DE69929218T2

DE69929218T2 - Verwendung von biphosphonsaüre derivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von lahmen

Info

Publication number: DE69929218T2
Application number: DE69929218T
Authority: DE
Inventors: Philippe Du Mesnil; Thierry Bardon; Dominique Thibaud
Original assignee: Ceva Sante Animale SA
Current assignee: Ceva Sante Animale SA
Priority date: 1998-10-02
Filing date: 1999-10-01
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2019-10-02
Also published as: DE69929218D1; US20060183717A1; EP1117410B1; NZ510804A; ZA200102510B; CA2345364C; FR2784031B1; ATE314074T1; ES2251226T3; US6696429B2; DK1117410T3; US20040110726A1; US6455514B2; US20010006960A1; US20030032627A1; PT1117410E; BR9914257A; CA2345364A1; AU765284B2; CY1104974T1

Description

Die Erfindung betrifft die Anwendung von Derivaten der Bisphosphonsäure für die Präparation von Medikamenten, die zur Behandlung von Hinkbewegungen bestimmt sind, die bei Osteoarthrose, Osteochondrose oder Enthesiopathien der Knocheninsertionen der Sehnen, Bänder oder von Aponeurosen in der Veterinärmedizin vorkommen.
Unter Hinkbewegung wird eine irreguläre Fortbewegung verstanden, die durch die Wahrnehmung eines Schmerzes durch teilweises oder vollständiges Stützen auf ein oder mehrere Gliedmaßen während des Funktionierens der geforderten Gliedmaßen provoziert wird.
Eine Hinkbewegung kann sich klinisch auf intermittierende Weise oder kontinuierlich über mehrere Tage, mehrere Wochen oder mehrere Monate hinweg manifestieren.
Die Hinkbewegungen resultieren genauer gesagt vom Auftreten von schmerzhaften Schädigungen auf dem Niveau der Knochenstruktur, des Knorpels, der Bänder, der Gelenkinnenhaut, des Bindegewebes oder einer Anomalie der lokalen Vaskularisation. So sind die Hinkbewegungen im Allgemeinen mit einer oder mehreren der folgenden Komponenten verbunden:

– einer Knochenkomponente, die aus einer Veränderung der Knochenarchitektur und/oder der Wachstumsknorpel der Knochen resultiert, von denen die Hinkbewegung ausgeht, wie, zum Beispiel, Verluste der Knochensubstanz, Bildung von Zysten, einer Deformation des Knochens oder einer übermäßigen Verdickung des Wachstumsknorpels;
– einer Gelenkkomponente, die aus der Veränderung der Gelenkknorpelstruktur resultiert, wie, zum Beispiel, Erosionen an der Knorpeloberfläche und/oder durch Veränderungen der Gelenkinnenhaut und/oder der Veränderung der Gelenkbänder;
– einer muskulären Komponente, die aus der Veränderung der Muskelentwicklung resultiert, wie, zum Beispiel, einer Muskelatrophie, und
– einer vaskulären Komponente, die aus einer Veränderung der lokalen Vaskularisation resultiert, wie, zum Beispiel, einer Verminderung der Vaskularisation des geschädigten Bereichs.

