DE2343147A1 - Pyrrolidon-5,5-diphosphonsaeuren - Google Patents

Pyrrolidon-5,5-diphosphonsaeuren

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DE2343147A1
DE2343147A1 DE19732343147 DE2343147A DE2343147A1 DE 2343147 A1 DE2343147 A1 DE 2343147A1 DE 19732343147 DE19732343147 DE 19732343147 DE 2343147 A DE2343147 A DE 2343147A DE 2343147 A1 DE2343147 A1 DE 2343147A1
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Description

4 Düsseldorf, den 24. 8. 1973 ' Henkel&CieGmbH
Henkelstraße 67 Patentabteilung
Dr. Ar/Sr
Patentanmeldung D 4692
"Pyrrolidon-5»5-diphosphonsäuren"
Gegenstand der Erfindung sind Pyrrolidon-S^-diphosphonsäuren der Formel
H2O3P PO5H2 CH£
NR
C - 0
(D
oder deren wasserlösliche Salze
wobei R = ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie Verfahren zu deren Herstellung und die Anwendung der neuen Verbindungen.
Die Herstellung kann durch Umsetzung von geeigneten Derivaten der Bernsteinsäure mit Phosphortrihalogeniden oder phosphorigar Säure und Phosphortrihalogeniden und anschließender alkalischer Hydrolyse des Reaktionsproduktes erfolgen. Im allgemeinen wird bei Temperaturen zwischen 50 und 1200C gearbeitet. Geeignete Derivate der Bernsteinsäure sind Bernsteinsäuredinitril und Bernsteinsäurediamid. Weiterhin sind Bernsteinsäurediamide in denen ein Wasserstoffatom in jeder Amidogruppe durch einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen ersetzt ist, geeignet.
Die Umsetzung kann so durchgeführt werden, daß man beispielsweise die ^nannten Bernsteinsäurederivate mit phosphoriger Säure schmilzt und langsam unter Rühren FCl^ hinzufügt. Das ent-
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*) *\1χ*\ 1 L 7
Henkel & CIe GmbH s.u. 2 zur ro..nionm.idU.,g η 4692
standene Reaktionsprodukt wird anschließend alkalisch hydrolysiert. Dies kann durch Kochen mit starken Basen, insbesondere mit Natron- oder Kalilauge erfolgen.
Man kann jedoch auch insbesondere ausgehen von Bernsteinsäuredinitril, dieses in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan oder Chlorkohlenwasserstoffen lösen und anschließend mit Phosphortrihalogenid versetzen. Danach wird dann 'weiterhin phosphorige Säure, zweckmäßigerweise gelöst in einem inerten Lösungsmittel, hinzugefügt und das Reaktionsprodukt wie oben beschrieben alkalisch hydrolysiert. Bei dem zuletzt genannten Verfahren kann gegebenenfalls auch die phosphorige Säure fortgelassen werden, wenn eine entsprechend größere Menge Phosphortrihalogenid verwendet wird.
Ein weiteres Herstellungsverfahren besteht darin, daß man Bernsteinsäuremonoamide oder Succinimid in der beschriebenen Weise mit Phosphortrihalogeniden oder phosphoriger Säure und Phosphortrihalogeniden umsetzt und anschließend das Reaktionsprodukt hydrolysiert. In diesem Falle ist es nicht erforderlich, alkalisch zu hydrolysieren, sondern die Hydrolyse kann durch Zugabe von Wasser unter gleichzeitigem Erhitzen durchgeführt werden.
Als Phosphortrihalogenide kommen insbesondere Phosphortrichlorid und Phosphortribromid infrage» Letzteres hat sich als besonders geeignet erwiesen, wenn Nitrile als Reaktionspar tner verwendet werden. Das molare Mengenverhältnis von Bernsteinsäurederivat : Phosphorverbindung bei den beschriebenen Umsetzungen beträgt 1 ί 2 bis 1:6. Bei Verwendung von Bernsteinsäuredinitril oder Bernsteinsäurediaminen wird vorzugsweise ein Verhältnis von 1 ϊ 4 angewandt.
