JP2019524822A - 神経変性疾患のための治療薬 - Google Patents
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Abstract
Description
ラセミ化合物の形態にあるアセチル−ロイシン(アセチル−DL−ロイシン(acetyl−DL−leucine))及びその塩は、様々な起源からのめまい、特にメニエール病のめまい及び炎症性(前庭神経炎)又は毒性起源のめまいの処置において有効である。例えば、アセチル−ロイシンは、タンガニル(Tanganil)(登録商標)という商品名下において、めまい防止薬剤としてラセミ化合物の形態においてピエール・ファーブル・メディカメント(Pierre Fabre Medicament)によって市販される。様々な著者によって報告されているタンガニル(Tanganil)(登録商標)の臨床結果は、めまい発作の消失を含む、95%以上の症例において、めまい症状における改善を示している。
本発明は、以下の実験例において更に詳細に説明されるが、これは対象における神経変性疾患の処置(治療)及び該対象における神経防護作用の提供における、アセチル−ロイシンの有用性を実証する。
インビボのマウス研究−方法
マウス・モデル
この研究は、NPCの真正のマウス・モデル、Npc1−/−(BALB/cNctr−Npc1m1N/J)マウスを利用したが、これは、NPC1タンパク質に対しては無効であり、そして、臨床疾患の全ての特徴を示す(Loftus、1997)。
一群のNpc1−/−マウス及び一群のNpc1+/+マウスを、離乳(3週齢)から、マウス固形飼料に混合して提供される0.1g/kgのアセチル−DL−ロイシンで処置(治療)した。コントロールとして、分離群のNpc1−/−及びNpc1+/+マウスは、未処置(未治療)のままにした。
アセチル−DL−ロイシン処置あり及びなしのNpc1−/−マウスのコート・コンディションは、9週齢のマウスの簡単な観察によって比較された。
動物の体重を週に2回測定した。各群において全てのマウスに渡って体重が平均化された(平均)、そして、それらは比較された。
キャットウォーク(CatWalk)(登録商標)15.0システムを製造元の説明書(Noldus、Nottingham、UK)に従って使用して、8週齢でマウスの歩行解析を実施した。動物1匹につき5回の実験が記録された。
1.スタンド平均(Stand Mean):ガラス板と接触している肢(paw)の平均持続時間(duration)(s);
2.ステップ・サイクル:同じ肢(paw)の2つの連続した接触の間の持続時間(duration)(s);
3.デューティ・サイクル:ステップ・サイクルを完了するための時間と比較した、プレートと接触している肢(paws)の時間のパーセンテージ;
4.ステップ・シーケンス(AB):LF−RH−RF−LH交互パターンにおける歩行に費やした時間の割合(LF:左前;RH:右後;RF:右前;LH左後);
5.歩調(Cadence):トライアルにおける1秒あたりのステップ;
6.対角支持(Diagonal Support):対角の肢(diagonal paws)がガラス板と同時に接触する時間の割合(RF&LH又はRH&LF)。
運動機能解析は、製造元の説明書(Linton Instruments、Amlogger Software)に従って、オープンフィールド活動モニター(Open Field Activity Monitor)を使用して、8週齢及び9週齢のマウスで実施された。各マウスは、寝床付きのプラスチック製ケージに入れられ、そして、5分間解析された。後部(Rears)は手動で数えられた。
1.センター・リアリング(Centre Rearing):支持なしで、後足(hind legs)でのマウスのリアリング;
2.リアリング(Rearing):ケージ壁の支持の有及び無で、後足(hind legs)でのマウスのリアリング;
3.活動(Activity):歩き(walks)を含む動物の通常の動き(regular movement);
4.前から後ろ(FR)のカウント(Front to Back (FR) count):ケージの前から後ろへの動物の動き(movement);
5.活動時間(Active Time):動き(movement)に関係なく活動度(activeness)の持続時間(duration)(s/min);
6.モバイル・タイム(Mobile Time):モビリティ(mobility)の持続時間(秒/分);
7.リアリング・タイム(Rearing Time):如何なるリアリング(Rearing)の持続時間。
コート・コンディション
図1Bは、未処置(未治療)のNpc1−/−年齢が一致した同腹仔を示す。Npc1−/−マウスは、摂食及び摂水が困難になったので、9週齢でコート・コンディションが不良であると観察された(図1B参照)。
図2Aにおいて見られるように、野生型(Npc1+/+)マウスは、研究の期間の間(即ち、3週齢から10週齢)に着実に体重が増えた。更に、図2Aは、時間における各ポイントで(Npc1−/−未処置(未治療)(untreated)、n=1;Npc1−/−アセチル−DL−ロイシンの0.1g/kg、n=3;Npc1+/+未処置(未治療)(untreated)、n=3;Npc1+/+アセチル−DL−ロイシンの0.1g/kg、n=2)、マウスの群あたりの平均体重を示す。
歩行解析の結果は、図3に示される。対角支持(Diagonal support)、歩調(cadence)、及びステップ・シーケンス(step sequence)データは、それぞれ図3A〜3Cに示される。図3D及び3Eは、前肢(front paw)(FP)データを示す(図3Dにおいてスタンド平均(stand mean)及びステップ・サイクル(step cycle);図3Eにおいてデューティ・サイクル(duty cycle))。図3F及び図3Gは、後肢(hind paw)(HP)データを示す(図3Fにおいてスタンド平均(stand mean)及びステップ・サイクル(step cycle);図3Gにおいてデューティ・サイクル(duty cycle))。データは平均±SEMとして表される。未処置(未治療)(untreated)のNpc1+/+に対してn=3、Npc1+/+処置(治療)(treated)対してn=2、Npc1−/−未処置(未治療)(untreated)に対してn=1(従って統計解析を行わない)、Npc1−/−処置(治療)(treated)に対してn=3である。
