiva, parálisis bulbar progresiva, parálisis pseudobulbar, ELA, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Canavan, degeneración lobular frontotemporal, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, narcolepsia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher y atrofia muscular espinal.

En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es ataxia cerebelosa. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Niemann-Pick. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es Niemann-Pick de tipo C. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es Niemann-Pick de tipo A. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es parkinsonismo. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad neuronopática de Gaucher. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Tay-Sachs. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Sandhoff. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Fabry. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es gangliosidosis GM1. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es síndrome de Louis-Barr. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Alzheimer. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es atrofia multisistémica. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es atrofia multisistémica de tipo C (AMS-C). En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es atrofia multisistémica de tipo P (AMS-P). En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es demencia frontotemporal. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es demencia frontotemporal con parkinsonismo. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es síndrome de Parkinson de los miembros inferiores. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es esclerosis lateral amiotrófica (ELA). En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es síndrome de degeneración corticobasal. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es parálisis supranuclear progresiva. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es nistagmo vertical hacia abajo cerebeloso. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es SCA 28. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es ataxia-telangiectasia. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es SCA 1. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es AOA4.

Los principales síntomas de enfermedad de Parkinson (EP) incluyen rigidez, temblor y movimiento lento. Existen otras enfermedades en las que estos síntomas son prevalentes. Estas enfermedades, y EP en sí misma, entran dentro del término parkinsonismo. EP puede denominarse parkinsonismo primario. Otros ejemplos de parkinsonismos incluyen: atrofia multisistémica; parálisis supranuclear progresiva; hidrocefalia de presión normal; y parkinsonismo vascular o arteriosclerótico. Las enfermedades que pueden clasificarse como parkinsonismos, pero no son EP, también pueden denominarse “síndromes de Parkinson plus”. Al contrario que los pacientes con EP, los individuos con síndromes de Parkinson plus no responden a L-Dopa. El término “parkinsonismo” tal como se usa en el presente documento puede referirse a un síndrome motor cuyos principales síntomas son temblor en reposo, rigidez, ralentización de movimientos e inestabilidad postural. Los síndromes parkinsonianos pueden dividirse en cuatro subtipos, según su origen: primario o idiopático; secundario o adquirido; parkinsonismo hereditario; y síndromes de Parkinson plus o degeneración multisistémica.

En una realización, el parkinsonismo es un síndrome de Parkinson plus o degeneración multisistémica.

En una realización, el parkinsonismo es parkinsonismo vascular (arteriosclerótico), parkinsonismo de los miembros inferiores, atrofia multisistémica con parkinsonismo predominante (AMS-P), atrofia multisistémica con características cerebelosas (AMS-C; atrofia olivopontocerebelosa esporádica (OPCA)), síndrome de Shy-Drager, parálisis supranuclear progresiva (síndrome de Steele-Richardson-Olszewski), demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Pick, o demencia frontotemporal y parkinsonismo ligado al cromosoma 17.

Las enfermedades de Niemann-Pick son un grupo heterogéneo de LSD recesivos autosomales. Las características celulares comunes incluyen almacenamiento de esfingomielina (SM) anómalo en células fagocíticas mononucleares y tejidos parenquimales, así como (hepato)esplenomegalia. Entre los tres subgrupos principales de enfermedad de Niemann-Pick (A-C), NPC (previamente clasificado como NPC y NPD y ahora reconocido como una enfermedad individual) se clasifica como un LSD neurovisceral mortal producido por la acumulación inducida por el transporte de colesterol intracelular anómalo de colesterol no esterificado en compartimentos lisosomales/endosomas tardíos. Independiente del SNC, las características celulares de NPC incluyen acumulación anómala de colesterol no esterificado y otros lípidos (por ejemplo GSL) dentro de compartimentos lisosomales/endosomas tardíos. A la inversa, no existe elevación neta en el colesterol en el SNC (aunque tenga una distribución alterada) pero existen niveles muy elevados de SL. La neurodegeneración progresiva se caracteriza particularmente por degeneración secuencial de neuronas gabaérgicas de Purkinje en el cerebelo, que iguala la aparición y progresión de ataxia cerebelosa y otros aspectos de disfunciones neurológicas vistas durante el transcurso de NPC. Los estudios genéticos han mostrado que la enfermedad de NPC se produce por mutaciones en o bien los genes Npci o bien Npc2. El vínculo mecánico preciso entre estos dos genes sigue siendo desconocido y los papeles funcionales de estas proteínas siguen siendo enigmáticos. NPC1 codifica para una proteína de extensión multimembrana de la membrana limitante del lisosoma/endosoma tardío, mientras que NPC2 es una proteína de unión a colesterol soluble del lisosoma. Cuando se inactiva NPC1, esfingosina es el primer lípido que va a almacenarse, sugiriendo que NPC1 desempeña un papel en el transporte de esfingosina desde el lisosoma, en el que se genera normalmente como parte del catabolismo de esfingolípidos. En cambio la esfingosina elevada produce un defecto en la entrada de calcio en los almacenamientos ácidos dando como resultado en una liberación de calcio enormemente reducida a partir de este compartimento. Entonces esto impide la fusión lisosoma-endosoma tardío, que es un proceso dependiente de calcio, y produce la acumulación secundaria de lípidos (colesterol, esfingomielina y glicoesfingolípidos) que se cargan en tránsito a través de la ruta endocítica tardía. Otras consecuencias secundarias de la inhibición de la función de NPC1 incluyen endocitosis defectuosa y la falta de eliminación de vacuolas autofágicas. Se ha demostrado que la ruta celular de NPC1/NPC2 es seleccionada como diana por micobacterias patogénicas para promover su supervivencia en endosomas tardíos.

El modelo de ratón de NPC comparte varias características patológicas con, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer (EA). Se ha notificado previamente que los niveles de conjugado de fosfatidiletanolamina de cadena ligera 3 de proteína 1A/1B asociada a microtúbulos (LC3-II) son elevados en el ratón con NPC. LC3-II es un marcador de formación de autofagosoma, y niveles aumentados de LC3-II pueden reflejar un aclaramiento deficiente de vacuolas autofágicas. Se forman autofagosomas, pero no se eliminan. La autofagia es deficiente en EA, y los cerebros con EA presentan niveles aumentados de LC3-II. Además, la proteína precursora del amiloide (APP) es la molécula precursora cuya proteólisis genera beta amiloide (Ap). Las placas de Ap son un distintivo del cerebro con EA y se ha propuesto que sean un factor causante en la patología de la enfermedad. Los fragmentos C-terminales de la proteína precursora del amiloide (APP-CTF), que son un compuesto intermedio en la proteólisis de APP a Ap, se acumulan en el cerebro con EA y también se acumulan de manera progresiva en los cerebros de ratones con NPC1.

La enfermedad de Tay-Sachs es un trastorno hereditario mortal del metabolismo de los lípidos caracterizado especialmente en tejido del SNC debido a la deficiencia de la isozima A de p-hexosaminidasa. Las mutaciones en el gen HEXA, que codifica para la subunidad a de p-hexosaminidasa, produce la deficiencia de isozima A. Tay-Sachs es un prototipo de un grupo de trastornos, la gangliosidosis GM2, caracterizada por la degradación del gangliósido GM2 defectuosa. El gangliósido GM2 (gangliósido monosialilado 2) se acumula en las neuronas empezando ya en la vida fetal.

La enfermedad de Sandhoff resulta de la deficiencia tanto de las isozimas A como B (básicas) de p-hexosaminidasa. Las mutaciones en el gen HEXB, que codifican para la subunidad p de p-hexosaminidasa, producen la deficiencia de isozima B.

La gangliosidosis GM1 se produce por una deficiencia de p-galactosidasa, que da como resultado el almacenamiento lisosomal de gangliósido GM1 (gangliósido monosialilado 1).

La enfermedad de Fabry se produce por una deficiencia de a-galactosidasa, que da como resultado el almacenamiento lisosomal de un ceramida trihexósido.

En una realización, la enfermedad neurodegenerativa no es ataxia cerebelosa. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa no es enfermedad de Niemann Pick. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa no es enfermedad de Niemann Pick de tipo C. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa no es ataxia cerebelosa o enfermedad de Niemann Pick (por ejemplo, enfermedad de Niemann Pick de tipo C).

En una realización, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, trata la pérdida de peso, deterioro de la marcha, y/o deterioro de la función motora asociados con la enfermedad de Niemann-Pick (por ejemplo, Niemann-Pick de tipo C o A) o mucolipidosis de tipo II. Por ejemplo, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede retrasar la aparición de, reducir la gravedad de o eliminar, o retrasar o invertir la progresión de pérdida de peso, deterioro de la marcha y/o deterioro de la función motora asociados con la enfermedad de Niemann-Pick (por ejemplo Niemann-Pick de tipo C o A) o mucolipidosis de tipo II. En una realización, la pérdida de peso, el deterioro de la marcha y/o el deterioro de la función motora se asocian con Niemann-Pick de tipo A o mucolipidosis de tipo II.

En una realización, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, trata el deterioro de la marcha, el deterioro de la función motora y/o movilidad reducida asociados con la enfermedad de Sandhoff. Por ejemplo, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede retrasar la aparición de, reducir la gravedad de o eliminar, o retrasar o invertir la progresión de deterioro de la marcha, deterioro de la función motora y/o movilidad reducida asociados con la enfermedad de Sandhoff.

En una realización, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, trata coordinación reducida, temblores, movilidad reducida, deterioro cognitivo y/o deterioro de la marcha asociados con la enfermedad de Tay-Sachs. Por ejemplo, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede retrasar la aparición de, reducir la gravedad de o eliminar, o retrasar o invertir la progresión de coordinación reducida, temblores, movilidad reducida, deterioro cognitivo y/o deterioro de la marcha asociados con la enfermedad de Tay-Sachs.

En una realización, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, trata el deterioro del habla (por ejemplo, fluencia del habla y/o modulación de la voz), deterioro de la marcha, movilidad reducida, funciones de la deglución reducidas y/o paresia asociados con esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Por ejemplo, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede retrasar la aparición de, reducir la gravedad de o eliminar, o retrasar o invertir la progresión del deterioro del habla (por ejemplo, fluencia del habla y/o modulación de la voz), deterioro de la marcha, movilidad reducida, funciones de la deglución reducidas, y/o paresia asociados con ELA. En otra realización, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma tratan la calidad del sueño reducido asociada con ELA. Por ejemplo, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, pueden retrasar la aparición de, reducir la gravedad de o eliminar, o retrasar o invertir la progresión de calidad del sueño reducido asociados con ELA.

En una realización, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, trata el deterioro del habla, el deterioro de la marcha y/o la propensión aumentada a caídas asociados con atrofia multisistémica de tipo cerebeloso (AMS-C). Por ejemplo, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede retrasar la aparición de, reducir la gravedad de o eliminar, o retrasar o invertir la progresión de deterioro del habla, deterioro de la marcha y/o propensión aumentada a caídas asociados con AMS-C.

En una realización, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, trata el deterioro de la marcha, la propensión aumentada a caídas y/o el deterioro del habla asociados con demencia frontotemporal con parkinsonismo. Por ejemplo, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede retrasar la aparición de, reducir la gravedad de o eliminar, o retrasar o invertir la progresión del deterioro de la marcha, propensión aumentada a caídas y/o deterioro del habla asociados con demencia frontotemporal con parkinsonismo. En una realización, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, trata la propensión aumentada a caídas y/o el deterioro de la marcha asociados con síndrome de degeneración corticobasal. Por ejemplo, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede retrasar la aparición de, reducir la gravedad de o eliminar, o retrasar o invertir la progresión de propensión aumentada a caídas y/o deterioro de la marcha asociados con síndrome de degeneración corticobasal.

En una realización, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, trata el deterioro de la marcha asociado con parálisis supranuclear progresiva. Por ejemplo, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede retrasar la aparición de, reducir la gravedad de o eliminar, o retrasar o invertir la progresión de deterioro de la marcha asociado con parálisis supranuclear progresiva.

En una realización, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, trata oscilopsia, deterioro de la orientación espacial, deterioro de la agudeza visual y/o aumento en el balanceo postural asociados con nistagmo vertical hacia abajo cerebeloso. Por ejemplo, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede retrasar la aparición de, reducir la gravedad de o eliminar, o retrasar o invertir la progresión de oscilopsia, deterioro de la orientación espacial, deterioro de la agudeza visual y/o aumento en el balanceo postural asociados con nistagmo vertical hacia abajo cerebeloso.

También se proporciona un uso para tratar una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el uso administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al sujeto.