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Henkel & Cie GmbH sv» 3 i«r rountonm.ici»«* d 4692
Sofern die Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren bei einer alkalischen Hydrolyse in Form der entsprechenden Alkalisalze anfallen, werden sie gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden wie beispielsweise mit Hilfe von Kationenaustauschern in die entsprechenden freien Säuren überführt. Für die nachstehend beschriebenen Anwendungszwecke können jedoch die neuen Phosphorverbindungen" auch in Form ihrer wasserlöslichen Salze wie insbesondere Kalium-, Natrium- und Ammoniumsalze Anwendung finden. Soweit die Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren in Form der Säuren direkt anfallen, können sie leicht in die wasserlöslichen Salze, beispielsweise durch partielle oder vollständige Neutralisation mit entsprechenden Basen überführt werden.
Die Salze entsprechen der nachstehenden Formel
P 9 xo
(I a)
r r
CH2 NH
CH2- C=O
Darin bedeuten X = Wasserstoff, NH1^ - oder ein Metallkation, wobei Jedoch höchstens J Wasserstoffatome vorhanden sind.
Schließlich wurde gefunden, daß man die Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren der angegebenen Formel I auch herstellen kann, indem man Phosphonsäuren der Formel
R - N PO(OH)
i 1 (II)
O=C C-NHR
g2 o(OH)2
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Henkel & CIe GmbH s.u. 4 »r poi*nionmtidun« ο 4^2
wobei R einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, alkalisch hydrolysiert. Nach diesem Verfahren erhält man die Verbindungen der Formel I in besonders guten Ausbeuten. Die angefallenen Salze können dann gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise, beispielsweise unter Verwendung von Kationenaustauschern, in die entsprechenden Säuren überführt werden.
Die Herstellung der Verbindungen (II) kann im übrigen erfolgen, in dem man Dicarbonsäurederivate der Formel X - (CHg)2 - X, wobei X --CN, -CONH2 oder-CONHR (R = Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen) bedeuten, mit Phosphortrihalogeniden umsetzt und das Reaktionsprodukt sauer hydrolysiert. Die Herstellung der Verbindungen der Formel II ist nicht Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.
Es wurde analytisch sichergestellt, daß die Produkte aus allen beschriebenen Herstellungsmethoden der cyclischen Formel I entsprechen und die offenkettige Struktur III
HOOC - CH0CH0 - C - NHR
2 2 ,
wobei R - ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, nur in untergeordneten Mengen auftritt.
Die neuen Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren sind ausgezeichnete Sequestrierungsmittel für mehrwertige Metallionen, insbesondere 2- und Jwertige Metallionen. Sie sind insbesondere geeignet als Komplexbildner für Erdalkalimetallionen, so daß sie für zahlreiche technische Anwendungen wie beispielsweise in Wasch- und Reinigungsmitteln sowie bei der Wasserbehandlung eingesetzt werden können; auf Perverbindungen wirken sie stabilisierend.
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Henkel & Cie GmbH s«it· c ur Fot*manm<idun« d 4692
Ebenfalls sind sie geeignet als Zusatz zur Abbindeverzögerung von Gips und als Schllckerverflüssigungsmittel.
Bei der Abbindeverzögerung von Gips können im übrigen außer den Säuren auch die Kalium-, Natrium- oder Ammoniumsalze Anwendung finden. Ebenfalls haben sich die entsprechenden Lithiumsalze sowie Zink- und Magnesiumsalze als geeignet erwiesen.
Weiterhin können sie in Mund- und Zahnpflegemitteln Anwendung finden, um die Bildung von Zahnstein zu vermeiden.