8週齢での解析は、Npc1−/−マウスと野生型(Npc1+/+)マウスとの間で運動機能特性に差がないことを明らかにした(データは示さず)。
Npc1−/−マウスのアセチル−DL−ロイシン(3週齢から0.1g/kg)による処置(治療)は、寿命における統計的に有意な増加と関連することもまた観察された(図5)。このデータは更に、病気(疾患)の発症を遅らせることにおけるアセチル−ロイシンの効果を示している。
Npc1−/−マウスが、5〜6週齢の野生型の同腹仔から区別する病気(疾患)の識別可能な兆候を有したところ、離乳からアセチル−DL−ロイシンで処置されたNpc1−/−同腹仔は、2以上の週の後になるまでそのような兆候を示さなかった。アセチル−DL−ロイシンによるNpc1−/−マウスの処置(治療)は、NPC症状の発症及び進行を遅らせ、そして、神経防護作用の証拠を示した。
方法
NPC患者由来の線維芽細胞株は、N−アセチル−DL−ロイシン(1mM)で3日間処置(治療)され、そして、相対的リソソーム量は、酸性オルガネラにおいて蓄積する蛍光染料であるLysoTrackerを介して定量された。増加したLysoTracker蛍光は、リソソームのサイズ及び/又は数における増加を示し、そして、それはNPC細胞の顕著な特徴である。
1mMのN−アセチル−DL−ロイシンによる軽度の臨床的重症度のNPC患者由来の線維芽細胞の処置(治療)は、LysoTracker蛍光における有意な減少と関連していたが、これは経時的な減少したリソソーム量を示している(図6A)。これらの発見は、72時間1mMのN−アセチル−DL−ロイシンで処置(治療)された変わり易い臨床的重症度の追加のNPC患者から得られた線維芽細胞において再現された(図6B)。
N−アセチル−DL−ロイシン処置(治療)は、リソソーム量を減少させることによる乱されたリソソーム蓄積の調整と関連していたが、このようにして、アセチル−ロイシンがこれらのリソソーム蓄積障害の表現型を直接的に修正した。これらの病気(疾患)は、異なるクラスのLSD(LSDs)を表しており、そして、これらの結果は、広範囲のリソソーム蓄積障害(Lysosomal storage disorders)に対するアセチル−ロイシンの効果の有用性を更にサポートしている。
サンドホフ病は、βヘキソサミニダーゼのβサブユニットをコード化する、HEXB遺伝子における突然変異の常染色体潜性遺伝(autosomal recessive inheritance)から生じるかもしれない障害である。この結果として、GM2ガングリオシドは、分解されることができず、末梢及び中枢神経系(CNS)の細胞内のリソソーム内に蓄積する。
アセチル−DL−ロイシンによる処置(治療)は、サンドホフ病マウスの寿命における統計的に有意な増加と関連していた(図7A)。図7Aにおいて、アセチル−ロイシン処置(治療)マウスは、3週齢から0.1g/kgのアセチル−ロイシンで処置(治療)された。アスタリスク(*)は、未処置(未治療)のサンドホフ病マウスに対して<0.05のp値を示す。データは、群あたりn=6のマウスの平均である。処置(治療)なしでは、サンドホフ病マウスの生存期間中央値は112日であった。アセチル−ロイシン(3週齢以降の体重1kg当たり0.1g)での処置(治療)は、メジアン寿命を120日に増加させた。
アセチル−ロイシンでのサンドホフ病マウスの処置(治療)は、バー・クロッシング研究及びステップ・サイクル研究によって示されるように運動機能において改善が生じた。
バー・クロッシング・テストは、その前肢によって水平なバーの中央からぶら下がって置かれる、マウスにおける運動機能を評価するための方法である。正常な運動機能を有する野生型マウスは、その後肢と連携することができ、それによって、バーのいずれかの端部にあるプラットフォームのうちの1つに移動することができ、そして、そのようにしてテストを完了する。
ステップ・サイクルは、それが地面を離れてから次の機会に地面を離れるまでの、肢(足)による移動の間にかかる時間の長さである。
これらの研究は、サンドホフ病のマウス・モデルのアセチル−ロイシン処置(治療)が、有意に増加した寿命だけでなく、2つの独立した実験によって評価されるように運動機能における改善を生じさせるかもしれないことを実証する。
GM2ガングリオシドーシスは、β−ヘキソサミニダーゼ活性における欠陥から生じる一群のリソソーム内蓄積障害(Lysosomal storage disorders)である。この群は、テイ・サックス病、サンドホフ病、及びテイ・サックス病のAB変異体を包含する。
患者1
この症例研究の患者は、テイ・サックス病と遺伝的に診断され、及び、運動障害性構音発声障害、振戦、立脚(stance)及び歩行の運動失調、不全対麻痺及び筋萎縮を示した、28歳の男性であった。特に、患者は立ち上がることも歩くこともできなかったが、強いサポートを得て一歩踏み出すことができたが、はっきりと異なる姿勢動揺、眼球運動障害、嚥下障害及び構音障害、並びに軽度の認知機能障害を有していた。最初の症状は16歳で観察された。
平均8メートル歩行テスト(8MW):21.6秒
(8−meters Walking Test)
MW 9ホールペグボードテストドミナント(9HPTD)(右):48.3秒
(9−Hole Pegboard Test Dominant)
MW 9ホールペグボードテストノンドミナント(9HPTND):44.9秒
(9−Hole Pegboard Test Non−Dominant)
MW PATAワードテスト(Word Test):20
モントリオール認知評価(MoCA):18/30
(Montreal Cognitive Assessment)