Una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un agente es cualquier cantidad que, cuando se administra a un sujeto, es la cantidad de agente que se necesita para producir el efecto deseado, el cual, para la presente divulgación, puede ser terapéutico y/o profiláctico. La dosis puede determinarse según diversos parámetros, tales como la forma específica de acetil-leucina usada; la edad, peso y estado del paciente que va a tratarse; el tipo de la enfermedad; la vía de administración; y el régimen requerido. Un médico podrá determinar la vía requerida de administración y dosificación para cualquier paciente particular. Por ejemplo, una dosis diaria puede ser desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 225 mg por kg, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 150 mg por kg, o desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal.

También se da a conocer un kit para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto, que comprende un medio para diagnosticar o pronosticar la enfermedad/trastorno y acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Los medios para diagnosticar o pronosticar una enfermedad neurodegenerativa pueden incluir un agente de unión específico, sonda, cebador, par o combinación de cebadores, una enzima o anticuerpo, incluyendo un fragmento de anticuerpo, que puede detectar o ayudar en la detección de una enfermedad neurodegenerativa, tal como se define en el presente documento. El kit puede comprender LysoTracker®, que es un marcador fluorescente y está comercialmente disponible tanto de Invitrogen como también de Lonza. El LysoTracker® puede ser azul, azulblanco, amarillo, verde o rojo.

El kit también comprende acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como se define en el presente documento. El kit puede comprender además tampones o disoluciones acuosas. El kit puede comprender además instrucciones para usar la acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un uso de la invención.

En una realización adicional, se da a conocer acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en proporcionar neuroprotección en un sujeto que lo necesita (por ejemplo, un sujeto que tiene, se sospecha que tiene, o está en riesgo de tener una enfermedad neurodegenerativa).

“Neuroprotección” y sus análogos, tal como se usan en el presente documento, se refieren a prevención, una ralentización en, y/o una progresión invertida de la neurodegeneración, incluyendo, pero sin limitarse a, pérdida progresiva de estructura neuronal, pérdida progresiva de función neuronal y/o muerte neuronal progresiva. Proporcionar neuroprotección puede dar como resultado el retraso de la aparición de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa que de otra manera se esperaría que se manifestara según la progresión típica de la enfermedad, la reducción de la gravedad de una enfermedad neurodegenerativa o la reducción de la gravedad de o eliminación de uno o más síntomas existentes asociados con una enfermedad neurodegenerativa, retraso de la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo en comparación con la progresión típica de la enfermedad, y/o invertir la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo. El tiempo a lo largo del cual se proporciona neuroprotección puede coincidir con la duración del tratamiento tal como se describe en el presente documento. El tratamiento puede proporcionar neuroprotección a lo largo de una duración de, por ejemplo, aproximadamente siete días o más, aproximadamente dos semanas o más, aproximadamente tres semanas o más, aproximadamente un mes o más, aproximadamente seis semanas o más, aproximadamente siete semanas o más o aproximadamente dos meses o más. El tratamiento puede proporcionar neuroprotección a lo largo de una duración de, por ejemplo, aproximadamente tres meses o más, aproximadamente cuatro meses o más, aproximadamente cinco meses o más o aproximadamente seis meses o más. Puede proporcionar neuroprotección a lo largo de una duración de, por ejemplo, aproximadamente 1 año o más, aproximadamente 2 años o más, aproximadamente 3 años o más, aproximadamente 4 años o más, aproximadamente 5 años o más, o aproximadamente 10 años o más. El tratamiento puede proporcionar neuroprotección a lo largo de la vida del paciente.

En otra realización, un uso para proporcionar neuroprotección en un sujeto que lo necesita (por ejemplo, un sujeto que tiene, se sospecha que tiene, o está en riesgo de tener una enfermedad neurodegenerativa) comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al sujeto.

También se da a conocer un kit para su uso en proporcionar neuroprotección en un sujeto que lo necesita (por ejemplo, un sujeto que tiene, se sospecha que tiene, o está en riesgo de tener una enfermedad neurodegenerativa), comprendiendo el kit un medio para diagnosticar o pronosticar la enfermedad/trastorno y acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La presente divulgación incluye además el uso de acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como un agente neuroprotector en un sujeto que lo necesita (por ejemplo, un sujeto que tiene, se sospecha que tiene, o está en riesgo de tener una enfermedad neurodegenerativa).

Todas las características descritas en el presente documento (incluyendo cualquier reivindicación, resumen y dibujo adjunto), y/o todas las etapas de cualquier método así dado a conocer, pueden combinarse con cualquiera de los aspectos anteriores en cualquier combinación, excepto combinaciones donde al menos algunas de tales características y/o etapas sean mutuamente excluyentes.

Ejemplos

La invención se explicará a continuación en mayor detalle en los siguientes ejemplos, que demuestran la utilidad de la acetil-leucina en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto y proporcionan neuroprotección en dicho sujeto.

Ejemplo 1

Estudio en ratón in vivo -Métodos

Modelo de ratón

Este estudio hizo uso de un modelo de ratón auténtico de NPC, el ratón Npc1-/-(BALB/cNctr-Npc1m1N/J), que es nulo para la proteína NPC1 y presenta todos los distintivos de la enfermedad clínica (Loftus, 1997).

Esta cepa mutante surgió de manera espontánea y tiene una esperanza de vida en el intervalo de 10-14 semanas y por tanto tiene un transcurso de enfermedad más agudo que la gran mayoría de pacientes. El ratón mutante ha sido explotado exitosamente, no sólo para determinar la ontogenia de la enfermedad y mecanismos patogénicos subyacentes, sino también para la evaluación de terapias experimentales. Los análisis que usan estos ratones se han realizado a nivel molecular, celular y animal completo (Baudry, 2003; Smith, 2009; Cologna, 2014; Cologna, 2012). Es el modelo de animal más intensivamente estudiado de NPC.

Antes de aproximadamente las 4-5 semanas de edad, los ratones Npc1-/ no tienen indicación de comportamiento discernible de enfermedad que los distinga de sus compañeros de camada de tipo natural. Las primeras indicaciones de carencias de comportamiento, tales como temblor y marcha atáxica, aparecen en las semanas 5-6; en las semanas 7-8 los defectos en la coordinación motora resultan más evidentes, y en las 9-10 semanas la ataxia está avanzada y se acompaña de una pérdida aumentada de peso y mal estado del pelaje a medida que se dificultan la alimentación y bebida (criterio de valoración humano aplicado) (Smith, 2009).

Se usaron compañeros de camada de tipo natural (Npc1+/+) como control.

Protocolo de tratamiento

Un grupo de ratones Npc1-/- y un grupo de ratones Npc1+/+ se trataron con 0,1 g/kg de acetil-DL-leucina, proporcionada mezclada en el pienso de ratón, desde el destete (tres semanas de edad). Se dejaron sin tratar grupos separados de ratones Npc1-/- y Npc1+I+, como controles.

Estado del pelaje

El estado del pelaje de ratones Npc1-/-, con y sin tratamiento con acetil-DL-leucina, se comparó mediante simple observación de los ratones a las nueve semanas de edad.

Datos de peso

Los animales se pesaron dos veces a la semana. Los pesos se promediaron (media) en todos los ratones de cada grupo y se compararon.

Análisis de la marcha

El análisis de la marcha se realizó en ratones de ocho semanas de edad usando un sistema CatWalk® 15.0 según las instrucciones del fabricante (Noldus, Nottingham, RU). Se registraron cinco series por animal.

Los parámetros de CatWalk® medidos fueron:

1. Media de parada: duración/duraciones promedio de patas en contacto con la placa de vidrio;

2. Ciclo de pasos: duración/duraciones entre dos contactos consecutivos de la misma pata;

3. Ciclo de trabajo: porcentaje de tiempo de patas en contacto con la placa en comparación con el tiempo para completar un ciclo de pasos;

4. Secuencia de pasos (AB): porcentaje de tiempo que pasa caminando en un patrón alternante LF-RH-RF-LH (LF: parte delantera izquierda; RH: parte posterior derecha; RF: parte delantera derecha; LH parte posterior izquierda);

5. Cadencia: paso por segundos en un ensayo;

6. Apoyo diagonal: porcentaje de tiempo con contacto simultaneo de patas diagonales con la placa de vidrio (RF&LH o RH&LF).

Análisis de la función motora

El análisis de la función motora se realizó en ratones a las ocho y nueve semanas de edad usando un monitor de actividad de campo abierto según las instrucciones del fabricante (Linton Instruments, Amlogger Software). Cada ratón se colocó en una jaula de plástico con cama de paja y se analizó durante cinco minutos. Las exploraciones se contaron de manera manual.

Los parámetros de función motora medidos fueron:

1. Exploración vertical en el centro: exploración vertical de ratones sobre las patas traseras sin apoyo;

2. Exploración vertical: exploración vertical de ratones sobre las patas traseras con y sin el apoyo de paredes de jaula;

3. Actividad: movimiento regular del animal incluyendo caminatas;

4. Recuento anterior-posterior (FR): movimiento del animal desde la parte anterior-posterior de la jaula;

5. Tiempo activo: duración (s/min) de actividad sin considerar el movimiento;

6. Tiempo móvil: duración (s/min) de movilidad;

7. Tiempo de exploración vertical: duración de cualquier exploración vertical.

Resultados

Estado del pelaje

La figura 1 B muestra un compañero de camada de edad coincidente N pct1' no tratado. Se observaron ratones Npcl'1' que tenían mal estado del pelaje a las nueve semanas de edad, a medida que se dificultaban la alimentación y bebida (véase la figura 1B).

En claro contraste, la figura 1A muestra un ratón Npc1-/- tratado con acetil-DL-leucina desde el destete. Los ratones Npcl'1' tratados con acetil-DL-leucina tiene un pelaje suave y brillante, que recuerda a los compañeros de camada de tipo natural (Npc1+/+) (véase la figura 1A).

Datos de peso

Tal como puede verse en la figura 2A, los ratones (Npc1+/+) de tipo natural aumentaron progresivamente de peso durante la duración del estudio, es decir desde tres semanas hasta 10 semanas de edad. Además, la figura 2A muestra el peso medio por grupo de ratones en cada punto de tiempo (Npc1'/~ no tratado, n = 1; Npc1'/~ con 0,1 g/kg de acetil-DL-leucina, n = 3; Npc1+/+ no tratado, n = 3; Npc1+/+con 0,1 g/kg de acetil-DL-leucina, n = 2).

El tratamiento con acetil-DL-leucina no tuvo un efecto significativo sobre este aumento de peso.

Los ratones Npc1-/' aumentaron inicialmente de peso, en su mayoría de la misma manera que los controles Npc1+/+. Sin embargo, entonces los ratones Npc1-/' empezaron a perder peso desde las seis semanas de edad. Al final del estudio (10 semanas de edad), los ratones pesaron tan poco como justo a las cuatro semanas de edad.

El tratamiento con acetil-DL-leucina retrasó estos síntomas de pérdida de peso en dos semanas en comparación con el grupo no tratado.

Una comparación de los cambios de peso en ratones N p c 1 con y sin tratamiento con acetil-DL-leucina, se muestra en la figura 2B. En particular, la figura 2 B muestra el cambio en peso (%) por grupo de ratones en cada punto de tiempo, sólo para ratones Npc1-/-. El efecto beneficioso del tratamiento con acetil-DL-leucina en retrasar la pérdida de peso es claramente evidente a partir de esta figura.

Análisis de la marcha

Los resultados del análisis de la marcha se muestran en la figura 3. Se muestran los datos de apoyo diagonal, cadencia y secuencia de pasos en las figuras 3A - 3C, respectivamente. Las figuras 3D y 3E muestran datos de la pata delantera (FP) (media de parada y ciclo de pasos en la figura 3D; ciclo de trabajo en la figura 3E). Las figuras 3F y 3G muestran datos de la pata trasera (HP) (media de parada y ciclo de pasos en la figura 3F; ciclo de trabajo en la figura 3G). Los datos se presentan como media EEM. n=3 para Npc1+I+ no tratados, n=2 para Npc1+I+ tratados, n=1 para Npc1-/- no tratados (por tanto no se realizó análisis estadístico), n=3 para N pcf- tratados.

La primera barra en cada gráfico muestra las propiedades de la marcha de ratones (Npc1+/+) de tipo natural.

La segunda barra en cada gráfico muestra las propiedades de la marcha de ratones (Npc1+/+) de tipo natural tratados con acetil-DL-leucina. No existió diferencia significativa en las propiedades de la marcha entre estos ratones y sus compañeros de camada no tratados.

La tercera barra en cada gráfico muestra las propiedades de la marcha de un ratón Npc1-/-. En general, este ratón mostró mala marcha en comparación con ratones Npc1+I+. El ratón pasó muy poco tiempo, si es que pasó alguno, en el apoyo diagonal (figura 3A) o secuencia de pasos (figura 3C), y su función de pata trasera en media de parada (figura 3F) y ciclo de trabajo (figura 3G) también se obstaculizaron de manera drástica.