Die Eignung- der erfindungsgemäß zu verwendenden Pyrrolidon-3,5-diphosphonsäuren zur Bekämpfung von Zahnstein und Verhinderung der Zahnsteinbildung ergibt sich aus ihrer Fälligkeit, bereits in geringen Zusatzmengen bei der Fällung von Calciumapatit die Kristallbildung zu inhibieren. Calciumapatit, der in Gegenwart der erfindungsgemäßen Pyrrolidon-5,5~diphosphorsäuren ausgefällt wird, ist röntgenamorph im Gegensatz zu dem üblicherweise ohne diesen Zusatz gebildeten kristallinen Apatit. Die neuen Pyrrolldon-5j5~diphosphonsäuren sind geeignet als pharmakologische Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten. Sie zeigen nämlich.therapeutische und oder prophylaktische Effekte in der Behandlung einer Anzahl von Erkrankungen, die mit der anomalen Ablagerung oder Auflösung von schwerlöslichen Calciumsalzen im tierischen Körper verbunden sind. Dieser Erkrankungen lassen sich in zwei Kategorien einteilen:
1. Durch anomale Ablagerung von schwerlöslichen Calciumsalzen, zumeist von Calciumphosphat, treten im Körper Knochenmißbildungen, pathologische Verhärtungen von Geweben und Abscheidungen in Organen auf.
2. Durch anomale Auflösung von harten Geweben treten Verluste
an harter ?*nochensubstanz auf, die nicht oder nur durch unvollständig kristallisiertes Gewebe ersetzt werden. Diese Auflösung ist häufig von pathologisch hohen Calcium- und Phosphat-Konzentrationen im Plasma begleitet.
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*) *\ L *\ 1 L
Henkel & CIe GmbH S.u. 6 zur Potontanm.ldunf O 4692
Zu diesen Erkrankungen zählen:
Osteoporose, Osteodystrophia
Paget1sehe Krankheit
Myositis ossificans, Bechterew1sehe Krankheit Lithiasis von Galle, Niere, Blase Arterienverkalkung (Sklerose)
Arthritis, Bursitis, .Neuritis, Tetanie.
Zur Anwendung in pharmazeutischen Präparaten in der Behandlung dieser Erkrankungen bzw. zur Prophylaxe kommen außer der freien Phosphonsäuren auch ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze.wie Natrium-, Kalium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze wie Mono-, Di- oder Triäthanolammoniumsalze infrage. Sowohl die partiellen Salze, in denen nur ein Teil der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt ist, als auch Vollsalze können benutzt werden, jedoch sind partielle Salze, die in wäßriger Lösung annähernd neutral reagieren (pH 5 - 9)* bevorzugt. Mischungen der vorgenannten Salze können ebenfalls angewandt werden.
Die Dosierung der Pyrrolidon-5>5-diphosphonsäure kann von 0,05 bis 500 mg pro kg Körpergewicht betragen. Die bevorzugte Dosierung beträgt 1 bis 20 mg pro kg Körpergewicht und kann bis zu 4 mal täglich verabreicht werden. Die höheren Dosierungen sind bei oraler Applikation infolge der begrenzten Resorption erforderlich. Dosierungen unter 0,05 mg pro kg Körpergewicht beeinflussen die pathologische Verkalkung bzw. Auflösung von 'Knochensubstanz nur unerheblich. Bei Dosierungen über 500 mg/kg Körpergewicht können langfristig toxische Nebenwirkungen auftreten.
Dia Substanzen können zur Verabreichung in Tabletten, Pillen, Kapseln oder als Injektionslösungen formuliert v/erden. Für Tiere können die Substanzen auch als Bestandteil des Futtert; . bzw- von Futterzusätzen Verwendung finden.