この症例研究の患者は、テイ・サックス病と遺伝的に診断され、及び、立脚(stance)及び歩行の運動失調、微細運動障害、下肢の麻痺、及び筋萎縮を示した、32歳の女性であった。特に、サポートなしでは歩行は不可能であり、患者は、嚥下障害及び発話障害、眼球運動障害、並びに軽度認知機能障害を患っていた。最初の症状は7歳で観察された。
平均8メートル歩行テスト(8MW):12.5秒
(8−meters Walking Test)
MW 9ホールペグボードテストドミナント(9HPTD)(右):21.5秒
(9−Hole Pegboard Test Dominant)
MW 9ホールペグボードテストノンドミナント(9HPTND):35.5秒
(9−Hole Pegboard Test Non−Dominant)
MW PATAワードテスト(Word Test):18
モントリオール認知評価(MoCA):21/30
(Montreal Cognitive Assessment)
この症例研究の患者は、テイ・サックス病と遺伝的に診断され、寝付く前に殆ど毎日てんかん性けいれん(強直間代性、約10秒、自己限定性)、眼球運動障害、構音障害、認知機能及び集中におけるはっきりと異なる問題(神経学的検査は可能ではなかった)を有していた8歳の男性であったが、自分だけで立つ又は歩くことができなかったし、日々の活動において非常に制限されていた(自分自身で食べたり、洗ったり、又は服を着たりすることが可能でなかった)。最初の症状は、9ヶ月の歳で観察された。
この症例研究の患者は、GM1ガングリオシドーシスと遺伝的に診断され、自身だけで立ったり歩いたりすることができず、日常の活動が非常に限られていた(食べること、洗うこと、服を着ることができなかった)13歳の男性であったが、ここで、眼球運動障害、構音障害、及び認知機能及び集中力に明らかな問題があった(神経学的検査は可能ではなかった)。最初の症状は2歳の時に観察された。
患者1
この症例研究の患者は、以前、筋萎縮性側索硬化症(ALS)と診断された73歳の男性であった。
この症例研究の患者は、以前にALSと診断されていた74歳の男性であった。
この症例研究の患者は、以前にALSと診断された66歳の男性であった。
この症状研究の患者は、ALSと診断された66歳の男性だった。患者の症状は、両方の上肢近位の進行性の衰弱及び萎縮、微細運動能力のわずかな障害、及び一般的な線維束性攣縮及びけいれんにによって特徴付けられた。筋電図は、病理学的自発活動及び慢性的な神経性の変化を示した。脳及び頸部柱のMRTは、いかなる病状も示さなかった。リルゾール(Riluzol)による治療が開始された。
アセチル−ロイシン治療は、多系統萎縮小脳型(MSA−C)と診断された3人の患者において改善をもたらすことが実証された。
この症例研究の患者1は、過去3年間に言語障害及び歩行障害を伴う進行性運動失調を示した50歳代後半の女性であった。
この症例研究の患者は、MSA−Cと診断された77歳の男性であった。
この症例研究の患者は、症状の乏しいMSA−Cと診断されてた76歳の男性であった。
この症例研究の患者は、無気力、不活発、及び無関心によって特徴付けられた進行性の人格変化を有する59歳の男性であった。加えて、患者は、微細運動能力の障害及び左腕の低下した共振を備える主に左側の運動過小硬直症候群を示した。更に、患者は、小さなステップ及び月に2〜3回の転倒を伴う一般化された動作緩慢及び歩行障害を示した。患者はまた、精神運動性の低下及び意味ある語の流ちょうさの低下に関して、不明瞭言語及び認知障害を示した。
この症例研究の患者は、後方転倒を引き起こす、進行性の不安定な歩行障害及びめまいがある、75歳の男性であった。加えて、この患者は、失行症(apraxia)及び他人の肢現象(alien−limb phenomenon)を伴う主に左側の運動過小硬直症候群を呈していた。
患者1
この症例研究の患者は、歩行中に主に起こるめまいのある76歳の女性であった。転倒は報告されなかった。患者はまた、小さなステップを伴う歩行障害、及び微細運動能力の障害を伴う全身性の動作緩慢及び垂直凝視麻痺を示した。
この症例研究の患者は、対称性運動不全−硬直症候群、不安定な及び小さなステップでの歩行障害(店頭の強い傾向)及び微細運動能力の障害を伴う垂直注視麻痺を伴う66歳の女性であった。患者は進行性の核上性麻痺と診断された。ダットスキャン(Datscan)は、ドーパミン受容体の減少を明らかにし、脳のFDG−PETは主に前頭骨低下代謝(frontal reduced metabolism)を示し、診断を支持した。レボドパ応答はなかった。
この症例研究の患者は、対称性運動不全−硬直症候群、不安定及び転倒の既往歴及び微細運動能力の障害を伴う垂直凝視麻痺を有する56歳の男性であった。患者は進行性の核上性麻痺と診断された。ダットスキャン(Datscan)は、ドーパミン受容体の減少を明らかにし、脳のFDG−PETは、前頭近心の及び前頭側頭の低下された代謝(frontomesial and parietotemporal reduced metabolism)を示し、診断を支持した。レボドパの応答はなかった。
この症例研究の患者は、進行性の歩行障害、不安定及び小さなステップ(強い転倒傾向)、腰曲がり症(camptocormia)、低速の及びハイポメトリック・カッケード(hypometric saccades)、眼瞼痙攣症及び微細運動能力の障害を有する76歳の男性であった。患者は、進行性の核上性麻痺と診断されました。MRIは、中脳の目立たない萎縮を示した(ミッキーマウスのしるし)。わずかなレボドパ応答があった。
患者1
この症例研究の患者は、ほぼ1年間めまい及び姿勢の不均衡を患っていた42歳の男性エンジニアであった。
この症例研究の患者は、下眼瞼向き眼振と診断された。患者は、姿勢不均衡及びめまいを示しました。患者はファンピラ(Fampyra)(登録商標)から恩恵を受けなかった。
患者1
この症例研究の患者は、主に右側の運動過小硬直症候群及び震え、アンテコリス(antecollis)、頻繁な転倒、起立性調節障害及び切迫性尿失禁を伴う70歳の女性であった。
