DE19853483A1

DE19853483A1 - Verwendung von Biphosphonaten zur Herstellung von pharmazeutischen Darreichungsformen zur intramuskulären Verwendung

Info

Publication number: DE19853483A1
Application number: DE1998153483
Authority: DE
Inventors: Tiberio Bruzzese; Angelo Bonabello; Giovanni Mozzi
Original assignee: Prodotti Antibiotici SpA
Current assignee: Abiogen Pharma SRL
Priority date: 1997-11-21
Filing date: 1998-11-19
Publication date: 1999-05-27
Also published as: GB2331459A8; IT1296495B1; ES2152865B1; ES2152865A1; ITMI972603A1; FR2771638B1; GB9825409D0; BE1012137A3; FR2771638A1; GB2331459A

Description

Die Erfindung betrifft intramuskuläre pharmazeutische Zu sammensetzungen, die ein pharmakologisch aktives Bisphos phonat und Benzylalkohol enthalten und die bei der thera peutischen Behandlung von Skeletterkrankungen nützlich sind.

Die Bisphosphonate werden mehr und mehr bei mehreren Er krankungen des Skelettsystems, wie z. B. Osteoporose, Pa get-Erkrankung (Osteitis deformans, Hyperthyreoidismus, Hyperkalzämie (insbesondere, wenn diese mit malignen Tumo ren assoziiert ist), ectope Ossifikation und Behandlung von Knochenmetastasen, verwendet. Aufgrund des ständig steigenden Durchschnittsalters der Bevölkerung werden die se Erkrankungen immer häufiger, und ihre soziale Bedeutung wird auch im Hinblick auf die Tatsache, daß diese Erkran kungen in beträchtlichen Maße Eigenschaften besitzen, die zur Invalidität führen, und aufgrund des möglichen tödli chen Ausgangs einiger dieser Erkrankungen größer.

Die pharmakologische Wirkung der Bisphosphonate findet auf der Ebene des Skelettsystems durch Inhibierung des Wachs tums und der Auflösung der Hydroxyapatitkristalle in Kno chen und durch Verhindern der osteoklastischen Aktivität statt; die Knochenabsorption und der relative Umsatz wird vermindert.

Die Bisphosphonate werden üblicherweise auf orale oder in travenöse Weise verabreicht.

In der Klinik ist die orale Verabreichungsweise die am häufigsten verwendete, da sie für den Patienten am ein fachsten und bequemsten ist. Theoretisch betrachtet ist die orale Verabreichung jedoch nicht optimal, da die Bio verfügbarkeit der Bisphosphonate im allgemeinen sehr nied rig ist, d. h. 1-2% für Dinatriumclodronat, 1-6% für Dina triumetidronat und 1-3% für Dinatriumpamidronat (J.E.F. Reynolds et al., Matrindale - The Extra Pharmacopeia, XXXI - The Pharmaceutical Press, London 1996, 779-781). In die sen Fällen kann der niedrigen Bioverfügbarkeit durch Ver abreichung viel größerer Dosierungen entgegengewirkt wer den. Das bedeutet, daß 94 bis 99% des Medikaments vom Ge sichtspunkt der pharmakologischen Wirksamkeit verschwendet werden, wohingegen gleichzeitig die Nebenwirkungen, insbe sondere im gastroenterischen Bereich, erhöht sind (Übel keit bzw. Brechreiz und Durchfall).

Die intravenöse Verabreichung, die im Krankenhaus kein Problem darstellt, ist zuhause für die meisten osteoporo tischen Patienten kaum verwendbar.

Die intramuskuläre Verabreichung sollte die Verabreichung der Wahl sein, da sie keine Bioverfügbarkeitsprobleme dar stellt und sogar bei Patienten, die zuhause leben, leicht anwendbar ist; es wurde jedoch gefunden, daß sie in der Praxis nicht in einem wesentlichen Maß anwendbar ist, da die intramuskuläre Injektion dieser Produkte im allgemei nen schmerzhaft ist und zu einer geringen Mitarbeit der Patienten führt.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Zugabe von Benzylalkohol zu den vorherrschenden wäßrigen Lösungen von Bisphosphonaten, die intramuskuläre Verabreichung er laubt, ohne daß sich schmerzhafte Phänomene entwickeln, die augenblicklich die Verwendung dieser Produkte zur Her stellung von Formulierungen, die zur intramuskulären Ver wendung beabsichtigt sind, verhindern.