Die Erfindung zielt darauf, Medikamente bereitzustellen, die zur Behandlung von Hinkbewegungen bestimmt sind, welche bei einer Osteoarthrose, einer Osteochondrose oder bei Enthesiopathien der Knocheninsertion von Sehnen, Bändern oder den Aponeurosen bei einem Tier auftreten, welches weder an Arthritis noch an Brüchen noch an Exostosen leidet.
Unter den Faktoren, die derartige Hinkbewegungen auslösen können, können konstante und/oder starke mechanische Anforderungen an den Bewegungsapparat genannt werden. Bei einem Tier, das kaum an physische Bewegung gewöhnt ist, kann die Intensität der mechanischen Anforderung, die eine Hinkbewegung auslösen kann, vergleichsweise schwach sein.
Umgekehrt kann bei einem Tier, das an physische Bewegungen gewöhnt ist, die Hinkbewegung auftreten, wenn es einer mechanischen Anforderung ausgesetzt ist, deren Stärke oder wiederholter Charakter die Widerstandsfähigkeit seiner Gliedmaßen übersteigt. Bestimmte Tierarten sind insbesondere anfällig dafür, diese Art von Hinkbewegungen zu entwickeln. Dies ist insbesondere bei Einhufern der Fall.
Tatsächlich ist beim Pferd der Bewegungsapparat öfter beansprucht als der von anderen Tierarten, sei es bei sportlichen Wettbewerben oder wenn es vom Menschen als Reittier eingesetzt wird. Bei dieser Tierarte stellen Hinkbewegungen eine der wesentlichen klinischen Einheiten dar, die eine tierärztliche Konsultation erforderlich machen. Ihre klinische Beschreibung ist wohlbekannt; eine ausreichend erschöpfende Übersicht davon wird im Buch „Les boiteries du cheval" („Hinkbewegungen des Pferdes") vorgestellt, das unter der Leitung von O. R. ADAMS herausgegeben wurde (Editions Maloine, 1990). Unter den häufigsten Hinkbewegungen können knöcheriger Spat oder Osteoarthrose der distalen Stufe des Fußwurzelknochens des Pferdes, Osteochondrosen des Pferdes, Enthesiopathien der Knocheninsertionen der Sehne, Bänder oder der Aponeurosen des Pferds genannt werden.
So betrifft die vorliegenden Erfindung, nach einer bevorzugten Ausführungsform, die Anwendung von Derivaten der Bisphosphonsäure für die Präparation von Medikamenten, die zur Behandlung von Hinkbewegungen bestimmt sind, die bei Ostheoarthrose, Osteochondrose oder Enthesiopathien der Knocheninsertionen der Sehnen, Bänder oder von Aponeurosen beim Pferd vorkommen, das weder an Brüchen noch an Arthritis noch an Exostosen leidet.
Allgemeiner gesagt, betrifft die vorliegende Erfindung die Anwendung von Derivaten der Bisphosphonsäure für die Präparation von Medikamenten, die zur Behandlung von Hinkbewegungen bestimmt sind, die bei Ostheoarthrose, Osteochondrose oder Enthesiopathien der Knocheninsertionen der Sehnen, Bänder oder von Aponeurosen beim Tier vorkommen, das weder an Brüchen noch an Arthritis noch an Exostosen leidet.
Unter Exostose versteht man eine besondere Form der ektopischen Verknöcherung.
Die im Rahmen der Erfindung verwendbaren Derivate der Bisphosphonsäure haben die allgemeine Formel: worin:

– R₁ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine C₁-C₄-Monoalkylaminogruppe, eine C₁-C₄-Dialkylaminogruppe darstellt;
– R₂ ein Halogenatom, eine lineare Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus einem Chloratom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer C₁-C₄-Monoalkylaminogruppe, einer C₁-C₄-Dialkylaminogruppe, einer C₃-C₇-Cycloalkylaminogruppe, darstellt, oder R₂ eine Phenoxy-, eine Phenyl-, eine Thiol-, eine Phenylthio-, eine Chlorphenylthio-, eine Pyridyl-, eine Pyridylmethyl-, eine 1-Pyridyl-1-hydroxymethyl-, eine Imidazolylmethyl-, eine Thiomorpholin-4-yl-Verbindung darstellt.

Die Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch zulässigen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen sind im Rahmen der Erfindung ebenfalls verwendbar. Beispiele für Salze mit Säuren sind Chlorhydrat, Bromhydrat, Sulfat, Acetat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Methansulfonat, Methylsulfat, Maleat, Fumarat, Sulfonat, 2-Naphthalensufonat, Glykolat, Glukonat, Citrat, Isethionat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat, Tartrat, Succinat, Lactat, Glutarat, Toluolsulfonat und Ascorbat. Als Beispiele für Salze mit anorganischen oder organischen Basen können Ammoniumsalze oder Alkalimetallsalze wie, zum Beispiel, die Natriumsalze genannt werden.
Die Hydrate dieser Verbindungen sind ebenfalls gemäß der Erfindung verwendbar. Diese Verbindungen werden insbesondere in EP 623 347 beschrieben.
Unter den Derivaten der Bisphosphonsäure können insbesondere die folgenden Verbindungen genannt werden:

– 1-Hydroxyethyliden-bisphosphonsäure, deren gemeinsame internationale Bezeichnung Etidronsäure ist, und ihre Natriumsalze;
– 2-Pyridin-2-yl-ethyliden-bisphosphonsäure, deren gemeinsame internationale Bezeichnung Pyridronsäure ist, und ihre Natriumsalze;
– Dichlormethylen-bisphosphonsäure, deren gemeinsame internationale Bezeichnung Clodronsäure ist, und ihre Natriumsalze;
– 3-Amino-1-hydroxy-propyliden-bisphosphonsäure, deren gemeinsame internationale Bezeichnung Pamidronsäure ist, und ihre Natriumsalze;
– 4-Amino-1-hydroxy-butyliden-bisphosphonsäure, deren gemeinsame internationale Bezeichnung Alendronsäure ist, und ihre Natriumsalze;
– 6-Amino-1-hydroxy-hexyliden-bisphosphonsäure und deren Salze;
– Phenoxymethylenbisphosphonsäure und deren Salze;
– Thiomorpholinomethylenbisphosphonsäure und deren Salze;
– 4-Chlorphenyl-thiomethylenbisphosphonsäure, deren gemeinsame internationale Bezeichnung Tiludronsäure ist, und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, insbesondere das Dinatriumsalz;
– 1-Hydroxy-2-(pyridin-3-yl)ethyliden-bisphosphonsäure, deren gemeinsame internationale Bezeichnung Risedronsäure ist, und ihre Natriumsalze;
– 1-Hydroxy-2-(imidazol-2-yl)ethyl-1,1-bisphosphonsäure und deren Salze;
– (Cycloheptylamino)methylenbisphosphonsäure und deren Salze;
– 2-Hydroxyethyliden-2-(pyridin-3-yl)-1,1-bisphosphonsäure und deren Natriumsalze.

Gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Anwendung von Tiludronsäure und ihren pharmazeutisch zulässigen Salzen, insbesondere des Dinatriumsalzes, oder von ihren Hydraten besonders bevorzugt.
Die Derivate der Bisphosphonsäure sind dafür bekannt, die Knochenresorption zu inhibieren und die Aktivität der Osteoklasten zu vermindern, so wie es sich insbesondere aus den folgenden Artikeln ergibt:

– „Diphosphonates inhibit hydroxyapatite dissolution in vitro and bone resorption in tissue culture and in vivo" („Diphosphonate inhibieren in vitro die Hydroxyapatitauflösung und in Gewebekultur und in vivo die Knochenresorption"), FLEISCH, H., RUSSELL, R., FRANCIS, M., Science, 1969, 165, 1262–1264
– „Two modes of action of bisphosphonates on osteoclastic resorption of mineralized matrix" („Zwei Wirkungsarten von Bisphosphonaten auf die osteoklastische Resorption von mineralisierten Matrizes"), BOONEKAMP, P. M., VAN DER WEE-PALS, L. J. A., Van WIJK-LENNEP, THESING, C. W., BIJVOET, O. L. M., Bone Miner., 1986, 1, 27–39
– „Dichloromethylene bisphosphonate (Cl₂MBP) inhibits bone resorption through injury to osteoclasts that resorb ClMBP coated bone" („Dichlormethylenbisphosphonat (Cl₂MBP) inhibiert Knochenresorption durch Verletzung der Osteoklasten, die ClMPB beschichtete Knochen resorbieren"), FLANAGHAN, A. M., CHAMBERS, T. J., Bone Miner., 1989,6, 33.