この症例研究の患者は、多系統萎縮症パーキンソン型(multiple system atrophy Parkinson type)(MSA−P)と診断された78歳の男性であった。患者の症状は、進行性の運動過小硬直症候群、起立性調節障害及び連続的なめまい及び平衡障害によって特徴付けられた。患者は衝動性眼球運動及び両上肢の対称性硬直を示した。架空の綱渡りの綱の上でバランスをとることは、不安定さ及び平衡感覚の喪失と関連していた。脳のFDG−PETは、レビー小体型認知症を示唆している、頭骨頭頂部及び後頭皮質の両方の代謝の低下を示した。
この症例研究の患者は、多系統萎縮症パーキンソン型(multiple system atrophy Parkinson type)(MSA−P)と診断された78歳の男性であった。患者の症状は、進行性の運動過小硬直症候群、尿失禁、初期の認知機能障害、及び小さなステップ及び月に2〜3回の転倒を伴う歩行障害により特徴付けられた。認知障害は、精神運動性の低下及び断続的な精神錯乱によって特徴付けられた。ダットスキャン(Datscan)は、ドーパミン受容体の減少を明らかにし、それは診断を支持した。脳のFDG−PETは、主に線条体低下代謝を示した。レボドパ療法は、副作用のため中断された。
この症例研究の患者は、脊髄小脳失調症28(spinocerebellar ataxia 28)(SCA 28)と診断された45歳の男性であった。遺伝子検査は、AFG3L2における既知の病原性変異体を示した。患者の症状は、30歳から進行性の小脳症候群によって特徴付けられていたが、それはまた、不明瞭言語、不安定歩行、平衡障害及びめまいによって特徴付けられていた。患者の父親及び祖母も同様の症状で苦しんでいた。患者は、協調テスト、運動失調性歩行、鈍い発話、下肢の誇張された反射、下肢の痙縮、及び左側のポジティブなBabinski徴候において、眼球運動及び失調症を示した。cMRIは、小脳の著しい萎縮を示した。
患者1及び2
この症例研究の患者は、それぞれ24歳(患者1)と19歳(患者2)の2人の女性姉妹であった。患者は、毛細血管拡張性運動失調症を患っている。
平均8メートル歩行テスト(8MW):21.8秒
(8−meters Walking Test)
MW 9ホールペグボードテストドミナント(9HPTD)(右):90.2秒
(9−Hole Pegboard Test Dominant)
MW 9ホールペグボードテストノンドミナント(9HPTND):125.8秒
(9−Hole Pegboard Test Dominant)
MW PATAワードテスト(Word Test):12.5
視覚的アナログ尺度(患者による評価):99
平均8メートル歩行テスト(8MW):18.5秒
(8−meters Walking Test)
MW 9ホールペグボードテストドミナント(9HPTD)(右):77.9秒
(9−Hole Pegboard Test Dominant)
MW 9ホールペグボードテストノンドミナント(9HPTND):101.3秒
(9−Hole Pegboard Test Non−Dominant)
MW PATAワードテスト(Word Test):13
視覚的アナログ尺度(患者によって評価されたように):85
平均8メートル歩行テスト(8MW):サポートなしでは実施できない
(8−meters Walking Test)
MW 9ホールペグボードテストドミナント(9HPTD)(右):300秒
(9−Hole Pegboard Test Dominant)
MW 9ホールペグボードテストノンドミナント(9HPTND):299.2秒
(9−Hole Pegboard Test Non−Dominant)
MW PATAワードテスト(Word Test):13.5
視覚的アナログ尺度(患者によって評価されたように):45
平均8メートル歩行テスト(8MW):サポートなしではできない
(8−meters Walking Test)
MW 9ホールペグボードテストドミナント(9HPTD)(右):300秒
(9−Hole Pegboard Test Dominant)
MW 9ホールペグボードテストノンドミナント(9HPTND):300秒
(9−Hole Pegboard Test Non−Dominant)
MW PATAワードテスト(Word Test):14
視覚的アナログ尺度(患者により評価されたように):80
この症例研究の患者は、幼児期から毛細血管拡張性運動失調症を患っている19歳の女性であったが、
−遅延した運動発達(delayed motor development)、小脳性運動失調の兆候及び症状(cerebellar ataxia signs and symptoms)、末端の筋緊張亢進を伴う著しい運動失調の低血圧症(pronounced axial hypotonia with acral hypertonia)、車椅子に限定されるような整形外科的変形尖足両側的に横扁平足を伴う足の重度の拘縮(severe contractures of feet with orthopedic deformities pes equinus et transversoplanus bilaterally)、反復拮抗運動不全(dysdiadochokinesis)、及び減少した固有受容性知覚を伴う低い四肢の反射消失(areflexia of low extremities with decreased proprioceptive perception)を有していた。
−非ホジキンリンパ腫(Non−Hodgkin lymphoma)、多型性(polymorphism)MTHFR (C677T)、下唇のリンパ管腫(lymphangioma of the lower lip)、胆嚢結石症(cholecystolithiasis)、拡張型心筋症(dilated cardiomyopathy)、色素性の母斑(pigmental naevi)、胸部腰部の脊柱後側弯(thoraco−lumbar kyphoscoliosis)、及び両眼の強膜の毛細血管拡張症(scleral teleangiectasias)を有していた。