La cuarta barra en cada gráfico muestra las propiedades de la marcha de ratones Npc1-/- tratados con acetil-DL-leucina. Estos ratones demostraron marcha significativamente mejorada en comparación con sus compañeros de camada no tratados. De hecho, mostraron propiedades de la marcha similares a los ratones Npc1+I+.

Análisis de la función motora

El análisis a las ocho semanas de edad no reveló diferencia en las propiedades de la función motora entre ratones Npc1-/- y de tipo natural (Npc1+/+) (datos no mostrados).

A las nueve semanas de edad, sin embargo, los defectos en la coordinación motora resultaron evidentes.

Los resultados del análisis de la función motora a las nueve semanas se muestran en la figura 4. El recuento de exploración vertical en el centro, actividad, exploración vertical y anterior-posterior (FR) se muestran en las figuras 4A - 4D, respectivamente. El tiempo activo, tiempo móvil, tiempo de exploración vertical y recuento de exploración vertical manual total se muestran en las figuras 4E - 4H, respectivamente. Los datos se presentan como media EEM. n=3 para Npc1+I+ no tratados, n=2 para Npc1+I+ tratados, n=1 para Npc1-/- no tratados (por tanto no se realizó análisis estadístico), n=3 para Npc1~'~ tratados.

La primera barra en cada gráfico muestra las propiedades de la función motora de ratones (Npc1+/+) de tipo natural. La segunda barra en cada gráfico muestra las propiedades de la función motora de ratones (Npc1+/+) de tipo natural tratados con acetil-DL-leucina. No hubo diferencias significativas en las propiedades de la función motora entre estos ratones y sus compañeros de camada no tratados.

La tercera barra en cada gráfico muestra las propiedades de la función motora de un ratón Npc1-/-. En general, este ratón mostró mala función motora en comparación con ratones Npc1+/+. El ratón pasó muy poco tiempo, si es que pasó alguno, exploración vertical (panel H), particularmente sobre sus patas traseras sin apoyo (panel A).

La cuarta barra en cada gráfico muestra las propiedades de la función motora de ratones Npc1-/- tratados con acetil-DL-leucina. Estos ratones demostraron función motora significativamente mejorada en comparación con sus compañeros de camada no tratados. De hecho, mostraron propiedades similares de la función motora a los ratones Npc1+I+.

Esperanza de vida

También se observó que el tratamiento del ratón Npc1-/- con acetil-DL-leucina (0,1 g/kg desde las 3 semanas de edad) se asocia con un aumento estadísticamente significativo de la esperanza de vida (figura 5). Estos datos indican además el efecto de acetil-leucina en el retraso de la aparición de la enfermedad.

Conclusión

Cuando los ratones Npc1-/- tenían indicación discernible de la enfermedad que los distinguía de los compañeros de camada de tipo natural desde las 5-6 semanas de edad, los compañeros de camada N p c 1 tratados con acetil-DL-leucina desde el destete no presentaron tales síntomas hasta dos o más semanas más tarde. El tratamiento de ratones Npc1-/- con acetil-DL-leucina retrasó la aparición y progresión de síntomas de NPC y mostró evidencia de neuroprotección.

Es razonable esperar que, como la acetil-DL-leucina proporcionó neuroprotección general, los resultados observados en NPC también se observarán en otros trastornos neurodegenerativos y trastornos neurodegenerativos que se asocian con defectos en almacenamiento lisosomal.

Ejemplo 2

Métodos

Una línea celular de fibroblastos de un paciente con NPC se trató durante 3 días con N-acetil-DL-leucina (1 mM) y se cuantificó el volumen lisosomal relativo a través de LysoTracker, un colorante fluorescente que se acumula en orgánulos ácidos. La fluorescencia de LysoTracker aumentada es indicativa de un aumento en el número y/o tamaño lisosomal, y es un distintivo de células con NPC.

Además, los fibroblastos derivados de pacientes con Niemann-Pick A (NPA), mucolipidosis de tipo II (MLII), mucopolisacaridosis de tipo IIIB (MPS IIIB), aspartilglucosaminuria, mucolipidosis de tipo IIIA (MLIIIA) y mucopolisacaridosis de tipo VII (MPS VII) se trataron con acetil-DL-Leucina (1 mM) durante 6 días y se cuantificó el volumen lisosomal a través de LysoTracker.

Resultados

El tratamiento de fibroblastos derivados de un paciente con NPC de gravedad clínica leve con N-acetil-DL-leucina 1 mM se asoció con un aumento significativo de fluorescencia de LysoTracker, indicativo de volumen lisosomal reducido a lo largo del tiempo (figura 6A). Estos hallazgos se replicaron en fibroblastos obtenidos de pacientes con NPC adicionales de gravedad clínica variable que se trataron con N-acetil-DL-leucina 1 mM durante 72 horas (figura 6B).

Se observó que los fibroblastos derivados de pacientes con NPA y MLII, MPS IIIB, aspartilglucosaminuria, MLIIIA y MPS VII tenían niveles de fluorescencia de LysoTracker elevados en relación con controles de tipo natural de edad coincidente (figuras 6C-6H). Esto es indicativo de un lisosoma expandido que se produce como resultado del almacenamiento de lípidos en comparación con fibroblastos de individuos sanos. El tratamiento con acetil-leucina se asoció con una reducción estadísticamente significativa de fluorescencia de LysoTracker hacia el nivel de control en ambos de los fibroblastos de NPA, y MLII, y MPS IIIB en relación con los fibroblastos de NPA, y MLII, y MPS IIIB no tratados, respectivamente (figuras 6C-6E), y se asoció con una tendencia en la reducción de la fluorescencia de LysoTracker hacia el nivel de control en los fibroblastos de aspartilglucosaminuria, MLIIIA y MPS VII en relación con fibroblastos de aspartilglucosaminuria, MLIIIA y MPS VII no tratados, respectivamente (figuras 6F-6H). La reducción de fluorescencia de LysoTracker fue indicativa de una disminución en el volumen lisosomal (figuras 6C-6H y 6D). Los datos presentados en las figuras 6A - 6D muestran los resultados tras 6 días del tratamiento para cada línea celular, respectivamente con acetil-leucina 1 mM, con volumen lisosomal expresado como cambio en veces en relación con los fibroblastos de tipo natural no tratados. Los asteriscos (*/****) indican un valor de p de (<0,05/0,001) frente a fibroblastos de enfermedad no tratados.

Conclusión

El tratamiento con N-acetil-DL-leucina se asoció con la rectificación de almacenamiento lisosomal alterado reduciendo el volumen lisosomal y por tanto la acetil-leucina directamente corrigió un fenotipo de este trastorno de los almacenamientos lisosomales. Estas enfermedades representan diferentes clases de LSD, y por tanto estos resultados respaldan además la utilidad del efecto de acetil-leucina frente a una amplia variedad de trastornos de los almacenamientos lisosomales.

Ejemplo 3

La enfermedad de Sandhoff es un trastorno que puede resultar de la herencia recesiva autosomal de mutaciones en el gen HEXB, que codifica para la subunidad beta de beta-hexosaminidasa. Como resultado de esto, el gangliósido GM2 no se degrada y se acumula dentro de lisosomas en células de la periferia y el sistema nervioso central (SNC). Este estudio hizo uso de un modelo de ratón de la enfermedad de Sandhoff, el ratón Hexb'/-, tal como se describe en Jeyakumar et al. (Jeyakumar, M. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 6388-6393).

Se usaron ratones (Hexb+/+) de tipo natural como controles.

Esperanza de vida

El tratamiento con acetil-DL-Leucina se asoció con un aumento estadísticamente significativo en la esperanza de vida del ratón con Sandhoff (figura 7A). En la figura 7A, los ratones tratados con acetil-leucina se trataron con 0,1 g/kg de acetil-leucina desde las 3 semanas de edad. Los asteriscos (*) indican un valor de p <0,05 frente a ratones con Sandhoff no tratados. Los datos son el promedio de n=6 ratones por grupo. Sin tratamiento, el tiempo de supervivencia medio de ratones con Sandhoff fue de 112 días. El tratamiento con acetil-leucina (0,1 g/kg de peso corporal desde las 3 semanas de edad) aumentó la esperanza de vida mediana hasta 120 días.

Función motora

El tratamiento de ratones con Sandhoff con acetil-leucina dio lugar a mejoras en la función motora tal como se indica mediante los estudios de cruce de barras y ciclo de pasos.

Prueba de cruce de barras

La prueba de cruce de barras es un método para evaluar la función motora en ratones en la que el ratón se coloca colgando desde el centro de una barra horizontal por sus extremidades delanteras. Un ratón de tipo natural con función motora normal podrá enganchar sus extremidades traseras y moviéndose de ese modo a una de las plataformas en cualquier extremo de la barra, y completando así la prueba.

Un ratón con Sandhoff no tratado puede completar la prueba hasta alrededor de las 11 semanas de edad. T ras este punto, la función motora y ajuste/movilidad de las patas traseras se ha deteriorado hasta el punto de que el ratón no puede completar la prueba, y caerá desde la barra a la superficie acolchada inferior.

El tratamiento del modelo de ratón con Sandhoff con acetil-DL-leucina (0,1 g/kg de peso corporal desde las 3 semanas de edad) se asoció con función motora y ajuste/movilidad de las patas traseras mejorados tal como se evaluó a través de la prueba de cruce de barras (figura 7B). En la figura 7 B, se proporcionó tratamiento con acetilleucina de 0,1 g/kg de peso corporal desde las 3 semanas de edad. Los ratones con Sandhoff tratados con acetilleucina conservaron la capacidad de completar la prueba hasta las 13 semanas de edad (inclusive). Los datos muestran que la media es de 6 ratones por grupo. Los ratones con Sandhoff tratados conservaron la capacidad para completar la prueba hasta las 13 semanas de edad (inclusive).

Ciclo de pasos

El ciclo de pasos es la duración de tiempo tomada durante la locomoción por una extremidad desde el momento en que deja el suelo hasta que deja el suelo en la siguiente ocasión.

El tiempo de ciclo de pasos se evaluó a las 12 semanas de edad en ratones modelo con Sandhoff no tratados y tratados con acetil-leucina. El tratamiento con acetil-leucina constituyó 0,1g/kg de peso corporal de acetil-leucina desde las 3 semanas de edad.

El tratamiento del modelo de ratón con Sandhoff con acetil-leucina se asoció con tiempos de ciclo de pasos delantero significativamente más rápidos (p<0,05 frente a ratón SH no tratado), tiempos de ciclo de pasos trasero significativamente más rápidos (p<0,01 frente a ratón SH no tratado) y tiempos de ciclo de pasos promedio significativamente más rápido (p<0,001 frente a ratón SH no tratado) (figura 7C). En la figura 7 C, se proporcionó el tratamiento con acetil-leucina de 0,1 g/kg de peso corporal desde las 3 semanas de edad. El ciclo de pasos delantero se refiere a las extremidades delanteras del ratón, ciclo de pasos trasero a las extremidades traseras del ratón y el ciclo de pasos promedio tiene en cuenta todas las extremidades del ratón. Los asteriscos (*/**/***) indican valores de p de \<0,05/0,01/0,001 frente a ratón con Sandhoff no tratado. Los datos mostrados son media Desv.est.

Por tanto, el tratamiento con acetil-leucina se asoció con un ciclo de pasos más rápido en el modelo de ratón con Sandhoff, lo cual puede indicar mejora en la función motora.

Conclusiones

Estos estudios demuestran que el tratamiento con acetil-leucina de un modelo de ratón de enfermedad de Sandhoff puede dar lugar a mejoras en la función motora tal como se evaluó mediante dos experimentos independientes, así como una esperanza de vida significativamente aumentada.

Ejemplo 4

La gangliosidosis GM2 es un grupo de trastornos del almacenamiento lisosomal que surge de defectos en la actividad de p-hexosaminidasa. El grupo abarca la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Sandhoff y la variante AB de la enfermedad de Tay-Sachs.

Se trataron los fibroblastos derivados de pacientes con GM2 (enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff y la variante AB de la enfermedad de Tay-Sachs) y controles sanos con acetil-DL-leucina (1 mM durante 6 días) antes de la extracción y cuantificación de niveles de glicoesfingolípidos (GSL) a través de cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC).

En ausencia de tratamiento, los fibroblastos derivados de las 3 variedades de gangliosidosis GM2 demostraron niveles elevados de GSL cuando se compararon con controles de tipo natural no tratados. En los 3 casos, el tratamiento con acetil-DL-leucina (1 mM durante 6 días) se asoció con una reducción en el almacenamiento de GSL. En el caso de la enfermedad de Tay-Sachs, esta disminución fue estadísticamente significativa (p<0,05). En el caso de la enfermedad de Sandhoff y la variante AB de Tay-Sachs, hubo una tendencia hacia niveles de GSL disminuidos asociados con el tratamiento. Los datos presentados en las figuras 8A - 8C muestran los resultados del tratamiento para cada línea celular, respectivamente, con niveles de GSL ajustados para el contenido de proteína y expresados como cambio en veces en relación con los niveles de fibroblastos de tipo natural no tratados.