Eine Vielzahl an Derivaten der Bisphosphonsäure für die Behandlung von Knochenerkrankungen ist in der Humanmedizin in der Entwicklung oder bereits auf dem Markt. Eine Übersicht der therapeutischen Anwendungen dieser Derivate wird im Buch „Bisphosphonate on bones" gegeben, das unter Leitung von BIJVOET, O. L. M., FLEISCH, HA, CANFIELD, R. E. und RUSSELL, R. G. G. herausgegeben wurde. (Elsevier Science BV, 1995). Die hauptsächlichen Anwendungen betreffen die Behandlung von Knochenerkrankungen wie Morbus Paget oder Osteoporose. Die anderen üblicherweise beschriebenen Anwendungen zielen auf die Behandlung von Hyperkalzämien, Knochentumoren oder Knochenmetastasen. Es konnte auch eine entzündungshemmende Wirkung bestimmter Derivate der Bisphosphonsäure in einem Arthritismodell, bei der Ratte, ausgelöst durch Injektion von Mycobakter, nachgewiesen werden.
Jedoch sind den Erfindern keine Arbeiten bekannt, welche die entzündungshemmende Wirkung dieser Derivate der Bisphosphonsäure bei bestimmten Erkrankungen der Arthritis oder allgemeiner bei anderen Spezies nachweisen. Erst kürzlich wurde das Interesse an bestimmten Derivaten der Bisphosphonsäure bei der Verbesserung der Heilung von Brüchen beschrieben. Man beziehe sich insbesondere auf EP 600 834 oder US 5488041 .
Andererseits beschreibt WO 97/12619 die Anwendung von Derivaten der Bisphosphonsäure zur Behandlung der navikularen Krankheit beim Pferd. Schließlich wurde in Ann. Med. Vet. Vol. 132,198, p. 391–399, nachgewiesen, dass 3-Amino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonat bei der Prävention von Exostosen effizient ist. In dieser Studie wurde die Verknöcherung, die durch die Hebung des Periosts induziert wurde, als experimentelles Modell gewählt. Obwohl das Vorhandensein von Exostosen eine Hinkbewegung beim Tier auslösen kann, bietet die Wirkung von 3-Amino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonat keinesfalls die Effizienz dieser Phosphonate bei der Behandlung von Hinkbewegungen, die bei Osteoarthrosen, Osteochondrosen oder Enthesiopathien auftreten.
In einem anderen Bereich wurde auch die Anwendung von Derivaten der Bisphosphonsäure bei der Diagnose mittels Szintigraphie von bestimmten Knochenerkrankungen beschrieben. KEEGAN, K. G., WILSON, D. A., LATTIMER, CL, TWARDOCK, A. R., ELLERSIECK, M. R. (Am. J. Vet. Res., 1996, 57, 415–421) berichtet von einem Beispiel für eine derartige Anwendung bei der szintigraphischen Auswertung der Markierungen durch 99mTc-Methylendiphosphonat der navikularen Region bei Pferden, die eine lokalisierte Hinkbewegung am Fuß aufweisen, ohne dass der klinische Nutzen, der durch die Fixierung des Derivats der Bisphosphonsäure in den Knochen des palmaren Bereichs erzielt wird, erwähnt wird.
Die medizinischen Behandlungen, die am meisten bei Hinkbewegungen verordnet werden, zielen darauf, den Schmerz zu lindern; dies ist zum Beispiel bei Behandlungen mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten der Fall. Diese Behandlungen sind jedoch unbefriedigend, da sie nicht die Schädigungen behandeln, welche die Entzündung verursachen. Ihre Effizienz ist überdies auf die Verabreichungsperiode begrenzt, die nützlichen Wirkungen der entzündungshemmenden Mittel verschwinden nach dem Ende der Behandlung. Ruhe wird ebenfalls oft verordnet, um die Rückkehr zu einem normalen Zustand des Bereichs des Bewegungsapparates zu ermöglichen, welcher die Hinkbewegung verursacht. Spezifischer wird beim Pferd die Anwendung von orthopädischen Hufeisen empfohlen. Noch mehr besonders wird bei dieser Tierarte bei der Behandlung von navikularen Krankheiten die Anwendung von Verbindungen verordnet, welche die Vaskularisation des navikularen Bereichs verändern; daher wird von GABRIEL, A., CAUDRON, I., SERTEYN, D., COLLIN, B. in „Syndrome naviculaire: anatomie, étio-pathogénie, diagnostic, traitement" („Navikulares Syndrom: Anatomie, Etiopathognese, Diagnose, Behandlung"), Ann. Med. Vet., 1994, 138, 309–330) Isoxsuprin, ein Vasodilatator, verordnet. Überraschenderweise wurde herausgefunden, dass die Derivate der Bisphosphonsäure bei der Behandlung von Hinkbewegungen nützlich sind, die bei Osteoarthrose, Osteochondrose oder Enthesiopathien der Knocheninsertionen der Sehnen, Bänder oder von Aponeurosen vorkommen. Es wurde ganz unerwartet gezeigt, dass die Anwendung dieser Derivate eine deutliche und dauerhafte Verbesserung der klinischen Anzeichen der Hinkbewegung, ja sogar eine Heilung der Hinkbewegung ermöglicht, sogar über die Dauer der Behandlung hinaus, und dies, ohne dass eine Erhöhung der Knochendichte mittels Röntgenuntersuchungen festgestellt werden konnte.
So seien die beobachteten nützlichen Wirkungen nicht mit der inhibierenden Tätigkeit der Knochenresorption der Derivate der Bisphosphonsäure verbunden. Derartige Medikamente sind in der Veterinärmedizin anwendbar.
Sie können über verschiedene Verabreichungswege verabreicht werden, zum Beispiel über den parenteralen Weg, über den oralen Weg, über den rektalen Weg, über den intraartikularen Weg, über den kutanen oder über den transkutanen oder transdermischen Weg.
Die Verabreichungsweise dieser Medikamente wird in Abhängigkeit von der behandelten Spezies, dem Alter, dem Gewicht und der Schwere der Erkrankung bestimmt.