平均8メートル歩行テスト(8MW):実施できない
(8−meters Walking Test)
MW 9ホールペグボードテストドミナント(9HPTD)(右):150秒
(9−Hole Pegboard Test Dominant)
MW 9ホールペグボードテストノンドミナント(9HPTND):161.6秒
(9−Hole Pegboard Test Non−Dominant)
MW PATAワードテスト(Word Test):14
視覚的アナログ尺度(患者によって評価されるように):80
平均8メートル歩行テスト(8MW):実施できない
(8−meters Walking Test)
MW 9ホールペグボードテストドミナント(9HPTD)(右):124.5秒
(9−Hole Pegboard Test Dominant)
MW 9ホールペグボードテストノンドミナント(9HPTND):147.5秒
(9−Hole Pegboard Test Non−Dominant)
MW PATAワードテスト(Word Test):10
視覚的アナログ尺度(患者によって評価されたように):80
この症例研究の患者は、4歳から毛細血管拡張性運動失調症に罹患している15歳の女性であった。7歳から、患者は重度の小脳性運動失調症の徴候及び症状、微細運動機能障害、反射消失伴う筋緊張低下、筋萎縮症、及び別々の拘縮を伴う足底屈を示した。患者は、車椅子に拘束されたが、コンスタントなサポートを受けて、歩くことができた。患者は、重度の溶血性貧血、低ガンマグロブリン血症、強膜及び胸部の毛細血管拡張、コルチコステロイド摂取による二次的クッシング症候群を有したが、中枢神経系非ホジキンリンパ腫の疑いがあった。
平均8メートル歩行テスト(8MW):実施できない
(8−meters Walking Test)
MW 9ホールペグボードテストドミナント(9HPTD)(右):124.5秒
(9−Hole Pegboard Test Dominant)
MW 9ホールペグボードテストノンドミナント(9HPTND):52.3秒
(9−Hole Pegboard Test Non−Dominant)
MW PATAワードテスト(Word Test):14
視覚的アナログ尺度(患者によって評価されるように):70
平均8メートル歩行テスト(8MW):実施できない
(8−meters Walking Test)
MW 9ホールペグボードテストドミナント(9HPTD)(右):93.5秒
(9−Hole Pegboard Test Dominant)
MW 9ホールペグボードテストノンドミナント(9HPTND):101.7 秒
(9−Hole Pegboard Test Non−Dominant)
MW PATAワードテスト(Word Test):15.5
視覚的アナログ尺度(患者によって評価されたように):70
この症例研究の患者は、幼児期から毛細血管拡張性運動失調症を患っている10歳の少年であったが、
−遅延した精神運動の発達、転倒の発生率が高い14ヶ月齢での不安定な歩行、重度の小脳性運動失調症の徴候及び症状、麻痺性構音障害(dysarthria)及び機能性構音障害(dyslalia)、まれな頭部振戦、遅い精神運動テンポ(slow psychomotor tempo)、筋萎縮(muscular atrophy)及び反射低下(hyporeflexia)を伴う筋緊張低下(hypotonia)、胸郭領域(thoracal area)内の後彎症(kyphosis)を伴う頭の前屈(anteflexia)、横扁平足(pedes transversoplani)、肩甲骨の奇形(scapullae allatae)、夜驚症を伴う睡眠時異常行動(parasomnia with pavor nocturnus)、及び自閉症 を有していたが、また、
−著しい免疫抑制、軟口蓋の毛細血管拡張症(telangiectasias on the soft palate)、強膜、失禁、及び無力症の体質(asthenic habitus)を有していた。
平均8メートル歩行テスト(8−meters Walking Test)(8MW):コンスタントなサポートなしでは歩くことができない
MW 9ホールペグボードテストドミナント(9−Hole Pegboard Test Dominant)(9HPTD)(右):102.7秒
MW 9ホールペグボードテストノンドミナント(9−Hole Pegboard Test Non−Dominant)(9HPTND):116.8 秒
MW PATAワードテスト(Word Test):6
視覚的アナログ尺度(患者によって評価されるように):90
平均8メートル歩行テスト(8−meters Walking Test)(8MW):サポートなしでは歩くことができない
MW 9ホールペグボードテストドミナント(9−Hole Pegboard Test Dominant)(9HPTD)(右):103.6秒
MW 9ホールペグボードテストノンドミナント(9−Hole Pegboard Test Non−Dominant)(9HPTND):88.8秒
MW PATAワードテスト(Word Test):7.5
視覚的アナログ尺度(患者によって評価されたように):80
平均8メートル歩行テスト(8−meters Walking Test)(8MW):15.3秒(手を握って)
MW 9ホールペグボードテストドミナント(9−Hole Pegboard Test Dominant)(9HPTD)(右):92.4秒
MW 9ホールペグボードテストノンドミナント(9−Hole Pegboard Test Non−Dominant)(9HPTND):98.3秒
MW PATAワードテスト(Word Test):11
視覚的アナログ尺度(患者にって評価されるように):100
平均8メートル歩行テスト(8MW):13.9秒(母親が手を握って、彼だけで歩くことができる)
(8−meters Walking Test)