Ejemplo 5

Paciente 1

El paciente en este estudio del caso fue un varón de 28 años de edad al que se le había diagnosticado genéticamente la enfermedad de Tay-Sachs y el cual presentaba disartrofonía, temblor, ataxia de postura y marcha, paraparesis y atrofias musculares. En particular, el paciente no podía ponerse de pie ni caminar, podía realizar pasos individuales con apoyo fuerte, y tenía inestabilidad postural marcada, trastorno del movimiento ocular, disfagia y disartria y trastorno de la función cognitiva leve. Los primeros síntomas se observaron a la edad de 16 años.

Antes de comenzar el tratamiento, el examen del paciente indicó una puntuación en la escala para evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 15,5/40. Además, los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) del paciente fueron:

Prueba de caminata de 8 metros media (8MW): 21,6 s

Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 48,3 s

Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 44,9 s

Prueba de palabra PATA MW: 20

Evaluación cognitiva de Montreal (MoCA): 18/30

También se grabó un video del paciente para comparación posterior.

Al día siguiente de este examen, el paciente comenzó con terapia con acetil-leucina, a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, seguido por una dosis de 5 g al día durante la segunda semana progresivamente.

Después de un mes y cuatro meses, respectivamente, se volvió a examinar al paciente mientras se continuaba el tratamiento. Después de un mes, el paciente había mejorado las destrezas motoras finas y reducido el temblor de manos, por ejemplo mientras que bebía o comía. La caminata no se cambió sensiblemente. Después de cuatro meses, el paciente estaba en estado estable con función cognitiva ligeramente mejorada pero tenía deterioro de postura, marcha y función motora fina. La puntuación SARA del paciente y los resultados de los análisis SCAFI del paciente se muestran a continuación en comparación con la referencia.

Tabla 1. Parámetros de evaluación del paciente

En conjunto, el paciente presentó una mejora en los síntomas tras el tratamiento con acetil-leucina.

Paciente 2

El paciente en este estudio del caso era una mujer de 32 años de edad a la que se le había diagnosticado genéticamente la enfermedad de Tay-Sachs y que presentaba ataxia de postura y marcha, alteración motora fina, paraparesis de extremidades inferiores y atrofias musculares. En particular, caminar no era posible sin apoyo, y la paciente padecía disfagia y trastorno del habla, trastorno del movimiento ocular y trastorno de la función cognitiva leve. Los primeros síntomas se observaron a la edad de 7 años.

Antes de comenzar el tratamiento, el examen de la paciente indicó una puntuación en la escala para evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 10,5/40. Además, los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) de la paciente fueron:

Prueba de caminata de 8 metros media (8MW): 12,5 s

Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 21,5 s

Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 35,5 s

Prueba de palabra PATA MW: 18

Evaluación cognitiva de Montreal (MoCA): 21/30

También se grabó un video de la paciente para comparación posterior.

El día del examen, la paciente comenzó con terapia con acetil-leucina a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, seguido por una dosis de 5 g al día durante la segunda semana progresivamente.

Después de un mes, se volvió a examinar a la paciente mientras se continuaba el tratamiento y mostró enunciación mejorada, estabilidad postural mejorada y función cognitiva potenciada. La postura y marcha fueron posibles sin apoyo. La puntuación SARA de la paciente y los resultados del análisis SCAFI de la paciente se muestran a continuación en comparación con la referencia.

Tabla 2. Parámetros de evaluación de la paciente

Paciente 3

El paciente en este estudio del caso era un varón de 8 años de edad al que se le había diagnosticado genéticamente la enfermedad de Tay-Sachs y que tenía espasmos epilépticos (tónico-clónicos, aproximadamente 10 segundos, autolimitantes) casi cada día antes de quedarse dormido, trastorno del movimiento ocular, anartria, distintos problemas en la función cognitiva y concentración (el examen neurológico no fue posible), no podía ponerse de pie ni caminar por sí mismo, y estaba muy limitado en las actividades diarias (no era posible comer, lavarse o vestirse por sí mismo). Los primeros síntomas se observaron a la edad de 9 meses.

Antes de comenzar el tratamiento, el examen del paciente indicó una puntuación en la escala para evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 36/40, una puntuación de mRDS de 18/24, una escala visual de EQ-5D-5L de 50 y un 8MWT de 18,1 (sólo con apoyo fuerte).

El paciente comenzó con terapia con acetil-leucina a una dosis de 1,5 g al día durante la primera semana, seguido por una dosis de 3 g al día durante la segunda semana progresivamente.

Después de un mes, se volvió a examinar al paciente mientras se continuaba el tratamiento y mostró destrezas motoras finas aumentadas (podía agarrar pequeños objetos), motivación aumentada (trató más a menudo caminar por sí mismo), estabilidad postural aumentada, marcha y postura y podía hablar palabras sencillas. Las puntuaciones de SARA, mRDS, escala visual de EQ-5D-5L y 8MWT del paciente se muestran a continuación en comparación con la referencia.

Tabla 3. Parámetros de evaluación del paciente

Ejemplo 6

El paciente en este estudio del caso era un varón de 13 años de edad al que se le había diagnosticado genéticamente gangliosidosis GM1 y que no podía ponerse de pie ni caminar por sí mismo, estaba muy limitado en las actividades diarias (no era posible comer, lavarse, vestirse por sí mismo), y tenía trastorno del movimiento ocular, anartria y distintos problemas en la función cognitiva y concentración (el examen neurológico no fue posible). Los primeros síntomas se observaron a la edad de 2 años.

Antes de comenzar el tratamiento, el examen del paciente indicó una puntuación en la escala para evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 35/40, una puntuación de mRDS de 15 y una escala visual de EQ-5D-5L de 50. El paciente comenzó con terapia con acetil-leucina a una dosis de 1,5 g al día durante la primera semana, seguido por una dosis de 3 g al día durante la segunda semana progresivamente.

Después de un mes, se volvió a examinar al paciente mientras se continuaba el tratamiento y mostró un estado general estable, marcha aumentada (más fluida) y postura estable en posición natural. Las puntuaciones de SARA, mRDS y escala visual de EQ-5D-5L del paciente se muestran a continuación en comparación con la referencia. Tabla 4. Parámetros de evaluación del paciente

Ejemplo 7

Paciente 1

El paciente en este estudio del caso era un varón de 73 años de edad al que se le había diagnosticado previamente esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

La sintomatología del paciente se caracterizó por disartria progrediente (habla farfullante y nasal) y debilidad del dorsiflexor derecho con la consecuente caída del pie a lo largo del transcurso de los tres años previos.

Clínicamente, el paciente mostró habla bulbar, una paresia de 3/5 de los dorsiflexores del pie derecho y elevación del dedo pulgar del pie, reflejos exagerados generalizados y aumento del tono espástico de la extremidad inferior derecha. La EMG mostró actividad espontánea y la cMRT no mostró ninguna patología.

El paciente comenzó con medicación con Riluzol alrededor del momento del diagnóstico de ELA. Sin embargo, la sintomatología clínica permaneció sin cambios.

Entonces el paciente comenzó con terapia con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 gramos al día durante la primera semana, luego una dosis de 5 gramos al día durante la segunda semana progresivamente. Los resultados se documentaron en video.

Tras 15 días de tratamiento, se efectuó un examen médico en el que el paciente notificó una mejora significativa del habla. El paciente podía hablar de manera más fluida y podía modular su voz mejor en comparación con la medicación previa (que se documentó en video).

Tras 20 días adicionales, se efectuó un examen médico adicional en el que el paciente notificó una mejora adicional del habla. Además, el paciente notificó mejora de la marcha. La paresia de los dorsiflexores del pie derecho y de manera consecuente la caída del pie había mejorado de manera drástica y fueron apenas detectables. Además, el paciente notificó una mejora en el sueño: se quedaba dormido mucho más rápido, dormía más tiempo y se sentía claramente más descansado por la mañana.

El paciente continuó con el tratamiento durante aproximadamente otros 30 días. Aproximadamente 7 días después de que el paciente paró el tratamiento, se efectuó un examen médico en el que el paciente no notificó ninguna mejora subjetiva adicional ni del habla ni de la paresia del dorsiflexor derecho. El sueño también se había deteriorado. Tras aproximadamente 1-2 semanas adicionales sin el tratamiento con acetil-leucina, el paciente informó de deterioro del habla. El paciente reanudó el tratamiento en ese momento y, aproximadamente dos meses después, notificó sintomatología estable. En comparación con el momento en el se inició por primera vez el tratamiento con acetil-leucina, pudo observarse un deterioro leve del habla.

Como el paciente no había observado ninguna mejora del habla, el paciente pidió parar la medicación. Aproximadamente 2-3 semanas después, el paciente volvió a informar de deterioro del habla tras la interrupción del tratamiento con acetil-DL-leucina. El paciente reanudó el tratamiento e informó de sintomatología mejorada, en particular el habla.

Paciente 2

El paciente en este estudio del caso era un varón de 74 años de edad al que se le había diagnosticado previamente ELA.

La sintomatología del paciente se caracterizó por disartria progrediente (habla farfullante y nasal) y disfagia concomitante, y debilidad mientras caminaba durante más de un año, y una paresia de la extremidad superior izquierda durante aproximadamente cuatro meses. La EMG había mostrado actividad polifásica generalizada y alteración neurogénica crónica en el segmento bulbar, cervical y lumbar.

El examen clínico del paciente mostró disartria grave, hipomotilidad de la lengua, paresia de 2/5-3/5 del brazo izquierdo con alteración de las destrezas motoras finas, reflejos exagerados generalizados y fasciculaciones. La medicación con Riluzol se había comenzado un mes antes.

El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, luego una dosis de 5 g al día durante la segunda semana progresivamente.

Tras aproximadamente 2 meses, se volvió a examinar al paciente e informó de deterioro progrediente de la función motora de la mano izquierda, pero una discreta mejora de la caminata. Además, las funciones de deglución han permanecido estables.

Paciente 3

El paciente en este estudio del caso era un varón de 66 años de edad al que se le había diagnosticado previamente ELA.

La sintomatología del paciente se caracterizó por debilidad progrediente y atrofia de ambas extremidades superiores proximales, alteración leve de las destrezas motoras finas, y fasciculaciones y espasmos generalizados. La EMG había mostrado actividad espontánea patológica y cambio neurogénico crónico, la MRT del cerebro y columna cervical no mostró ninguna patología. Se comenzó la medicación con riluzol.

Aproximadamente dos meses más tarde, un examen clínico mostró una paresia de 3/5 a 4/5 de ambos hombros y brazos proximales y una ralentización de destrezas motoras finas, fasciculaciones generalizadas y reflejos normales. El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, luego una dosis de 5 g al día durante la segunda semana progresivamente.

Después de un mes, el paciente no informó de mejora de la sintomatología, sin mejora de fuerza de los músculos de las extremidades superiores. La medicación con acetil-DL-leucina se suspendió y se pidió al paciente que informara de un empeoramiento de la sintomatología.

Paciente 4

El paciente en este estudio del caso era un varón de 66 años de edad al que se le había diagnosticado ELA. La sintomatología del paciente se caracterizó por debilidad progresiva y atrofia de ambas extremidades superiores proximales, alteración leve de las destrezas motoras finas, y fasciculaciones y espasmos generalizados. La EMG mostró actividad espontánea patológica y cambio neurogénico crónico. La MRT del cerebro y columna cervical no mostró ninguna patología. Se comenzó el tratamiento con riluzol.

Un examen clínico mostró una paresia de 3/5 a 4/5 de ambos hombros y brazos proximales, una ralentización de las destrezas motoras finas, fasciculaciones generalizadas y reflejos normales, y una puntuación de ELA-FRS de 44/48. El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, luego una dosis de 5 g al día durante la segunda semana progresivamente.

Tras aproximadamente un mes, el paciente informó de mejora subjetiva de la disfagia y menos hipersalivación. Sus familiares informaron de expresión facial más vital y mejorada. La debilidad de las extremidades se mantuvo sin cambios. Se suspendió la terapia y, 10 días más tarde, el paciente informó de empeoramiento de la sintomatología, particularmente deterioro subjetivo de la disfagia e hipersalivación. El paciente reanudó el tratamiento continuo. Se volvió a evaluar al paciente aproximadamente 8 semanas más tarde y la sintomatología permaneció estable. La puntuación del paciente de ELA-FRS fue de 43/48. En comparación con la sintomatología alrededor del momento del diagnóstico, sólo hubo una progresión leve de la debilidad de la marcha y extremidades superiores.

Ejemplo 8

Se demostró que el tratamiento con acetil-leucina dio lugar a mejoras en 3 pacientes a los que se les había diagnosticado atrofia multisistémica de tipo cerebeloso (AMS-C).