Der Verabreichungsrhythmus kann aus einer einmaligen Verabreichung oder aus wiederholten Verabreichungen bestehen. Im Fall von wiederholten Verabreichungen, kann die Behandlung auf kontinuierliche Weise oder auf diskontinuierliche Weise verabreicht werden. Wenn eine kontinuierliche Behandlung gewählt wird, kann der bevorzugte Verabreichungsrhythmus eine einmalige Verabreichung täglich bis eine dreimalige Verabreichung täglich über einen Zeitraum sein, der von einigen Tagen bis zu einigen Monaten variieren kann. Wenn eine diskontinuierliche Behandlung gewählt wird, kann einer der folgenden Verabreichungsrhythmen gewählt werden: eine Verabreichung alle 2 oder 3 Tage, eine wöchentliche, 14-tägige oder monatliche Verabreichung über Zeiträume von einigen Wochen bis zu einigen Monaten.
Die Konzentration des Medikament an Derivat der Bisphosphonsäure hängt von der Aktivität und der Wirkungsdauer dieses Derivats, der Verabreichungsart, dem Alter, dem Gewicht, dem Geschlecht, der Bedeutung der gesuchten Wirkung, der Zielspezies oder, bei einigen Tierarten, von der Rasse ab.
Für flüssige Präparate zur parenteralen oder oralen Anwendung kann die Konzentration des Medikaments an Derivat der Bisphosphonsäure zwischen 0,001% und 90%, bezogen auf das Gewicht/Volumen-Verhältnis, betragen.
Für Präparate, die für den oralen Weg bestimmt sind, kann sie zwischen 0,001 mg und 10 g pro Dosierungseinheit betragen.
Das Medikament kann auch in Form eines Implantats vorliegen.
Die Dosen bei jeder Verabreichung der erfindungsgemäß hergestellten Medikamente, ausgedrückt durch das Verhältnis zum Körpergewicht, können zwischen 0,001 mg/kg und 100 mg/kg variieren.
Beispielsweise können einem Pferd über den intravenösen Weg, Dosen von 0,01 mg/kg/Woche bis 1 mg/kg/Woche an Tiludronsäure oder einem ihrer Salze verabreicht werden.
Für eine Verabreichung über orale Wege, kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Tablette, einer Kapsel, eines Pulvers, eines Granulats, von Tropfen oder jeglichen anderen Form vorliegen, die über orale Wege verabreicht werden kann, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann weiterhin Bestandteile umfassen, die üblicherweise in der Pharmazie für die Präparation oraler Formen verwendet werden. So kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung einen Zerfallsbeschleuniger, ein Fließregulierungsmittel, ein Gleitmittel und jegliches in großen Mengen eingesetzte Hilfsmittel enthalten.
Als Massenhilfsmittel können die Lactose, die Cellulose oder die Stärken verwendet werden. Als Gleitmittel können die Stearinsäure, das Magnesiumstearat, der L-Leucin oder, zum Beispiel, das Glycerintribehenat verwendet werden. Als Zerfallsbeschleuniger können die Natriumcarboxymethylstärke, die vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose oder, zum Beispiel, das vernetzte Polyvinylpyrrolidon 10 verwendet werden. Als Fließregulierungsmittel kann das reine Siliciumdioxid oder das kolloidale Siliciumdioxid verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die oralen Formen, die sich sofort auflösen, und die oralen Brauseformen, die gewonnen werden, indem zu der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ein Brause erzeugendes Paar gegeben wird. Als Brause erzeugendes Paar können Weinsäure und Natriumbicarbonat oder Zitronensäure und Natriumbicarbonat verwendet werden.
Die Erfindung betrifft auch die sich sofort auflösenden Tabletten, die Brausetabletten sowie die mit einer Ummantelung versehenen Tabletten. Eine Zusammensetzung, die Natriumlaurylsulfat enthält, gemäß dem europäischen Patent EP 336 851 ist besonders geeignet.
Für eine rektale Verabreichung werden Suppositorien verwendet, die mit Bindemitteln hergestellt werden, die bei rektaler Temperatur schmelzen, zum Beispiel, Kakaobutter oder Polyethylenglykole.
Die injizierbaren Präparate werden durch Mischen einer oder mehrere Derivate der Bisphosphonsäure mit einem pH-Regulator, einem Puffermittel, einem Suspensionsmittel, einem Lösungsvermittler, einem Stabilisierungsmittel, einem Tonizitätsmittel und/oder einem Konservierungsmittel, und durch Umwandlung der Mischung mittels herkömmlicher Verfahren in eine intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion hergestellt. Gegebenenfalls können die injizierbaren Präparate gemäß einem klassischen Verfahren lyophilisiert werden.
Beispiele für Suspensionsmittel schließen die Methylcellulose, das Polysorbat 80, die Hydroxyethylcellulose, das Gummi arabicum, das pulverförmige Tragant, die Natriumcarboxymethycellulose, das polyethoxylierte Sorbitanmonolaurat ein.
Beispiele für Lösungsvermittler schließen das durch Polyoxyethylen verfestigte Rizinusöl, das Polysorbat 80, das Nicotinamid, das polyoxyethylenierte Sorbitanmonolaurat, das Macrogol und den Fettsäureethylester von Rizinusöl ein. Weiterhin umfasst das Stabilisierungsmittel das Natriumsulfit, das Natriummetallsulfit und den Ether, während das Konservierungsmittel den para-Hydroxybenzoesäuremethylester, den para-Hydroxybenzoesäureethylester, die Sorbinsäure, das Phenol, das Kresol und das Chlorkresol umfasst.
Ein Beispiel für ein Tonizitätsmittel ist Mannit.
Bei der Präparation von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, ist es wünschenswert, darauf zu achten, dass sie isotonisch zu Blut sind.
Beispiel 1
Eine klinische Studie wurde durchgeführt, um die Wirkung einer Behandlung durch Dinatriumtiludronat bei Pferden zu untersuchen, die eine Hinkbewegung ausgehend von einem knöcherigen Spat aufweisen (was eine Osteoarthrose der distalen Stufe des Fußwurzelknochens ist).
Die Studie wurde an 5 Pferden durchgeführt, wobei die Diagnose der Osteoarthrose als Ursache für die Hinkbewegung auf den folgenden Kriterien beruhte:

• lokale Anzeichen im Bereich des Sprunggelenks: Wärme, Schwellung, Schmerzen
• funktionelle Anzeichen der Hinkbewegung, bewertet auf einer Skala von 0 (keinerlei Anzeichen einer Hinkbewegung) bis 4 (kein Abstützen in Ruhe und/oder bei Bewegung und Schwierigkeiten bei der Fortbewegung)
• ein Funktionstest der Fortbewegungsfähigkeit nach Flexion des Sprunggelenks, die ebenfalls auf einer Skala von 0 (keine durch Flexion verbesserte Bewegung) bis 4 (Losgehen unter Unterdrückung des Abstützens) beurteilt wird
• eine radiologische Untersuchung, um die radiologischen Anzeichen im Bereich des Sprunggelenks qualitativ zu beurteilen.

Um in die Studie aufgenommen zu werden, durfte das Pferd weder Anzeichen von oder Verletzungen durch septische Arthritis noch Knochenbrüche im Bereich des Sprunggelenks, und sogar keine Exostose im Bereich des Sprunggelenks aufweisen. Es durfte auch keine Injektion einer entzündungshemmenden Behandlung in den Gelenken im Bereich des Sprunggelenks erhalten haben.
Das Tragen eines orthopädischen Hufbeschlags war keine Kontraindikation, insofern die meisten Tiere seit mehreren Wochen eine Hinkbewegung zeigten und bereits einen derartigen Hufbeschlag trugen.
Alle Tiere haben als einzige Behandlung Dinatriumtiludronat in Form einer injizierbaren Lösung erhalten, die mit einer Dosis von 0,1 mg/kg intravenös verabreicht wurde, bei einer wöchentlichen Verabreichung über 6 bis 10 Wochen. Der erste Behandlungstag entspricht J0.
Um die Wirkung der Behandlung abschätzen zu können, wurden die Tiere 1 Monat nach J0 (M1), 2 Monate nach J0 (M2) und 6 Monate nach J0 (M6) erneut untersucht. Die Wirkung der Behandlung wurde beurteilt nach:

• lokalen Anzeichen, funktionellen Anzeichen und Bewegungstest nach Flexion, wie bei der Zulassung des Tieres zum Versuch definiert
• einer radiologischen Untersuchung, um die Entwicklung der radiologischen Anzeichen zu bestimmen
• einer Beurteilung der Wiederaufnahme der sportlichen Aktivität des Tieres.

Die Berücksichtung all dieser Kriterien ermöglichte das Einordnen des Pferdes in eine der folgenden Kategorien am Ende der 3 Kontrolluntersuchungen M1, M2 und M6:

• Kategorie „Sehr günstig": Abwesenheit von lokalen Anzeichen, Benotung 0 bei den Anzeichen und dem Funktionstest; das Tier hat eine Aktivität aufgenommen, die mit der vor dem Hinken vergleichbar ist
• Kategorie „Günstig": Die lokalen Anzeichen sind sehr abgeschwächt, die funktionalen Anzeichen wurden um 1 oder 2 Grad verbessert, das Pferd ist bereit, eine physische Aktivität wieder aufzunehmen, die mit der vor dem Hinken vergleichbar ist
• Kategorie „Durchschnittlich": Fortbestehen der lokalen Anzeichen, funktionelle Anzeichen um 1 Grad verbessert; Fortbestehen einer Behinderung der Beweglichkeit, was eine Wiederaufnahme der normalen physischen Aktivitäten nicht ermöglicht
• Kategorie „Unbefriedigend": Fortbestehen der lokalen Anzeichen, keine Verbesserung der funktionellen Anzeichen
• Kategorie „Gleich null": keinerlei Verbesserung der lokalen oder funktionellen Anzeichen, sogar eine Verschlechterung der lokalen Anzeichen und der funktionellen Anzeichen.

Die erhaltenen Ergebnissen sind die folgenden (ausgedrückt in Prozent Tiere, die in jeder Kategorie vorkamen):
Die Entwicklung der Hinkbewegung, die durch einen knöchrigen Spat ausgelöst wurde, ist am Ende der Behandlung günstig bis sehr günstig bei der Mehrheit der Tiere. Das Fortbestehen der günstigen Wirkungen ist ebenfalls sehr zufrieden stellend.
Beispiel 2
Eine klinische Studie wurde durchgeführt, um die Wirkung einer Behandlung durch Dinatriumtiludronat bei Pferden zu untersuchen, die eine Hinkbewegung ausgehend von Knochenschädigungen in Form von subchondralen Zysten bei einer Osteochondrose aufweisen.
Das Versuchsprotokoll wie auch die klinische Betreuung der Tiere waren die gleichen wie bei Beispiel 1 beschrieben, mit dem Unterschied, dass die lokalen, funktionellen und radiologischen Anzeichen in den von der Osteochondrose betroffenen Gelenken bestimmt wurden.
Es wurden 5 Pferde in die Untersuchung aufgenommen.
Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt (ausgedrückt in Prozent Tiere, die in jeder Kategorie vorkamen):
Diese Ergebnisse zeigen den klinischen Nutzen, der durch die Verabreichung eines Derivats der Bisphosphonsäure bei der Behandlung der Hinkbewegung, die mit Knochenschädigungen bei einer Osteochondrose einhergehen, entsteht.
Beispiel 3
Eine klinische Studie wurde durchgeführt, um die Wirkung einer Behandlung durch Dinatriumtiludronat bei Pferden zu untersuchen, die eine Hinkbewegung wegen einer Enthesiopathie der Insertion der Sehnen und Bänder aufweisen.
Sowohl das Versuchsprotokoll als auch die klinische Betreuung der Tiere waren die Gleichen wie im Beispiel 1 beschrieben, mit dem Unterschied, dass die lokalen, funktionellen und radiologischen Anzeichen im Bereich der Insertion der Bänder oder Sehnen, die Ursprung der Hinkbewegung waren, bestimmt wurden.
Es wurden 6 Pferde in die Untersuchung aufgenommen.
Die erhaltenen Ergebnisse sind wie folgt (ausgedrückt in Prozent Tiere, die in jeder Kategorie vorkamen):
Diese Ergebnisse zeigen den klinischen Nutzen, der durch die Verabreichung eines Derivats der Bisphosphonsäure bei der Behandlung der Hinkbewegung, die durch Enthesiopathien der Insertionen ausgelöst wurden, entsteht.