MW 9ホールペグボードテストドミナント(9HPTD)(右):95.6秒
(9−Hole Pegboard Test Dominant)
MW 9ホールペグボードテストノンドミナント(9HPTND):127.6秒
(9−Hole Pegboard Test Non−Dominant)
MW PATAワードテスト(Word Test):14.5
視覚的アナログ尺度(患者によって評価されるように):95
この症例研究の患者は、失調性歩行及びスタンス、手の振戦を伴う微細運動機能障害、嚥下障害及び発話障害、眼球運動障害、及び認知機能及び集中力に関する問題を有した、毛細血管拡張性運動失調症を患う10歳の女性であった。最初の症状は1歳の時に観察された。
この症例研究の患者は、脊髄小脳失調症(Spinocerebellar Ataxia)(SCA) 1と遺伝的に診断された60歳代前半の女性であった。治療前は、患者は、話すこと及び飲み込むこと、両腕の振戦、立脚(スタンス)及び歩行の中程度の運動失調及び痙縮に関して深刻な問題を有していた。患者はまた睡眠障害を有していた。
この症例研究の患者は、不安定な歩行及び頻繁な転倒、夜間の幻視、レム睡眠障害を伴う70歳の女性であった。患者は、注意しておりかつ気付いている彷徨変異及び微細運動能力の障害を伴う対称性運動不全−硬直症候群を有していた。
この症例研究では、4人の患者(男性の兄弟)が、眼球運動失行症4型を伴う運動失調を患っていたが、その後そのように診断された。より高齢の3人の兄弟は、それぞれ発症時の年齢が12歳、11歳、10歳であった。15/16歳までにアセチル−DL−ロイシンによる治療を開始する前に、その3人の年長の兄弟は、急場しのぎの方法で歩いていた、と患者の母親から報告された。より高齢の兄弟は、それぞれ25歳、23歳、19歳でアセチルロイシンによる治療を開始し、約4年間治療を受けてきた。これら3人の患者に関する利用可能な長期臨床データはない。
NPC患者の重症度は、病気のさまざまなパラメーターを評価し、各パラメーターに5からなるスコア(より高いスコア=より高い重症度)を与える、臨床重症度スコア(clinical severity score)(CSS)を割り当てることによって定量化されてもよい。Yanjaninら、「ニーマン−ピック病C型における発症年齢から独立した、線形臨床進行」、Am J Med Genet Part B 153B:132−140を参照。未治療の患者において、病気の進行が直線的(リニア)であるように見えるので、個々においてCSSが経時的にどのように変化するかを典型的に予測することができる。例えば、もし患者Aが0月及び12月の間に8のCSSから12のCSSに移動したならば、36月までに患者は、20のCSSを有するであろうと予測できる。年間重症度増分スコア(annual severity increment score)(ASIS)は、患者の年齢によって、患者のCSSを割ることによって計算された、CSSにおける年間変化率を数量化する。例えば、もし未治療の患者Bが2歳で8のCSSを有するならば、その患者のASISは4になるであろう。毎年、患者は、4のCSSポイントずつ進行すると予想され、4歳になると患者のCSSは16になるであろう。もし治療的介入が病気の進行を遅らせるか又は阻止したならば、その患者は、そのような治療後にベースライン時よりも小さいASISスコアを有すると予想されるであろう。
ここにおいて記述されるように、ニーマン−ピック病C型(NPC)マウス・モデルは、アルツハイマー病(Alzheimer’s disease)(AD)と多くの病理学的特徴を共有する。野生型NPC1−/−マウスは、3週齢からアセチル−dl−ロイシン(日々0.1g/kg体重)で処置された。マウスを8週齢で犠牲にした。野生型、未処置の野生型NPC1−/−マウス、及びAL−処置の野生型NPC1−/−マウスに対して、小脳内の総アミロイド前駆体タンパク質(amyloid precursor protein)(APP)レベルと相対的に、アミロイド前駆体タンパク質C末端フラグメント(amyloid precursor protein C−terminal fragments)(APP−CTF)のレベルが評価された。微小管結合タンパク質1A/1B−軽鎖3−ホスファチジルエタノールアミン・コンジュゲート(microtubule−associated protein 1A/1B−light chain 3−phosphatidylethanolamine conjugate)のレベルはまた、野生型、未処置の野生型NPC1−/−マウス、及びAL処置済野生型NPC1−/−マウスに対するチューブリン・ローディング・コントロール(tubulin loading control)のレベルに対して評価された。
アセチル−ロイシン処置(治療)は、NPC1マウス脳内におけるAD病状における改善と関連していた。
Claims (29)
- 神経変性疾患が小脳性運動失調症又はニーマン−ピック病C型でないところ、その必要性のある対象において神経変性疾患又は神経変性疾患に関連する1以上の症状を治療する方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- 神経変性疾患がリソソーム機能障害に関連するところ、請求項1の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- リソソーム機能障害に関連する神経変性疾患が、アルコール依存症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、カナバン病、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、多系統萎縮症(MSA−P/MSA−C)、多発性硬化症、ナルコレプシー、パーキンソン病、スミス・レムリ・オピッツ症候群(SLOS)(先天的コレステロール生成異常)、タンジール病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、パーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、プリオン病、進行性核上性麻痺、脊髄性筋萎縮症、及び神経変性リソソーム蓄積障害(LSDs)から選択されるところ、請求項2の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- リソソーム機能障害に関連する神経変性疾患が、ALS、MSA−P、MSA−C、パーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、及びアルツハイマー病から選択されるところ、請求項3の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- 