Paciente 1

El paciente 1 en este estudio del caso era una mujer que se acercaba a los 60 años que había mostrado ataxia progresiva con problemas del habla y problemas para caminar durante los tres años previos.

El examen clínico de la paciente reveló signos motores oculares cerebelosos centrales, disartrofonía moderada, suave ataxia de las extremidades y ataxia moderada de postura y marcha. Además, una IRM de la paciente mostró atrofia del cerebelo y el tronco del encéfalo, en particular de la protuberancia y el mesencéfalo. Se diagnosticó a la paciente por consiguiente como que tenía AMS-C.

La paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 5 g al día (2 g después de despertar, 1,5 g antes de la comida y 1,5 g antes de la cena).

Tras una semana de tratamiento, la paciente ya mostró una mejora significativa en el habla.

Paciente 2

El paciente en este estudio del caso era un varón de 77 años de edad al que se le había diagnosticado AMS-C. La sintomatología del paciente se caracterizó por dificultades progresivas para caminar y marcha insegura con una tendencia a caer (el paciente se cayó aproximadamente 10 veces en un mes). El paciente presentó mareos, síndrome hipocinético-rígido, movimiento sacádico de los ojos, dismetría en la prueba de coordinación y disfunción autonómica, por ejemplo disfunción erectil, hipotensión ortostática y vaciado incompleto de la vejiga a lo largo del transcurso de los últimos cuatro años.

Antes de comenzar el tratamiento, los síntomas del paciente permanecieron sin cambios a lo largo de al menos un periodo de tres meses.

El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina a una dosis de 3 gramos al día durante la primera semana, seguido por una dosis de hasta 5 gramos al día.

Después de 3 semanas de tratamiento, se llevó a cabo un examen adicional. El paciente y su mujer informaron de una mejora significativa de la marcha: el paciente camina de forma más segura y las caídas pararon completamente. Además, el mareo experimentado por el paciente mejoró sustancialmente.

Se instruyó al paciente para que parara la medicación y tras una semana, el paciente informó de un deterioro de la marcha y mareos. El paciente informó de que se sentía más inseguro al caminar, con una fuerte tendencia a caer.

Entonces se instruyó al paciente para que comenzara de nuevo la medicación, la cual continuó durante 40 días adicionales y entonces se paró de nuevo. Durante el examen clínico 7 días después de parar la medicación, el paciente confirmó deterioro progresivo de la marcha y mareos dos días después de parar el tratamiento, y una tendencia muy fuerte a caer 5 días después de parar el tratamiento. El paciente volvió posteriormente al tratamiento continuo.

Paciente 3

El paciente en este estudio del caso era un varón de 76 años de edad al que se le había diagnosticado AMS-C oligosintomático.

La sintomatología del paciente se caracterizó por dificultades progresivas al caminar y marcha insegura (sin caídas), así como mareos.

Clínicamente, el paciente mostró movimiento sacádico de los ojos y disimetría en las pruebas de coordinación. La IRMc mostró una atrofia del mesencéfalo, y la FDG-PET del cerebro mostró un metabolismo reducido del cuerpo estriado y cerebelo. Los resultados de la prueba de posturografía del paciente fueron patológicos con una alta tendencia a caer.

Antes de comenzar el tratamiento, la sintomatología clínica del paciente permaneció sin cambios a lo largo de un periodo de al menos un año.

Se realizó análisis de la marcha, que mostró marcha atáctica y velocidad reducida y anchura de la huella aumentada en comparación con el intervalo normal, y fluctuaciones de la marcha. El paciente comenzó entonces el tratamiento con acetil-DL-leucina a una dosis de 3 gramos al día durante la primera semana, seguido por una dosis de 5 gramos al día durante la segunda semana progresivamente.

Después de un mes de tratamiento, se llevó a cabo un examen adicional. El análisis de la marcha mostró una mejora de la velocidad de la marcha y reducciones de la anchura de la huella y las fluctuaciones de la marcha. Tabla 5. Parámetros de análisis de la marcha.

Se instruyó al paciente para que parara la medicación e informó de deterioro progresivo de la marcha y mareos aproximadamente de dos a tres semanas tras parar la medicación.

El paciente volvió posteriormente al tratamiento continuo y se volvió a mejorar la sintomatología. El tratamiento se suspendió de nuevo y se evaluó al paciente tres semanas más tarde. El paciente informó del deterioro de los síntomas, especialmente mareos. El análisis de la marcha mostró una anchura de la marcha aumentada comparable al estado previo a la terapia:

Tabla 6. Parámetros de análisis de la marcha.

Ejemplo 9

El paciente en este estudio del caso era un varón de 59 años de edad con cambio de personalidad progrediente caracterizado por apatía, letargo e indiferencia. Además, el paciente mostró un síndrome hipocinético-rígido principalmente del lado izquierdo con alteración de las destrezas motoras finas y resonancia reducida del brazo izquierdo. Además, el paciente mostró bradicinesia generalizada y trastorno de la marcha con pasos pequeños y 2-3 caídas al mes. El paciente también muestra habla farfullante y deficiencias cognitivas que se refieren a ralentización psicomotora y fluencia de palabra semántica reducida.

Se diagnosticó al paciente demencia frontotemporal con parkinsonismo y el Datscan reveló una reducción de receptores de dopamina que respaldaron el diagnóstico. La FDG-PET del cerebro mostró un metabolismo reducido principalmente frontal.

El paciente presentó una pequeña mejora durante el tratamiento con L-Dopa y ropinirol.

El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 gramos al día durante una semana, luego una dosis de 5 gramos al día durante 4 semanas.

Tras aproximadamente un mes de tratamiento con acetil-leucina, se paró la medicación y se volvió a examinar al paciente 13 días más tarde.

El paciente y su mujer e hija informaron de una mejora significativa de marcha bajo terapia con acetil-leucina y además las caídas del paciente pararon. El paciente también presentó una mejora del habla, que era menos farfullante, más comprensible y subjetivamente mucho más controlada. Tras la suspensión del tratamiento los síntomas empeoraron.

Ejemplo 10

El paciente en este estudio del caso era un varón de 75 años de edad con trastorno de la marcha insegura progresivo y mareos que conducían a caídas hacia atrás. Además, el paciente presentó un síndrome hipocinéticorígido principalmente del lado izquierdo con apraxia y fenómeno del miembro ajeno.

Se diagnosticó al paciente síndrome corticobasal. Un Datscan reveló una reducción de receptores de dopamina y una IRM mostró una corteza motora atrófica del hemisferio derecho que respaldó el diagnóstico.

El paciente no presentó mejora durante el tratamiento con L-Dopa.

El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, luego 5 g al día. Se realizó análisis de la marcha antes de que comenzara el tratamiento.

Tras 20 días de tratamiento con acetil-leucina, se volvió a examinar al paciente. Se notificó una mejora de los síntomas de los mareos y reducción significativa en la frecuencia de las caídas.

Tabla 7. Parámetros de análisis de la marcha.

Hubo una mejora objetiva en los parámetros de análisis de la marcha, por ejemplo en velocidad, velocidad máxima, cadencia y postura doble reducida (tabla 2 y figura 9).

Tras 8 semanas de tratamiento con acetil-leucina, se paró la medicación y se volvió a examinar al paciente 6 días más tarde.

El paciente informó de un aumento de los síntomas de los mareos dos días después de la suspensión del tratamiento (sensación de estar ebrio).

El paciente volvió posteriormente al tratamiento continuo.

Ejemplo 11

Paciente 1

El paciente en este estudio del caso era una mujer de 76 años de edad con mareos, que se producían principalmente mientras caminaba. No se informó de caídas. La paciente también presentaba trastorno de la marcha con pasos pequeños y bradicinesia generalizada y parálisis vertical de la mirada con alteración de las destrezas motoras finas.

Se diagnosticó a la paciente parálisis supranuclear progresiva. El Datscan reveló una reducción de receptores de dopamina y la FDG-PET del cerebro mostró un metabolismo reducido principalmente frontal, que respaldó el diagnóstico.

La paciente presentó una pequeña mejora durante el tratamiento con L-Dopa.

La paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 g al día durante una semana, luego una dosis de 5 g al día durante 4 semanas. Tras 27 días de tratamiento con acetil-leucina, se paró la medicación y se volvió a examinar a la paciente 60 días más tarde.

La paciente informó de una reducción significativa de los mareos y leve mejora de la marcha bajo la terapia con acetil-leucina. Tras la suspensión del tratamiento, los síntomas empeoraron.

Se volvió a examinar a la paciente aproximadamente dos meses más tarde e informó de una sintomatología estable de parálisis supranuclear progresiva subyacente; no hubo progresión clínica. La puntuación de PSPRS permaneció estable, y la reducción de los mareos era todavía significativa.

Paciente 2

El paciente en este estudio del caso era una mujer de 66 años de edad con síndrome hipocinético-rígido simétrico, trastorno de la marcha con pasos pequeños e inseguros (fuerte tendencia a caer) y parálisis vertical de la mirada con alteración de las destrezas motoras finas. Se diagnosticó a la paciente parálisis supranuclear progresiva. El Datscan reveló una reducción de receptores de dopamina y la ^fDG-PET del cerebro mostró un metabolismo reducido principalmente frontal, que respaldó el diagnóstico. No hubo respuesta a levodopa.

La paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, luego 5 g al día. Se realizó análisis de la marcha antes de comenzar el tratamiento. Tras 17 días de tratamiento, se paró la medicación y se volvió a examinar al paciente 4 días más tarde. La paciente no informó de ninguna mejora significativa de la marcha o del síndrome hipocinético-rígido.

Tabla 8. Parámetros de análisis de la marcha.

Se volvió a evaluar a la paciente aproximadamente dos meses más tarde y no informó de deterioro de los síntomas tras parar la medicación.

Paciente 3

El paciente en este estudio del caso era un varón de 56 años de edad con síndrome hipocinético-rígido simétrico, inseguridad y antecedentes de caídas y parálisis vertical de la mirada con alteración de las destrezas motoras finas. Se diagnosticó al paciente con parálisis supranuclear progresiva. El Datscan reveló una reducción de receptores de dopamina y la FDG-PET del cerebro mostró un metabolismo reducido frontomesial y parietotemporal, que apoyó el diagnóstico. No hubo respuesta a levodopa.

El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, luego 5 g al día. Se realizó análisis de la marcha antes de comenzar el tratamiento. Tras 17 días de tratamiento, se paró la medicación y se volvió a examinar al paciente 4 días más tarde. El paciente no informó de mejora significativa de la marcha o del síndrome hipocinético-rígido.

Tabla 9. Parámetros de análisis de la marcha.

Se volvió a evaluar al paciente aproximadamente dos meses más tarde y no se informó de deterioro de los síntomas tras parar la medicación.

Paciente 4

El paciente en este estudio del caso era un varón de 76 años de edad con trastorno progrediente de la marcha, pasos pequeños e inseguros (fuerte tendencia a caer), camptocormia, movimientos oculares rápidos hipométricos y lentos, blefaroespasmo y alteración de las destrezas motoras finas. Se diagnosticó al paciente con parálisis supranuclear progresiva. La IRM mostró atrofia discreta del mesencéfalo (signo de Mickey Mouse). Hubo una respuesta leve a levodopa.

El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, luego 5 g al día. Se realizó análisis de la marcha antes de comenzar el tratamiento. Después de tres semanas de tratamiento, se paró la medicación y se volvió a examinar al paciente. El paciente informó de marcha con seguridad subjetiva aumentada y con frecuencia reducida de caídas. El análisis de marcha mostró mejora de la marcha con velocidad, velocidad máx. y longitud del ciclo de pasos aumentados y reducción de anchura de la huella, postura doble y coeficiente de variación.

Tabla 10. Parámetros de análisis de la marcha.

Después de tres meses sin medicación, el paciente informó de una progresión del síndrome hipocinético-rígido. La marcha empeoró, con caídas más frecuentes.

Ejemplo 12

Paciente 1

El paciente en este estudio del caso era un ingeniero varón de 42 años de edad que había padecido mareos y desequilibrio postural durante casi un año.

Se diagnosticó al paciente nistagmo vertical hacia abajo: el paciente se vio afectado de manera grave por visión borrosa (oscilopsia) debido al nistagmo, y experimentó dificultades mientras leía y escribía. La agudeza visual del paciente era: derecha 0,75, izquierda 0,67, binocular 0,83, y el nistagmo vertical hacia abajo se documentó mediante video-oculografía. El paciente también presentó balanceo corporal aumentado, que se documentó mediante posturografía.

El tratamiento con 4-aminopiridina (Fampyra, 10 mg dos veces al día) durante cuatro semanas no dio lugar a ningún beneficio.