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HENKEL & CIE GMBH s.u. 7 «„rot.n.onm.idUnB D I4692
Beispiel 1
Herstellung von
.ΡΟ,Η- ·
J · Pyrrolidon-5,5~diphosphonsäure
CH2 NH
CH2 C = O
a) 22J,1I g 2-Hydroxy-2-oxo-3-amino-3-phosphonyl-6-oxo-l,2-azaphosphacyclohexan (siehe Formel II) (0.12 Mol) wird mit 1IoO ml 2n NaOH solange erhitzt, bis mit dem Wasserdampf kein Ammoniak mehr entweicht. Die auf loo ml eingeengte Lösung wird dann mit 3oo ml Äthanol versetzt und die Fällung des Natriumsalzes der Pyrrolidon-5»5-diphosphonsäure mit Aceton und Essigester vervollständigt. Die ölige Substanz wird abgetrennt, wieder in HgO gelöst und über einen Kationenaustauscher gegeben. Die Lösung wird auf loo ml eingeengt und die Phosphonsäure mit 3oo ml Äthanol, 2oo ml Aceton und 2oo ml Essigester ausgefällt. Ausbeute 14,3 g = 63 ί d. Th..
b) 58,5 g Bernsteinsäuremonoamid (o,5 Mol) und kl g Η,ΡΟ, (0,5 Mol) werden bei 70° C geschmolzen und unter Rühren langsam mit 1O,8 ml PCI, (ο,5 Mol) versetzt. Nach 3 Std. bei 70° wird mit"2oo ml H2O hydrolysiert und mit Aktivkohle aufgekocht. Die heiße Lösung wird filtriert und aus dem Filtrat mit 1Joo ml Äthanol und 1Joo ml Aceton die Phosphonsäure ausgefällt. Rohausbeute 5>0 g = 3»8 % d. Th..
c) *»9,5 g Succinimid (o,5 Mol) und kl g Η,ΡΟ, (ο,5 Mol) wer-
O JJ
den auf 70 C erwärmt. Zu der homogenen Schmelze wird langsam 43,8 ml PCI, (ο,5 Mol) getropft. Die Reaktionsmasse wird noch k Std. auf 70° C gehalten und dann mit 2oo ml H2O hydrolysiert. Aus dem Filtrat wird mit 3oo ml Äthanol und 3oo al Aceton die Phosphonsäure ausgefällt. Rohausbeute k,6 E ^ 3,5 % d. Th.
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HENKEL & CIE GMBH Silt· ö zur Polintonmaldung D ' U 9 2
d) Es werden 1Io g Bernsteinsäuredinitril (o,5 Mol) in 4oo ml Dioxan gelöst und bei 7o° C 19o ml PBr, langsam zugetropft. Nach weiteren 4 Stunden Rühren bei 7o° wird die zähflüssige gelbe Masse mit 2oo ml Wasser hydrolysiert. Nach der Filtration mit Aktivkohle wird das Dioxan abgetrennt.
Die wäßrige Phase wird mit 5oo ml 6n NaOH versetzt und solange erhitzt, bis kein Ammoniak mehr entweicht. Durch Zusatz einer Äthanol/Aceton-Mischung wird das Natriumphosphonat ausgefällt.
Die freie Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäure gemäß a - c wird nach Trocknen bei 5o° C als Monohydrat mit einem titrimetrisch ermittelten Molgewicht von 265 (ber. 263.1) erhalten. Beim Trocknen bei 8o C im Vakuumschrank erhält man die wasserfreie Verbindung mit einem Molgewicht von 247 (ber. 215.07).
Ber. C 19.60 H 3.70 Gef. C 19.34 H 3.61
N 5.71 P 25.28 % N 5.66 P 25.2l< %
Im IR-Spektrum zeigt die Verbindung eine starke ·>} nrt - Bande
—1 ο bei 16I0 cm .Pp. 250 C unter Zersetzung.