神経変性疾患が、アレキサンダー病、アルパース病、脳性麻痺、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、HIV関連神経認知症、ケネディ病、神経ボレリア症、原発性側索硬化症、レフサム病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、近位筋優位遺伝性運動感覚ニューロパチー、ハリネズミふらつき症候群(WHS)、進行性筋萎縮症(デュシェンヌ‐アラン型筋萎縮症)、進行性球麻痺、仮性球麻痺、HIV関連神経認知障害(HAND)、脳血管性パーキンソン症、下半身パーキンソン病、及び小脳性下眼瞼向き眼振から選択されるところ、請求項1の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- 神経変性疾患が、運動ニューロン病であるところ、請求項1の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- 対象が無症候性であるところ、その必要性のある対象における神経変性疾患を治療する方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- 対象が、神経変性疾患の遺伝的及び/又は生化学的マーカーを有することが見出されたところ、請求項7の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- 典型的な病気の進行により別様に発現すると予期されるであろう神経変性疾患又は神経変性疾患の1以上の症状の発症を遅らせる方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- 必要性のある対象における神経変性疾患又は神経変性疾患に関連する1以上の症状を治療する方法であって、少なくとも約3ケ月、少なくとも約6ケ月、少なくとも約1年、少なくとも約2年、及び少なくとも約5年から選択される期間においてその必要性のある対象に治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む、方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- 典型的な病気の進行に比べて、経時的に神経変性疾患又は神経変性疾患に関連する1以上の症状の進行を遅らせる方法であって、少なくとも約3ケ月、少なくとも約6ケ月、少なくとも約1年、少なくとも約2年、及び少なくとも約5年から選択される期間に対して必要性のある対象に、治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む、方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- 経時的に神経変性疾患又は神経変性疾患に関連する1以上の症状の進行を逆行させる方法であって、少なくとも約3ケ月、少なくとも約6ケ月、少なくとも約1年、少なくとも約2年、及び少なくとも約5年から選択される期間に対して必要性のある対象に、治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む、方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- 必要性のある対象における経時的に神経変性疾患の生化学的マーカーを改善する方法であって、少なくとも約3ケ月、少なくとも約6ケ月、少なくとも約1年、少なくとも約2年、及び少なくとも約5年から選択される期間に対して必要性のある対象に、治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む、方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- 生化学的マーカーが増加したリソソーム量である、請求項13の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- 必要性のある対象に、その対象が無症候性であるとき、治療的に有効な量のアセチル−ロイシンの投与を開始することを含む、請求項1から14のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- 対象が神経変性疾患の遺伝的及び/又は生化学的マーカーを有することが見出された後に最初の投与が生じる、請求項15の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- 少なくとも約3ケ月、少なくとも約6ケ月、少なくとも約1年、少なくとも約2年、及び少なくとも約5年から選択される期間に対して必要性のある対象に、治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む方法であって、請求項1から9のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- アセチル−ロイシンが、アセチル−DL−ロイシンである、請求項1から17のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- アセチル−ロイシンが、L−エナンチオマー又はD−エナンチオマーのエナンチオマー過剰を有する、請求項1から17のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- 