El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 g al día (1 g después de despertar, 1 g antes de la comida y 1 g antes de la cena) durante una semana, luego una dosis de 5 gramos al día (2 g después de despertar, 1,5 g antes de la comida y 1,5 g antes de la cena).

Tras 10 días, el paciente informó de beneficio significativo y de que el efecto se desarrolló lentamente. El paciente continuó con esta dosificación de tratamiento, y no se produjeron efectos secundarios. Una suspensión temporal de la medicación condujo a un deterioro considerable.

Se volvió a examinar al paciente aproximadamente 14 semanas después de comenzar el tratamiento con acetilleucina, durante el cual el paciente informó que estaba muy satisfecho con el beneficio. La lectura y escritura del paciente fueron mucho mejores, debido a la oscilopsia reducida: la imagen de la periferia visual era estable. El paciente podía suprimir el nistagmo mediante fijación visual. Además, se mejoró la orientación espacial del paciente. El examen clínico por dos examinadores independientes reveló una reducción del nistagmo y la video-oculografía mostró que el paciente podía suprimir el nistagmo mediante fijación visual. La agudeza visual del paciente era: derecha 0,83, izquierda 1,0, binocular 1.

La posturografía demostró una reducción de balanceo postural.

En conjunto, este estudio del caso demostró una mejora en los síntomas del paciente para esta indicación.

Paciente 2

Se diagnosticó al paciente en este estudio del caso nistagmo vertical hacia abajo. El paciente mostró desequilibrio postural y mareos. El paciente no se benefició de Fampyra®.

El paciente empezó tomando acetil-DL-leucina (3 g/día durante la primera semana; 5 g/día después de eso) y mostró posteriormente mejora de la marcha, con la capacidad de caminar distancias mucho más largas (una hora), y agilidad mejorada. El nistagmo vertical hacia abajo del paciente también mejoró (documentado mediante videooculografía). El paciente podía suprimir parcialmente el nistagmo mediante fijación visual, tal como se evaluó usando un centro de diana (punto presentado en el centro de una pantalla durante 30 segundos, figura 13A) y en completa oscuridad usando gafas protectoras cubiertas con gafas especiales durante 45 segundos (figura 13B). Los resultados (mediana de la velocidad de fase lenta, SPV) fueron los siguientes: centro de diana-horizontal: -0,02 °/s, vertical: 2,41 °/s; oscuridad completa-horizontal: 0,05 °/s, vertical: 3,27 °/s (figura 13C). El paciente podía minimizar los movimientos de los ojos durante la fijación, tal como se muestra en la figura 13A.

El análisis de marcha mostró un aumento de la velocidad autoelegida desde 56 hasta 85 cm/s y la velocidad de marcha máxima desde 122 hasta 155 cm/s. Entonces se suspendió la medicación.

Aproximadamente un mes después de parar el tratamiento con acetil-DL-leucina, la sintomatología del paciente empeoró. El análisis de la marcha mostró una disminución de la velocidad autoelegida desde 85 hasta 72 cm/s y la velocidad de marcha máxima desde 155 hasta 113 cm/s.

Ejemplo 13

Paciente 1

El paciente en este estudio del caso era una mujer de 70 años de edad con síndrome hipocinético-rígido principalmente del lado derecho y temblor, antecolis, caídas frecuentes, disfunción ortostática e incontinencia imperiosa.

Se diagnosticó a la paciente atrofia multisistémica de tipo Parkinson (AMS-P). El Datscan reveló una reducción principalmente del lado izquierdo de receptores de dopamina y la FDG-PET del cerebro mostró un metabolismo reducido principalmente parieto-occipital. Hubo una respuesta discreta a levodopa (100/25mg 3 x diariamente). La paciente comenzó tomando acetil-DL-leucina (3 g/día durante la primera semana; 5 g/día después de esto). Después de 3 semanas con acetil-DL-leucina, se evaluó a la paciente y no se informó de mejora significativa de la marcha, reducción de caídas o síndrome hipocinético-rígido mejorado. Se paró la medicación.

6 semanas más tarde la paciente no informó de deterioro de los síntomas tras parar la medicación.

Paciente 2

El paciente en este estudio del caso era un varón de 78 años de edad al que se le diagnosticó atrofia multisistémica de tipo Parkinson (AMS-P). La sintomatología del paciente se caracterizó por un síndrome hipocinético-rígido progresivo, disfunción ortostática y mareos consecutivos y trastorno del equilibrio. El paciente mostró movimiento sacádico de los ojos y rigidez muscular simétrica de ambas extremidades superiores. El equilibrio en una cuerda floja imaginaria se asoció con inseguridad y pérdida de equilibrio. La FDG-PET del cerebro mostró un metabolismo reducido de ambas cortezas parietal y occipital, lo que sugiere demencia de cuerpos de Lewy.

El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, luego 5 g al día. Se examinó al paciente antes del inicio del tratamiento y mostró la sintomatología clínica descrita anteriormente, con marcha insegura muy pronunciada y mareos.

Después de un mes de tratamiento, se paró la medicación y se evaluó al paciente. El paciente informó de mejora subjetiva de los mareos y el examen clínico mostró equilibrio en una cuerda floja imaginaria mejorado, que el paciente realizó sin ninguna dificultad en comparación con el examen anterior. Se realizó análisis de la marcha. Después de un mes sin medicación, el paciente informó de sintomatología estable. No se informó de empeoramiento de los mareos o inseguridad de la marcha. Se realizó análisis de la marcha.

Tras dos meses sin medicación, se realizó un análisis de la marcha y mostró reducción de la velocidad de marcha, reducción de la longitud del paso y empeoramiento de puntuación de FGA. El paciente informó de un empeoramiento de la sintomatología general, incluyendo debilidad progresiva de las piernas e inseguridad de la marcha aumentada.

Tabla 11. Parámetros de análisis de la marcha.

Paciente 3

El paciente en este estudio del caso era un varón de 78 años de edad al que se le había diagnosticado atrofia multisistémica de tipo Parkinson (AMS-P). La sintomatología del paciente se caracterizó por síndrome hipocinéticorígido progresivo, incontinencia urinaria, disfunción cognitiva incipiente, y trastorno de la marcha con pasos pequeños y 2-3 caídas por mes. Las deficiencias cognitivas se caracterizaron por ralentización psicomotora y confusión mental intermitente. El Datscan reveló una reducción de receptores de dopamina, que respaldó el diagnóstico. La FDG-PET del cerebro mostró un metabolismo reducido principalmente estriatal. La terapia con levodopa se suspendió debido a los efectos secundarios.

El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, luego 5 g al día. Se evaluó al paciente después de un mes de acetil-DL-leucina. La mujer del paciente informó de una mejora significativa de la función cognitiva. Los episodios de confusión mental desaparecieron completamente. La estructura cognitiva del paciente parecía mucho más clara y recta. No hubo mejora de la función de la marcha. La mujer del paciente apoyó la continuación de la medicación.

Ejemplo 14

El paciente en este estudio del caso era un varón de 45 años de edad al que se le había diagnosticado ataxia espinocerebelosa 28 (SCA 28). La prueba genética mostró una variante patogénica conocida en AFG3L2. La sintomatología del paciente se caracterizó por síndrome cerebeloso progresivo desde la edad de 30 años, caracterizado por habla farfullante, marcha inestable, trastorno del equilibrio y mareos. El padre y la abuela del paciente padecían una sintomatología similar. El paciente mostró movimiento sacádico de los ojos y dismetría en las pruebas de coordinación, marcha atáxica, habla farfullante, reflejos exagerados de las extremidades inferiores, espasticidad de las extremidades inferiores y un signo de Babinski positivo en la izquierda. La IRMc mostró una atrofia marcada del cerebelo.

El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina a una dosis de 5 g al día. Se realizó un análisis de la marcha antes de comenzar el tratamiento. Tras aproximadamente un mes de tratamiento, se paró la medicación y se evaluó al paciente. El paciente informó de una mejora de la sintomatología, en particular mareos reducidos (casi desaparecidos), y una marcha más estable. El paciente informó de que ya no andaba como un robot y podía subir las escaleras sin usar las barandillas. Se realizó un análisis de la marcha, que mostró una mejora de los parámetros. Tabla 12. Parámetros de análisis de la marcha.

Ejemplo 15

Pacientes 1 y 2

Los pacientes en este estudio del caso eran 2 hermanas, de 24 (paciente 1) y 19 (paciente 2) años de edad, respectivamente. Las pacientes padecían ataxia-telangiectasia.

La paciente 1 mostró hitos del desarrollo retrasados. La paciente no caminó hasta los 2 años de edad y tenía signos y síntomas de progresión de ataxia cerebelosa, convulsiones, junto con hipertonía pronunciada distal, generalizada y telangiectasias en los ojos, orejas y pecho. El diagnóstico se estableció a la edad de 9 años. La función motora ocular de la paciente 1 mostró nistagmo vertical hacia abajo con mirada hacia adelante y en la mirada hacia la izquierda más que hacia la derecha, nistagmo hacia arriba de sostenimiento de la mirada, búsqueda uniforme sacádica vertical y horizontal, y movimientos oculares rápidos hipométricos horizontalmente y verticalmente, con motilidad restringida hacia arriba.

Antes de comenzar el tratamiento, el examen de la paciente 1 indicó una puntuación en la escala para evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 22/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) del paciente fueron:

Prueba de caminata de 8 metros media (8MW): 21,8 s

Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 90,2 s

Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 125,8 s

Prueba de palabra PATA MW: 12,5

Escala análoga visual (tal como se evaluó por el paciente): 99

Los resultados de la video-oculografía fueron:

Tabla 13. Parámetros de video-oculografía.

Velocidad de fase lenta del n

al

La paciente 1 empezó el tratamiento con acetil-DL-leucina (5 g/día) tras el examen. Después de un mes de tratamiento, se volvió a evaluar a la paciente. Los cuidadores informaron de una mejora del habla y de la marcha. La paciente por sí misma no percibió ningún cambio. El examen indicó una puntuación en la escala para evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 15-5/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) de la paciente fueron:

Prueba de caminata de 8 metros media (8MW): 18,5 s

Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 77,9 s

Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 101,3 s

Prueba de palabra PATA MW: 13

Escala análoga visual (tal como se evaluó por el paciente): 85

Los resultados de la video-oculografía fueron:

Tabla 14. Parámetros de video-oculografía.

Velocidad de fase lenta del nistagmo de sostenimiento de la mirada

Horizontal Vertical

Arriba

0,72 2,67

Los subconjuntos de SARA y SCAFI de la paciente 1 mejoraron tras el tratamiento, y la video-oculografía mostró una mejora significativa de estabilidad de fijación y disminución de la intensidad del nistagmo vertical hacia abajo.

La paciente 2 mostró hitos del desarrollo retrasados, convulsiones a la edad de 1 año, hipotonía generalizada, contracturas de las extremidades inferiores con pie equino varo bilateralmente, arreflexia, leucemia linfoblástica aguda a la edad de 3 años, bazo ligeramente alargado, hipercolesterolemia, anemia microcítica hipocromática, nevos pigmentarios y vitiligo. Los primeros síntomas fueron advertidos por los padres de la paciente a la edad de 15 meses. La función motora ocular de la paciente 2 mostró sacudidas de onda cuadrada, nistagmo de sostenimiento de la mirada a la izquierda mayor que a la derecha con componente vertical, nistagmo vertical hacia abajo, búsqueda uniforme sacádica, parálisis vertical de la mirada hacia arriba mayor que hacia abajo y convergencia alterada.

Antes de comenzar el tratamiento, el examen de la paciente 2 indicó una puntuación en la escala para evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 28,5/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) de la paciente fueron:

Prueba de caminata de 8 metros media (8MW): incapaz de realizar sin apoyo

Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (Derecha): 300 s

Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 299,2 s

Prueba de palabra PATA MW: 13,5

Escala análoga visual (tal como se evaluó por la paciente): 45

Los resultados de la video-oculografía fueron:

Tabla 15. Parámetros de video-oculografía.

Velocidad de fase lenta del n

al

La paciente 2 comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina (5 g/día) tras el examen. Después de un mes de tratamiento, se volvió a evaluar a la paciente. Los cuidadores informaron de una mejora de la función motora fina, los temblores de manos y el habla. La paciente por sí misma no percibió ningún beneficio. El examen indicó una puntuación en la escala para evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 23,5/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) de la paciente fueron:

Prueba de caminata de 8 metros media (8MW): incapaz de realizar sin apoyo

Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 300 s

Prueba de palabra PATA MW: 14

Escala análoga visual (tal como se evaluó por la paciente): 80

Los resultados de la video-oculografía fueron:

Tabla 16. Parámetros de video-oculografía.

Velocidad de fase lenta del nistagmo de sostenimiento de la mirada Horizontal Vertical

La video-oculografía mostró mejora de estabilidad de fijación y mejora significativa de intensidad de nistagmo vertical hacia abajo en la paciente 2.