Claims

Verwendung eines Derivats der Biphosphonsäure mit der Formel:
worin: – R₁ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine C₁-C₄-Monoalkylaminogruppe, eine C₁-C₄-Dialkylaminogruppe darstellt; – R₂ ein Halogenatom, eine lineare Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus einem Chloratom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer C₁-C₄-Monoalkylaminogruppe, einer C₁-C₄-Dialkylaminogruppe, einer C₃-C₇-Cycloalkylaminogruppe, darstellt, oder R₂ eine Phenoxy-, Phenyl-, Thiol-, Phenylthio, Chlorphenylthio-, Pyridyl-, Pyridylmethyl-, 1-Pyridyl-1-hydroxymethyl-, Imidazolylmethyl-, eine Thiomorpholin-4-yl-Gruppe darstellt; eines seiner pharmazeutisch zulässigen Salze oder eines seiner Hydrate bei der Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung von Hinkbewegungen bestimmt ist, welche bei einer Osteoarthrose, einer Osteochondrose oder bei Enthesiopathien der Knocheninsertion von Sehnen, Bändern oder den Aponeurosen bei einem Tier auftreten, welches nicht an Arthritis, Brüchen oder Exostosen leidet.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Tier der Familie der Einhufer angehört.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Tier ein Pferd ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung eines Medikaments, welches 0,001 mg bis 10 g des Derivats der Biphosphonsäure pro Dosierungseinheit enthält.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament ein flüssiges Präparat ist, das oral oder parenteral verabreicht werden kann und 0,001 Vol.-% bis 90 Vol.-% des Derivats der Biphosphonsäure enthält.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 für die Herstellung eines Medikaments, welches oral verabreicht werden kann.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 für die Herstellung eines Medikaments, welches parenteral verabreicht werden kann.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 für die Herstellung eines Medikaments, welches in Form eines Implantats verabreicht werden kann.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat der Biphosphonsäure ausgewählt wird aus: – 1-Hydroxyethylidenbiphosphonsäure und deren Natriumsalze; – 2-Pyridin-2-ylethylidenbiphosphonsäure und deren Natriumsalze; – Dichlormethylenbiphosphonsäure und deren Natriumsalze; – 3-Amino-1-hydroxypropylidenbiphosphonsäure und deren Natriumsalze; – 4-Amino-1-hydroxybutylidenbiphosphonsäure und deren Natriumsalze; – 6-Amino-1-hydroxyhexylidenbiphosphonsäure und deren Salze; – Phenoxymethylenbiphosphonsäure und deren Salze; – Thiomorpholinomethylenbiphosphonsäure und deren Salze; – 4-Chlorphenylthiomethylenbiphosphonsäure und deren Salze; – 1-Hydroxy-2-(pyridin-3-yl)ethylidenbiphosphonsäure und deren Natriumsalze; – 1-Hydroxy-2-(imidazol-2-yl)ethyl-1,1-biphosphonsäure und deren Salze; – (Cycloheptylamino)methylenbiphosphonsäure und deren Salze; – 2-Hydroxyethyliden-2-(pyridin-3-yl)-1,1-biphosphonsäure und deren Natriumsalze.
Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat der Biphosphonsäure 4-hlorphenylthiomethylenbiphosphonsäure ist.