Beispiel 2 Herstellung von
H2O3P
CH,
CH,
PO3H2
N-CH,
C = O
N-Methylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure
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HENKEL & ClE GMBH S.It. 9 «ur Pol.ntonm.ldune D 4692
a) 64,4 g l-Methyl^-hydroxy^-oxo^-methylamino^-phosphonyl-o-oxo-l^-azaphosphacyclohexan (o,237 Mol) werden mit 800 ml 2n KOH solange erhitzt bis kein Methylamin mehr entweicht. Nach Filtration wird aus der alkalischen Lösung das Kaliumphosphonat durch Ausfällen mit Äthanol und Aceton abgetrennt, wieder in H-O gelöst und über einen Kationenaustauscher gegeben. Aus der eingeengten Lösung wird mit Äthanol und Aceton die Phosphonsäure isoliert. Ausbeute 16,it g (27 % d. Th.)
b) 28,5 g Bernsteinsäuremonomethylamid (o,2l6 Mol) werden mit 35,4 g H5PO5 (o,432 Mol) bei 7o° C geschmolzen und langsam mit 37,8 ml PCl5 (o,432 Mol) versetzt. Nach weiteren 5 Std. bei 7o° C. wird mit 300 ml HpO hydrolysiert. Filtration mit Aktivkohle ergibt eine klare Lösung, aus der mit Äthanol und Aceton die Phosphonsäure gefällt wird. Rohausbeute 4,2 g (7 Ϊ d. Th.)
Die Substanz wird nach Trocknen bei 5o° C als Monohydrat mit einem Molgewicht von 279 (ber. 277,1) erhalten. Nach Trocknen bei 80 C im Vakuumschrank erhält man die wasserfreie Verbindung mit einem Molgewicht von 259 (ber. 259·!)·
Ber. C 23.18 H 4.28 N 5.1Il P 23.91 % Gef. C 22.90 H 4.I6 N 5.*»5 P 23.12 %
Die Verbindung zeigt im IR-Spektrum eine starke \J nn - Bande
— 1 O
bei I650 cm . Fp: ab 27o C Zersetzung.
- Io -
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HENKEL & CIE GMBH s*it· ^0 zur ronmanm.idune d
Beispiel 3
Herstellung von
H~O,P Ρ0Α
^^η^ ^ N-Äthylpyrrolidon-5,5~di
CH0
I2
phosphonsäure
CH0 N0H1
I2 I 2
C = O
wIIa
a) 88,5'g l-Äthyl^-hydroxy^-oxo^-äthylamino-S-phosphonyl-6-oxo-l,2-azaphosphacyclohexan (o,295 Mol) werden mit 1^7*5 g 1Jo % NaOH (1.47S Mol) so lange gekocht, bis kein Äthylamin mehr entweicht. Dann wird mit Aktivkohle filtriert und mit Äthanol und Aceton das Natriumphosphonat ausgefällt. Die ölige Substanz wird wieder in H2O gelöst, über einen Kationenaustauscher gegeben und aus dem Eluat mit Äthanol und Aceton die Phosphonsäure isoliert. Ausbeute 79 g (9o % ά. Th.)