Paciente 3

El paciente en este estudio del caso era una mujer de 19 años de edad que padecía ataxia-telangiectasia desde segunda infancia, que tenía:

• Desarrollo motor retrasado, signos y síntomas de ataxia cerebelosa, hipotonía axial pronunciada con hipotonía acral, contracturas graves de pies con deformidades ortopédicas pie equino y plano transverso bilateralmente y por tanto se limitó a silla de ruedas, disdiadococinesia y arreflexia de extremidades inferiores con percepción proprioceptiva disminuida; y

• Linfoma no Hodgkin, polimorfismo MTHFR (C677T), linfangioma del labio inferior, colecistolitiasis, miocardiopatía dilatada, nevos pigmentarios, cifoescoliosis torácico-lumbar y teleangiectasias esclerales en ambos ojos.

La función motora ocular de la paciente mostró nistagmo de sostenimiento de la mirada hacia la derecha y hacia la izquierda, movimiento sacádico de los ojos, movimientos oculares rápidos lentos hacia todas las direcciones, especialmente horizontalmente, reflejo vestibulo-ocular patológico con movimientos oculares rápidos convergentes correctivos y supresión de la fijación visual patológica del reflejo vestibulo-ocular.

Antes de comenzar el tratamiento, el examen de la paciente indicó una puntuación en la escala para evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 23/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) de la paciente fueron:

Prueba de caminata de 8 metros media (8MW): incapaz de realizar

Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 150 s

Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 161,6 s

Prueba de palabra PATA MW: 14

Escala análoga visual (tal como se evaluó por el paciente): 80

Los resultados de la video-oculografía fueron:

Tabla 17. Parámetros de video-oculografía.

Velocidad de fase lenta del nistagmo de sostenimiento de la mirada [°/s] Horizontal Vertical Centro 3

-1,5 Derecha

-0,4 -1

Izquierda 7,3

2,5

Abajo

2,4 -0,2

La paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina (5 g/día) aproximadamente seis meses después del examen. Tras poco más de 7 meses de tratamiento, se volvió a evaluar a la paciente. Los cuidadores y la paciente informaron de mejora general del bienestar, sin una especificación más clara. El examen indicó una puntuación en la escala para evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 21,5/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) de la paciente fueron:

Prueba de caminata de 8 metros media (8MW): incapaz de realizar

Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 124,5 s

Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 147,5 s

Prueba de palabra PATA MW: 10

Escala análoga visual (tal como se evaluó por el paciente): 80

Los resultados de la video-oculografía fueron:

Tabla 18. Parámetros de video-oculografía.

Velocidad de fase lenta del nistagmo de sostenimiento de la mirada [°/s] Horizontal Vertical Centro -0,1 0,4 Derecha

-4,2 1,7 Izquierda 1,7 0,1

Abajo

-0,6

1,2

La paciente mostró leve mejora del subconjunto 9HPT de SARA y SCAFI, y mejora significativa de la estabilidad de fijación y disminución de la intensidad de nistagmo de sostenimiento de la mirada en todas las posiciones.

Paciente 4

El paciente en este estudio del caso era una mujer de 15 años de edad que padecía ataxia-telangiectasia desde los 4 años de edad. Desde los 7 años de edad, la paciente mostró signos y síntomas graves de ataxia cerebelosa, alteración motora fina, hipotonía muscular con arreflexia, atrofia muscular y flexión plantar con contracturas discretas. La paciente estaba confinada en una silla de ruedas, pero podía caminar con apoyo constante. La paciente tenía anemia hemolítica grave, hipogammaglobulinemia, telangiectasias en las escleróticas y el pecho, síndrome de Cushing secundario debido a la ingestión de corticoesteroides y se sospechó que tenía linfoma no Hodgkin del SNC.

La función motora ocular de la paciente mostró desviación lenta de los ojos hacia arriba, nistagmo con batida a la izquierda en la posición central, nistagmo de sostenimiento de la mirada en todas las direcciones, horizontalmente con componente de batida hacia abajo, sobresalto con movimiento súbito de la cabeza.

Antes de comenzar el tratamiento, el examen de la paciente indicó una puntuación en la escala para evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 23,5/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) de la paciente fueron:

Prueba de caminata de 8 metros media (8MW): incapaz de realizar

Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 52,3 s

Prueba de palabra PATA MW: 14

Escala análoga visual (tal como se evaluó por el paciente): 70

Los resultados de la video-oculografía fueron:

Tabla 19. Parámetros de video-oculografía.

Velocidad de fase lenta del nistagmo de sostenimiento de la mirada [°/s] Horizontal Vertical Centro -0,6 1,76 Derecha

3,7 -0,1 Izquierda

0,6 Abajo

5,7

2,7

La paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina (5 g/día) tras el examen. Tras poco más 1 mes de tratamiento, se volvió a evaluar a la paciente. La paciente y su madre informaron de una mejora en la escritura, especialmente debido a los temblores de manos disminuidos y función motora fina. La paciente también informó de que beber era más fácil y ya no necesitó una pajita. Los miembros de la familia describieron mejora de la marcha, con estabilidad aumentada y menos necesidad de apoyo. El examen indicó una puntuación en la escala para evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 18,5/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) del paciente fueron:

Prueba de caminata de 8 metros media (8MW): incapaz de realizar

Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 93,5 s

Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 101,7 s

Prueba de palabra PATA MW: 15,5

Escala análoga visual (tal como se evaluó por el paciente): 70

Los resultados de la video-oculografía fueron:

Tabla 20. Parámetros de video-oculografía.

Velocidad de fase lenta del nistagmo de sostenimiento de la mirada [°/s] Horizontal Vertical

La paciente mostró mejora del subconjunto 9HPT de SARA y SCAFI de la mano dominante. La video-oculografía mostró mejora general de estabilidad de fijación y disminución de la intensidad de nistagmo de sostenimiento de la mirada y espontáneo en todas las posiciones.

Paciente 5

El paciente en este estudio del caso era un niño de 10 años de edad que padecía ataxia-telangiectasia desde su segunda infancia, que tenía:

• Desarrollo psicomotor retrasado, caminata inestable a los 14 meses con incidencia aumentada de caídas, signos y síntomas graves de ataxia cerebelosa, disartria y dislalia, alteración motora fina, temblor de cabeza infrecuente, ritmo psicomotor lento, hipotonía con atrofia muscular e hiporreflexia, anteflexia de la cabeza con cifosis en el área torácica, pies transversoplanos, escápulas aladas, parasomnia con pavor nocturno, y autismo; y

• Inmunosupresión significativa, telangiectasias en el velo del paladar, escleróticas, incontinencia y hábitos asténicos.

El paciente estaba confinado en una silla de ruedas pero podía realizar unos pocos pasos con apoyo constante. La función motora ocular del paciente mostró apraxia oculomotora con anteflexia de la cabeza pronunciada, movimientos de los ojos y la cabeza “en bloque” cuando miraba a la derecha y izquierda, parálisis vertical de la mirada con movimientos oculares rápidos verticales lentos y búsqueda uniforme sacádica, movimientos oculares rápidos horizontales lentos hacia la izquierda, parálisis de los movimientos oculares rápidos hacia la derecha, motilidad del ojo restringida, especialmente de manera vertical y inestabilidad de la fijación en todas las posiciones. Antes de comenzar el tratamiento, el examen del paciente indicó una puntuación en la escala para evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 24,5/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) del paciente fueron:

Prueba de caminata de 8 metros media (8MW): incapaz de caminar sin apoyo constante

Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 102,7 s

Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 116,8 s

Prueba de palabra PATA MW: 6

Escala análoga visual (tal como se evaluó por el paciente): 90

Los resultados de la video-oculografía fueron:

Tabla 21. Parámetros de video-oculografía.

Velocidad de fase lenta(SPV) de fijación y nistagmo de sostenimiento de la mirada, [°/s]

orizont Vertical

Centro 0,96 1,53 Derecha 0,21 2

Izquierda 2,1

3,64

Abajo 0,71 3,91 Arriba

0,31

1,69

El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina (5 g/día) tras el examen. Tras aproximadamente 1 mes de tratamiento, se volvió a evaluar al paciente. La madre del paciente describió una mejora significativa de la estabilidad de la marcha; antes de la terapia, se caía constantemente hacia atrás y tenía que ser parcialmente “transportado”. Con la medicación, podía caminar sosteniendo únicamente la mano del cuidador.

La función motora fina, la intensidad de los temblores de manos y sostenimiento del cuerpo mejoraron. La mejora de la función motora fina se reflejó en las actividades diarias, tales como comer y beber independientemente. El paciente aumentó 1,5 kg y tenía mejor apetito. El examen indicó una puntuación en la escala para evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 20,5/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) del paciente fueron:

Prueba de caminata de 8 metros media (8MW): incapaz de caminar sin apoyo

Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 103,6 s

Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 88,8 s

Prueba de palabra PATA MW: 7,5

Escala análoga visual (tal como se evaluó por el paciente): 80

Los resultados de la video-oculografía fueron:

Tabla 22. Parámetros de video-oculografía.

Abajo 0,62 1,08

Arriba

0,33

1,71

Tras casi 7 meses de tratamiento, el paciente se volvió a evaluar. La madre del paciente describió marcha significativamente más estable; este hallazgo permaneció constante desde la primera evaluación tras el tratamiento. El paciente tenía concentración y habla mejoradas. El paciente podía ponerse de pie por sí mismo y era generalmente más independiente con las actividades diarias. El paciente aumentó otros 3 kg con apetito mejorado y mostró fuerza mejorada.

El examen indicó una puntuación en la escala para evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 17,5/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) del paciente fueron:

Prueba de caminata de 8 metros media (8MW): 15,3 s (sosteniéndose de la mano)

Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 92,4 s

Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 98,3 s

Prueba de palabra PATA MW: 11

Escala análoga visual (tal como se evaluó por el paciente): 100

Se volvió a evaluar al paciente tras poco más de un año de tratamiento y mostró interacción social, actividad y agilidad mejoradas. Los padres del paciente informaron de una mejora de la incontinencia. El paciente desarrolló un dolor localizado frontal que se producía de manera repetida vomitando por la mañana. Basándose en los antecedentes familiares, se sospechó que el dolor localizado podía deberse a migrañas infantiles.

El examen indicó una puntuación en la escala para evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 16,5/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) del paciente fueron:

Prueba de caminata de 8 metros media (8MW): 13,9 s (podía caminar por sí mismo, la madre le sostenía de la mano)

Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 95,6 s

Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 127,6 s

Prueba de palabra PATA MW: 14,5

Escala análoga visual (tal como se evaluó por el paciente): 95

Con tratamiento con acetil-DL-leucina, el paciente mostró subconjuntos de SARA y SCAFI mejorados, calidad de vida aumentada, estabilidad de fijación generalmente aumentada y disminución de la intensidad de nistagmo de sostenimiento de la mirada y espontáneo, especialmente en el plano vertical (tras 1 mes).

Paciente 6

El paciente en este estudio del caso era una mujer de 10 años de edad que padecía ataxia-telangiectasia la cual tenía marcha y postura atáxica, trastorno de la función motora fina con temblores de manos, disfagia y trastorno del habla, trastorno del movimiento ocular y problemas con la función cognitiva y la concentración. Los primeros síntomas se observaron a la edad de un año.

Tras el examen de referencia, la paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina a 1,5 g/día durante la primera semana y a 3 g/día durante la segunda semana progresivamente. Se evaluó a la paciente después de un mes y seis meses de tratamiento, respectivamente. Después de un mes de tratamiento, la paciente mostró destrezas motoras finas aumentadas con temblores de manos reducidos, estabilidad postural y marcha aumentada, enunciación aumentada y autoconfianza aumentada. Tras seis meses de tratamiento, la paciente tenía condiciones estables generales, marcha y postura estable y escritura mejorada. La paciente, sin embargo, padecía ansiedad, lo que se esperaba que influyera de manera negativa en la respuesta.

Las puntuaciones de SARA y SCAFI de la paciente en cada evaluación se muestran a continuación.

Tabla 23. Parámetros de evaluación de la paciente.

Ejemplo 16

El paciente en este estudio del caso era una mujer de unos 60 años a la que se le había diagnosticado genéticamente ataxia espinocerebelosa (SCA) 1. Antes del tratamiento, la paciente tenía problemas graves al hablar y con la deglución, temblor de ambos brazos, espasticidad y ataxia de postura y marcha moderada. La paciente también tenía problemas para dormir.

Tres semanas de medicación con acetil-DL-leucina (5 g/día), todos los síntomas mejoraron significativamente, tal como se demostró adicionalmente mediante examen clínico, incluyendo la espasticidad y la alteración de la función motora ocular.

Tres meses más tarde se paró la medicación. Tras dos semanas, la intensidad de los signos y síntomas fueron los mismos que antes de la terapia. Se volvió a comentar el tratamiento, y la paciente ha permanecido, y continúa, con el tratamiento tras más de dos años, con la misma dosificación sin ningún efecto secundario.