Benzylalkohol ist eine Substanz, die eine sehr niedrige systemische Toxizität besitzt; die LD₅₀ bei i.v.-Ver abreichung in Mäusen beträgt 480 mg/kg und die LD₀ bei i.v.-Verabreichung in Katzen und Hunden beträgt 60 bzw. 50 mg/kg (N.I. Sax et al., Dangerous Properties of Industrial Materials, Vi Aufl., Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1984, Seite 399). Er wird zur Formulierung von inji zierbaren Produkten sowohl als Lösungsmittel (K.E. Avis et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, II Aufl., Marcel Dekker, New York, 1992, Bd. 1, Seite 178) als auch als Konservierungsmittel (Sandeep Nema et al., PDA J. Pharm. Sci. and Technol., 51 (4), 166, 1997) in weitem Maße verwendet.

Die Erfindung betrifft deshalb intramuskuläre pharmazeuti sche Zusammensetzungen, die pharmakologisch aktive Bisphosphonate und Benzylalkohol, dessen Verwendung der Entwicklung von deutlichem Schmerz in Verbindung mit der intramuskulären Injektion der Bisphosphonate zuvorkommt, enthalten. Dies kommt dem Einliefern des Patienten in das Krankenhaus, wie es der Fall bei der intravenösen Verab reichung ist, zuvor und verhindert die Überdosierung, die in Verbindung mit der oralen Verabreichung steht. In jedem Fall ist somit die Abnahme der Nebenwirkungen in Verbin dung mit der oralen Verabreichung mit einer merklichen Verminderung der Behandlungskosten verbunden.

Der Wirkstoff (z. B. Mononatriumalendronat, Dinatriumclo dronat, Dinatriumetidronat, Dinatriummedronat, Dinatrium pamidronat) wird vorherrschend in einer wäßrigen Lösung bei einer Konzentration im Bereich von 1 mg/ml bis 200 mg/ml (vorzugsweise 3 bis 60 mg/ml) verwendet. Zusätzlich zu den üblichen Exzipientien, die für die pharmazeutische Formulierung von Nutzen sind, enthält die Lösung des Wirk stoffs auch Benzylalkohol in einer Konzentration, die von 1 bis 200 mg/ml variiert (vorzugsweise 10 bis 100 mg/ml).

Es wurde gefunden, daß die Verminderung der schmerzhaften Wirkung der Bisphosphonate innerhalb bestimmter Grenzen proportional zum prozentualen Gehalt von Benzylalkohol ist (siehe Beispiel 4).

Die Verabreichung durch intramuskuläre Verwendung kann durchgeführt werden in Abhängigkeit der Art des Bisphos phonats, der Schwere der Erkrankung usw., sowohl mit einer täglichen Frequenz als auch mit einem intermittierenden Rhythmus (von abwechselnden Tagen bis zu zweiwöchentlichen Intervallen).

Die folgenden Beispiele werden mit dem einzigen Zweck ge zeigt, die Erfindung besser darzustellen, und sie sollten in keinem Fall als Einschränkung des Schutzbereichs der Erfindung selbst betrachtet werden.

Beispiel 1

Die Formulierung einer Ampulle zur intramuskulären Verab reichung von Dinatriumclodronat:

Dinatriumclodronat	100 mg
Benzylalkohol	100 mg
Natriumbicarbonat	1,65 mg
Wasser für injizierbare Präparationen q.s. ad	3,3 ml

Zur Herstellung werden die folgenden Bestandteile in der genannten Reihenfolge gelöst: Benzylalkohol, Dinatriumclo dronat und Natriumbicarbonat; es wird mit Wasser bis zum Endvolumen verdünnt, und die Lösung wird unter sterilen Bedingungen durch eine 0,22 µm Membran filtriert; unter sterilen Bedingungen wird in neutrale Glasgefäße mit nied rigem Calciumgehalt aufgeteilt.

Beispiel 2

Formulierung einer Ampulle zur intramuskulären Verabrei chung von Mononatriumalendronat:

Mononatriumalendronat	10 mg
Benzylalkohol	10 mg
Natriumchlorid	3 mg
Natriumhydroxid q.s. ad	pH 4
Wasser für injizierbare Präparationen	6 ml

Zur Herstellung werden die folgenden Bestandteile in der genannten Reihenfolge aufgelöst: Benzylalkohol, Mononatri umalendronat, Natriumchlorid. Der pH wird mit 1N Natrium hydroxid auf 4,5 eingestellt; mit Wasser wird auf das End volumen verdünnt; die Lösung wird unter sterilen Bedingun gen durch eine 0,22 µm Membran filtriert; unter sterilen Bedingungen wird in neutrale Glasgefäße aufgeteilt.