b) *»3,o g Bernsteinsäurebisäthylamid (o,25 Mol) werden mit 82 g H3PO, (l.o Mol) bei 7o° C geschmolzen. Zur Schmelze wird langsam 88 ml PCI, (l.o Mol) zugetropft und die Mischung noch 5 Std. bei 7o° belassen. Dann wird mit 250 ml H2O hydrolysiert und mit Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird mit 0.5 1 6n NaOH versetzt und so lange erhitzt, bis kein Äthylamin mehr entweicht. Mit Äthanol/ Aceton wird-das Natriumphosphonat gefällt, wieder in H2O gelöst .und über einen Kationenaustauscher gegeben. Aus dem Eluat wird mit Äthanol und Aceton die Phosphonsäure ausgefällt. Ausbeute I6.5 g (22 % d. Th.). Nach Trocknen bei 5o wird die Substanz als Monohydrat isoliert mit einem Molgewicht von 292 (ber. 291.1)
Ber. C 24 .75 5 0 H 5. 19 1 P 21 .28
Gef. C 24 • 79 H 5. 06 - P 21 .08
9 81 U/ 222
H -
2343U7
HENKEL & CIE GMBH s.h* H z.rfot.ntonm.idun, ο 16$2
Nach dem Trocknen bei 8o° C im Vakuumschrank erhält man die wasserfreie Verbindung mit einem Molgewicht von 276 (ber. 273.1) Im IR-Spektrum zeigt die Substanz eine starke vCQ-Bande bei
l64o cm Fp. 25o° C. I
Beispiel 4 C = O
Herstellung von
H2O3Px
CH2
I
N-Butylpyrrolidon-5,5-diphosphon säure
4o g l-Butyl^-hydroxy^-oxo-^-butylamino-S-phosphonyl-o-oxo-1,2-azaphosphacyclohexan (o,112 Mol) werden mit 4oo ml 2n NaOH so lange gekocht, bis kein Butylamin mehr entweicht. Dann wird mit Aktivkohle filtriert und mit Äthanol/Aceton das Natriumphosphonat isoliert. Die ölige Substanz wird wieder in Wasser gelöst und über einen Kationenaustauscher gegeben. Aus dem eingeengten Eluat wird mit Äthanol und Aceton die Phosphonsäure isoliert. Ausbeute 23 g (58 % d. Th.)
Nach Trocknen bei 5o° C liegt die Substanz als Monohydrat vor. Das Molgewicht wurde titrimetrisch zu 321 bestimmt (ber. 319.2).
Ber. C 3o.lo H 6.oo N 4.39 P 19.11 % Gef. C 3o.o2 H 5.66 N 4.27 P 18.64 %
Nach dem Trocknen bei 8o° C im Vakuumschrank wird die wasserfreie Substanz mit einem Molgewicht von 3o3 erhalten (ber. 3ol.2). Die Verbindung zeigt im IR-Spektrum eine starke tf ^-Absorption bei l65o cm*"1. Fp: ab 24o° C Zersetzung.
5098U/1222
- 12 -
HENKEL & CIE GMBH S.U. 12 »r Po.ntanm.ldun» O Ij 6 9 2 Beispiel 5
a) 25,9 g der N-Methylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure werden in loo ml Wasser gelöst und mit loo ml 4n Lithiumhydroxidlösung versetzt. Durch Zusatz von 3oo ml Äthanol wird das
. Tetra-Lithiumsalz der N-Methylpyrrolidon-S^-diphosphonsäure ausgefällt.
b) 27,31 g N-Äthylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure werden in loo ml Wasser gelöst und mit loo ml 2n NH^OH-Lösung versetzt. Durch Zusatz von 3oo ml Äthanol wird das Di-Ammoniumsalz der N-Äthylpyrrolidon-5,5~diphosphonsäure ausgefällt.
c) 24,5 g der Pyrrolidon-5»5-diphosphonsäure (o,l Mol) werden in loo ml Wasser gelöst. Hierzu wird eine Lösung von 13»6 g ZnCl2 (o,l Mol), gelöst in 5o ml Wasser, hinzugefügt. Die Ausfällung des Zinkphosphats wird durch Zugabe von 3oo ml Äthanol vervollständigt.
d) Magnesiumphosphat erhält man, wenn man bei gleicher Arbeitsweise wie unter c) beschrieben das ZnCl2 durch 9»^ g MgCl2 (o,l Mol) ersetzt.
Beispiel 6 Calcium-Komplexierung
Zur Untersuchung der Calcium-Komplexierung wurde der modifizierte Hampshire-Test herangezogen und wie nachstehend angegeben gearbeitet:
1 g des Komplexbildners wird in 5o ml H0O, mit NaOH auf pH 11 ein- gestellt, gelöst. 5o ml einer Ca -Lösung (I47o mg CaCl2 .
2 HpO/1) wird in einem Guß mit loo ml einer Sodalösung (7.15 g Na2CO, . Io HgO/l) versetzt. Aus einer Bürette wird dann die Lijsung des Komplexbildners zugetropft, bis der Calciumcarbonat- Niederschlag wieder gelöst ist.