1日当たり約1gから約15g、1日当たり約1gから約10g、1日当たり約1.5gから約7g、1日当たり約4gから約6g、又は1日当たり約4gから約5g、の治療的に有効な量で、必要性のある対象に、アセチル−ロイシンを投与することを含む方法であって、請求項1から9のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- 治療的に有効な量のアセチル−ロイシンは、1日当たり約1gから約15g、1日当たり約1gから約10g、1日当たり約1.5gから約7g、1日当たり約4gから約6g、又は1日当たり約4gから約5g、である、請求項10から17のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- 神経変性疾患が、リソソーム機能障害に関連する、請求項7から14のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- リソソーム機能障害に関連する神経変性疾患が、アルコール依存症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、カナバン病、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、多系統萎縮症(MSA−P/MSA−C)、多発性硬化症、ナルコレプシー、パーキンソン病、スミス・レムリ・オピッツ症候群(SLOS)(先天的コレステロール生成異常)、タンジール病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、パーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、プリオン病、進行性核上性麻痺、脊髄性筋萎縮症、神経変性リソソーム蓄積障害(LSD)、脊髄小脳失調症(SCA)2、脊髄小脳性運動失調症(SCA)2、脊髄小脳性運動失調症(SCA)3(マシャド・ジョセフ病)、脊髄小脳性失調症(SCA)6、脊髄小脳性運動失調症(SCA)7、脊髄小脳性運動失調症(SCA)17、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、シャルルボア・サガネーの常染色体劣性痙攣性運動失調(ARSACS)、常染色体劣性小脳性運動失調症1型(ボースの劣性運動失調症(RAB)、SYNE−1変異)、常染色体劣性小脳性運動失調症2型(脊髄小脳失調症常染色体劣性9、SCAR9)、ビタミンE欠乏症を伴う運動失調(AVED)、毛細血管拡張性運動失調症(ルイス・バー病)、フリードライヒ運動失調症(FRDA)、及び補酵素Q10欠乏を伴う運動失調症から選択される、請求項22の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- リソソーム機能障害に関連する神経変性疾患が、ALS、MSA−P、MSA−C、パーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、アルツハイマー病、SCA 1、及び毛細血管拡張性運動失調症から選択される、請求項23の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- 神経変性疾患が、アレキサンダー病、アルパー病、脳性麻痺、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、HIV 関連神経認知症、ケネディ病、神経ボレリア症、原発性側索硬化症、レフサム病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、近位筋優位遺伝性運動感覚ニューロパチー、ハリネズミふらつき症候群(WHS)、進行性筋萎縮症(デュシェンヌ−アラン型筋萎縮症)、進行性球麻痺、仮性球麻痺、HIV関連神経認知障害(HAND)、血管性パーキンソン症候群、下半身パーキンソン病、小脳性運動失調症、及び小脳性下眼瞼向き眼振から選択される、請求項7から14のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- 神経変性疾患が、運動ニューロン病である、請求項7から14のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- 神経変性疾患が小脳性運動失調症又はニーマン−ピック病C型でないところ、必要性のある対象における、神経変性疾患の重症度を低下させる又は神経変性疾患に関連する1以上の既存の症状の重症度を低下させる或いはそれを除去する方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- 神経変性疾患を有する、有すると疑われる、又は有する恐れがある対象において神経防護作用を提供する方法であって、少なくとも約3ケ月、少なくとも約6ケ月、少なくとも約1年、少なくとも約2年、及び少なくとも約5年から選択される期間に対してその対象に治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与すること含む方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
- 神経変性疾患が、ALS、MSA−P、MSA−C、パーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、アルツハイマー病、SCA 1、毛細血管拡張性運動失調症、小脳性下眼瞼向き眼振、SCA 28、眼球運動失行を伴う運動失調症4型(AOA4)、及び大脳皮質基底核変性症から選択される、請求項7、9から13、及び28のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
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