La hija de la paciente informó de una progresión considerable de la enfermedad a lo largo del tiempo con un efecto sintomático persistente, aún observado, de manera anecdótica, que hubo una eficacia sintomática a largo plazo del tratamiento.

Ejemplo 17

El paciente en este estudio del caso era una mujer de 70 años de edad con marcha insegura y caídas frecuentes, alucinaciones visuales por la noche, trastorno del sueño MOR. La paciente tenía síndrome hipocinético-rígido simétrico con alteración de las destrezas motoras finas y fluctuaciones en la atención y consciencia.

Se diagnosticó a la paciente demencia con cuerpos de Lewy. La FDG-PET del cerebro mostró una disfunción sináptica en el lóbulo parietal y occipital y el Datscan mostró una degeneración de transportador de dopamina presináptico, que respaldó el diagnóstico. El tratamiento con levodopa 100 mg 4 x al día y quetiapina 25 mg por la noche mejoró la sintomatología.

La paciente comenzó tomando acetil-leucina (3 g/día durante una semana; 5 g/día después de eso) y se le evaluó tras cuatro semanas. La paciente informó de fatiga aumentada y un deterioro del equilibrio y el habla. Se redujo la medicación hasta 3 g/día, y se instruyó a la paciente para que parara la medicación aproximadamente dos semanas más tarde.

Se volvió a evaluar a la paciente aproximadamente un mes después de cesar medicación y no se informó de mejora de la sintomatología con la dosis disminuida y sin deterioro de los síntomas después de parar la medicación.

Tabla 24. Parámetros de la marcha.

Ejemplo 18

En este estudio del caso, cuatro pacientes (hermanos) padecían, y se les diagnosticó más tarde, ataxia con apraxia oculomotora tipo 4. Los tres hermanos mayores tenían 12, 11 y 10 años de edad, respectivamente, en el momento de la aparición de la enfermedad. Antes de comenzar el tratamiento con acetil-DL-leucina, a la edad de 15/16 años, los tres hermanos mayores caminaban con un medio, tal como informó la madre de los pacientes. Los hermanos mayores comenzaron el tratamiento con acetil-leucina a 25, 23 y 19 años de edad, respectivamente, y estuvieron con el tratamiento durante aproximadamente cuatro años. No se dispone de datos clínicos a largo plazo para estos tres pacientes.

El hermano más joven tenía 11 años de edad en el momento de la aparición. Comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina a la edad de 13. Durante el tratamiento, el hermano más joven no caminó con un medio hasta cerca de los 18 años de edad, tal como informó la madre del paciente. La madre del paciente también informó de que el hermano más joven había mejorado las destrezas motoras finas y mejorado el habla en cada edad en comparación con sus hermanos mayores. No se dispone de datos clínicos a largo plazo para el hermano más joven.

Ejemplo 19

La gravedad de un paciente con NPC puede cuantificarse asignando una puntuación de gravedad clínica (CSS), que evalúa diversos parámetros de la enfermedad y da a cada parámetro una puntuación sobre 5 (puntuación más alta = mayor gravedad). Véase Yanjanin et al., “Linear Clinical Progression, Independent of Age of Onset, in Niemann-Pick Disease, Type C,” Am J Med Genet parte B 153B:132-140. En un paciente no tratado, puede predecirse normalmente cómo la CSS cambiará a lo largo del tiempo en un individuo, ya que la progresión de la enfermedad parece ser lineal. Por ejemplo, si el paciente A cambia desde una CSS de 8 hasta una CSS de 12 entre el mes 0 y el mes 12, puede predecirse que en el mes 36, el paciente tendrá una CSS de 20. La puntuación del incremento de gravedad anual (ASIS) cuantifica la velocidad anual de cambio en la CSS, calculado dividiendo la CSS de un paciente entre la edad del paciente. Por ejemplo, si el paciente B no tratado tenía una CSS de 8 a los dos años de edad, la ASIS del paciente será de 4. Cada año, se espera que el paciente progrese en 4 puntos de CSS, de modo que a los 4 años de edad, la CSS del paciente será de 16. Si la intervención terapéutica ralentizó o detuvo la progresión de la enfermedad, puede esperarse que el paciente tenga una puntuación ASIS más pequeña tras tal terapia que en la referencia.

Se les administró a diez pacientes con NPC acetil-leucina a 4,5 g/día a lo largo de largas duraciones. Se determinó una CSS en la referencia, y a diversos puntos de tiempo, para el movimiento del ojo, la deambulación, el habla, deglución, destrezas motoras finas, cognición, memoria y convulsiones. Se calculó una CSS total en la referencia y en cada punto de tiempo añadiendo los valores CSS individuales para cada parámetro (movimiento del ojo, deambulación, etc.). El número de días tras el inicio de la terapia en los que se evaluó la CSS fue diferente para cada paciente, tal como se muestra en la tabla 25.

Tabla 25. Días tras el inicio de la administración de acetil-leucina en los que se evaluó la CSS

Las tablas 26-34 a continuación muestran cada CSS para el total, el movimiento del ojo, la deambulación, el habla, la deglución, las destrezas motoras finas, la cognición, la memoria y las convulsiones, respectivamente.

Tabla 26. CSS total.

Tabla 27. CSS del movimiento del ojo.

Tabla 28. CSS de la deambulación.

Tabla 29. CSS del habla.

Tabla 30. CSS de la deglución.

Tabla 31. CSS de las destrezas motoras finas.

Tabla 32. CSS de la cognición.

Tabla 33. CSS de la memoria.

Tabla 34. CSS de las convulsiones.

Se calculó la ASIS en la referencia y en cada punto de tiempo usando los CSS de cada paciente y la edad en el momento de la evaluación. La ASIS global para cada paciente en cada punto de tiempo se muestra a continuación en la tabla 35.

Tabla 35. ASIS global.

Tal como se muestra en la tabla 26 y en la figura 10A, ninguno de los diez pacientes mostró un aumento global en la CSS a lo largo del transcurso del experimento. El paciente 6 mostró una CSS aumentada entre la referencia y el punto de tiempo 2, pero no volvió a la referencia mediante el punto de tiempo 3 y permaneció allí en el punto de tiempo 4. Cuatro de los diez pacientes (pacientes 2, 5, 6 y 7) tenían una CSS constante a lo largo del transcurso del experimento, indicando que la enfermedad no progresó en estos individuos. Seis de los diez pacientes (pacientes 1, 3, 4, 8, 9 y 10) mostraron una reducción en la CSS a lo largo del transcurso del experimento, indicando que la enfermedad no progresó y en realidad se volvió menos grave. Las mejoras se vieron en diferentes subpuntuaciones: paciente 1: deambulación; paciente 3: destrezas motoras finas; paciente 4: deambulación y habla; paciente 8: movimiento del ojo y destrezas motoras finas; paciente 9: memoria; paciente 10: cognición. Los datos presentados en las figuras 11A-11J muestran las subpuntuaciones CSS para cada paciente, respectivamente, en forma de un gráfico de barras.

Tal como se muestra en la tabla 35 y la figura 10B, los diez pacientes mostraron una reducción en la ASIS durante el tratamiento en relación con la ASIS en la referencia. En los pacientes 2, 5, 6 y 7, permaneció la misma CSS mientras aumentaba la edad, dando como resultado una pequeña reducción en la ASIS. En los pacientes 1, 3, 4, 8, 9 y 10, la reducción en ASIS fue mayor debido a la disminución de la CSS mientras aumentaba la edad.

Ejemplo 20

El modelo de ratón de enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) comparte varias características patológicas con la enfermedad de Alzheimer (EA) tal como se describe en el presente documento. Los ratones NPC1'/_ de tipo natural se trataron con acetil-dl-leucina (0,1 g/kg de peso corporal diariamente) desde las 3 semanas de edad. Los ratones se sacrificaron a las 8 semanas de edad. Los niveles de fragmentos C-terminales de la proteína precursora del amiloide (APP-CTF) se evaluaron en relación con los niveles de proteína precursora del amiloide (APP) totales en el cerebelo para tipo natural, ratones NPC1'/' de tipo natural no tratados y ratones NPC1'/' de tipo natural tratados con AL. Los niveles de conjugado de fosfatidiletanolamina de cadena ligera 3 de proteína 1A/1B asociada a microtúbulos (LC3-II) también se evaluaron en relación con los niveles de control de carga de tubulina para tipo natural, ratones NPC1'/_ de tipo natural no tratados y ratones NPC1'A de tipo natural tratados con AL.

Los datos de APP-CTF se muestran en la figura 12A. Los datos replicaron la acumulación previamente notificada de APP-CTF en el cerebro del ratón con NPCi. El tratamiento con acetil-dl-leucina se asoció con una reducción de los APP-CTF.

Los datos de LC3-II se muestran en la figura 12B. Los datos replicaron la acumulación previamente notificada de LC3-II en el cerebro del ratón con NPCi. El tratamiento con acetil-dl-leucina se asoció con una reducción de LC3-II, indicativo de una recuperación parcial del flujo autofágico.

Conclusión

El tratamiento con acetil-leucina se asoció con una mejora en la patología de EA el cerebro del ratón con NPCi.

Claims

REIVINDICACIONES

i . Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento de enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita, en la que la enfermedad neurodegenerativa se elige de enfermedad de Alzheimer, ELA, AMS-P, AMS-C, demencia frontotemporal con parkinsonismo, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, nistagmo vertical hacia abajo cerebeloso, demencia con cuerpos de Lewy y ataxia-telangiectasia (enfermedad de Louis Barr), y en la que se administra acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma al menos dos veces al día para alcanzar una dosis diaria total de desde aproximadamente 0,5 g hasta aproximadamente 15 g.
2. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1, en la que el sujeto es asintomático.
3. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 2, en la que se ha encontrado que el sujeto tiene un marcador genético y/o bioquímico de la enfermedad neurodegenerativa.
4. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1 para retrasar la aparición de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa que de otra manera se esperaría que se manifestara según la progresión típica de la enfermedad.
5. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1, en la que el uso comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la acetil-leucina al sujeto que lo necesita durante una duración elegida de al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 2 años y al menos aproximadamente 5 años.
6. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1, para retrasar la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo en comparación con la progresión típica de la enfermedad, en la que el uso comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la acetilleucina al sujeto que lo necesita durante una duración elegida de al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 2 años y al menos aproximadamente 5 años.
7. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1, para invertir la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo, en la que el uso comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la acetil-leucina al sujeto que lo necesita durante una duración elegida de al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 2 años y al menos aproximadamente 5 años.
8. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1, para mejorar en un sujeto que lo necesita un marcador bioquímico de una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo, en la que el uso comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la acetilleucina al sujeto que lo necesita durante una duración elegida de al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 2 años y al menos aproximadamente 5 años.
9. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 8, en la que el marcador bioquímico es volumen lisosomal aumentado.
10. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que el uso comprende iniciar la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de acetil-leucina al sujeto que lo necesita cuando el sujeto es asintomático.
11. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 10, en la que la administración inicial se produce después de que se haya encontrado que el sujeto tiene un marcador genético y/o bioquímico de la enfermedad neurodegenerativa.
12. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el uso comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la acetil-leucina al sujeto que lo necesita durante una duración elegida de al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 2 años y al menos aproximadamente 5 años.
13. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que la acetil-leucina es acetil-DL-leucina.
14. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que la acetil-leucina tiene un exceso enantiomérico del enantiómero L o del enantiómero D.
15. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el uso comprende administrar la acetil-leucina al sujeto que lo necesita a una cantidad terapéuticamente eficaz de desde aproximadamente 0,5 g hasta aproximadamente 15 g al día, desde aproximadamente 1 g hasta aproximadamente 10 g al día, desde aproximadamente 1,5 g hasta aproximadamente 7 g al día, desde aproximadamente 4 g hasta aproximadamente 6 g al día, o desde aproximadamente 4 g hasta aproximadamente 5 g al día.
16. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 5-12, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de acetil-leucina es de desde aproximadamente 0,5 g hasta aproximadamente 15 g al día, desde aproximadamente 1 g hasta aproximadamente 10 g al día, desde aproximadamente 1,5 g hasta aproximadamente 7 g al día, desde aproximadamente 4 g hasta aproximadamente 6 g al día, o desde aproximadamente 4 g hasta aproximadamente 5 g al día.
17. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1, para reducir la gravedad de una enfermedad neurodegenerativa o reducir la gravedad de o eliminar uno o más síntomas existentes asociados con una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita.
18. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1, para proporcionar neuroprotección en un sujeto que tiene, se sospecha que tiene, o está en riesgo de tener una enfermedad neurodegenerativa, en la que el uso comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la acetil-leucina al sujeto durante una duración elegida de al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 2 años y al menos aproximadamente 5 años.