Beispiel 3

Formulierung einer Ampulle zur intramuskulären Verabrei chung von Dinatriumetidronat:

Dinatriumetidronat	300 mg
Benzylalkohol	200 mg
Natriumhydroxid q.s. ad	pH 4,5
Wasser für injizierbare Präparationen q.s. ad	6 ml

Zur Herstellung werden die folgenden Bestandteile in der folgenden Reihenfolge gelöst: Benzylalkohol und Dinatrium etidronat. Der pH wird mit 1N Natriumhydroxid auf 4,5 ein gestellt; mit Wasser wird auf das Endvolumen verdünnt; die Lösung wird unter sterilen Bedingungen durch eine 0,22 µm Membran filtriert; unter sterilen Bedingungen wird auf neutrale Glasgefäße verteilt.

Beispiel 4

Die Wirksamkeit steigender Mengen von Benzylalkohol bei der Verminderung der schmerzhaften Effekte von Dinatrium clodronat wurden in Kaninchen durch den Leck-Test (licking test) getestet.

Der Test wurde in männlichen Neuseeland-Albinokaninchen mit einem Gewicht von 2,5 bis 4,0 kg durchgeführt. Vor dem Austesten wurde der dorsale Bereich aller Tiere rasiert.

Die Behandlung wurde durch intradermale Injektion von 200 µl der Testverbindung in den Rücken des Tieres durchge führt. Jedes Tier wurde während 30 Minuten beobachtet. To leranz gegenüber dem Schmerz, der durch die Testverbindung hervorgerufen wird, ist umgekehrt proportional zu der An zahl der Antworten des Tieres, mit denen es durch Lecken des betroffenen Hautteils auf das Unbehagen oder den Schmerz, der durch die Behandlung hervorgerufen wird, rea giert.

Wie gezeigt ist die Toleranz der Lösungen B, C und D, die Benzylalkohol enthalten, signifikant besser (Student-t- Test) als die Toleranz der Lösung A, die keinen Benzylal kohol enthält. Weiterhin ist die Wirksamkeit von Benzylal kohol proportional zu der erhaltenen Menge. Die hier bei gefügte Figur zeigt die Optimum-Linie, die sich aus den experimentellen Ergebnissen durch das "Least-Squares- Verfahren" ergibt, mit einem Korrelationskoeffizienten von 0,988 (P < 0,05).

Beispiel 5

Die Wirksamkeit von Benzylalkohol bei der Verminderung der schmerzhaften Wirkung von Dinatriumetidronat wurde im Ka ninchen durch den Leck-Test bestimmt.

Das verwendete Verfahren war dasjenige, das im vorangegan genen Beispiel 4 verwendet wurde.

Die folgenden Lösungen wurden getestet:

Wie ersichtlich, ist die Toleranz der Lösung B, die Ben zylalkohol enthält, signifikant besser (Student-t-Test) als die Toleranz der Lösung A, die keinen Benzylalkohol enthält.

Beispiel 6

Die Wirksamkeit von Benzylalkohol bei der Verminderung der schmerzhaften Wirkung von Mononatriumalendronat wurde im Kaninchen durch den Leck-Test gemessen.

Das verwendete Verfahren war dasjenige, das im vorangegan genen Beispiel 4 beschrieben wurde.

Die folgenden Lösungen wurden getestet:

Claims

1. Intramuskuläre pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein pharmakologisch aktives Bisphosphonat und Benzylalko hol enthalten.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Bisphosphonat aus Alendronsäure, Clodronsäure, Etidronsäure, Medronsäure, Pamidronsäure und ihren verträglichen Salzen, insbesondere Alkalisalzen, ausgewählt ist.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Bisphos phonat Clodronsäure oder eines ihrer Salze ist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Bisphos phonat Dinatriumclodronat ist.

5. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der An sprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Bisphosphonats in Lösung von 1 mg/ml bis 200 mg/ml variiert.

6. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Bisphos phonatkonzentration von 3 mg/ml bis 60 mg/ml variiert.

7. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der An sprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an Benzylalkohol in der Lösung von 1 mg/ml bis 200 mg/ml variiert.

8. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Benzylal koholkonzentration von 10 mg/ml bis 100 mg/ml variiert.

9. Verwendung von pharmakologisch aktiven Bisphosphona ten und Benzylalkohol zur Herstellung von Medikamenten zur Verabreichung auf dem intramuskulären Weg.

10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Bisphosphonate aus Alendronsäu re, Clodronsäure, Etidronsäure, Medronsäure, Pamidronsäure und ihren verträglichen Salzen ausgewählt sind.

11. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Bisphosphonat Clodronsäure oder eines ihrer Salze ist.