5098U/1;
HENKEL & CIE GMBH
ti· 13 11
Stil· J- J zuf FalintanintMung D
4692
In der linken Spalte der folgenden Tabelle sind zur Vereinfachung lediglich die einzelnen Substituenten für R gemäß der Formel (I)
H2O3P
CH,
CH,
N-R
C = O
R = H, C1 - C6 Alkyl
angegeben.
Tabelle 7.
Substanz Verbrauch mg CaCO3
R - Komplexbildnerlösung (ml) g Substanz
H 2.9 865
CH3 2.6 960
C2H5 2.5 1000
C4H9 2.9 865
Praktisch übereinstimmende Ergebnisse erhält "man, wenn anstelle der Säuren die entsprechenden Natrium-', Kaliumoder Ammoniumsalze verwendet werden. ·
Beispiel 7 *
Threshold-Effekt
Die Verhinderung der Ausfällung schwer löslicher Calciumverbindungen durch unterstöchiometrische Mengen des'Komplex-
5098U/-1 222
HENKEL & CIE GMBH S.H. 1 i| zur Pcf.ntonm.ldunB D Ί 6 9 2
2343H7
bildners wurde mit dem Hampshire-Test bei Raumtemperatur untersucht. Dabei wird wie folgt gearbeitet.
5o mg des Komplexbildners werden in Io ml HpO gelöst (mit NaOH auf pH 11 gestellt), mit loo ml Sodalösung versetzt (14.3 g NaCO5 . Io H2O/1). Aus einer Bürette wird dann eine Calcium-Lösung (36,8 g CaCl2 . 2 H2O/1) so lange zugetropft, bis gerade eine bleibende Trübung entsteht.
Bezüglich der Angaben in der linken Spalte der Tabelle siehe Beispiel 6.
Tabelle II
Substanz Verbrauch mg CaCO, mg CaCO,
R = Ca-Lsg.(ml) 52.5 g Substanz
H 2.1 70.0 Io5o
CH3 2.8 82.5 II00
C2H5 3.3 55.O I650
C4H9 2.2 lloo
Praktisch übereinstimmende Ergebnisse erhält man, wenn anstelle der Säuren die entsprechenden Natrium-, Kaliumoder Ammoniumsalze verwendet werden.
geispiel 8
Gips-Abbindeverzögerung
Gipsmassen in Form von Gips, Stuckgips oder in Mischung mit Zuschlagstoffen wie Kalk, Sand, Perlit oder Cellulose binden relativ schnell ab, so daß eine rasche Verarbeitung erfolgen muß. Eine Verzögerung der Abbindezeit kann erreicht
- 1 5 5098U/1222
HENKEL & CIE GMBH Sill· 15 *·<■ PoUntanmtldung D 4 6 9 2
2.343 U
werden, wenn die beschriebenen Phosphonsäuren den Gipsmassen beigemischt werden. Die Verarbeitung der Materialien wird dadurch erleichtert.
In den folgenden Versuchen Wurden die Phosphonsäuren dem Wasser vor dem Anmischen des Gipses zugesetzt. Es können stattdessen auch wasserlösliche Salze der Phosphonsäuren, besonders die Lithium-, Natrium-, Kalium-: und Ammoniumsalze dem Gips beigemischt oder kurz nach dem Anmischen des " Gipses zugefügt werden. Im einzelnen wurden folgende Abbinde-Werte gefunden, wobei jeweils 2o.o g Gips und 9 ml HpO verwendet wurden. Als Abbindezeit wird der Zeitraum angegeben, in dem der Gips gut streichfähig und leicht zu verarbeiten war.
Bezüglich der Angaben in der linken Spalte der Tabelle siehe Beispiel 6.
Tabelle III
Substanz
R=		 Menge
(mg)		 . Abbindezeit
(Min.)
H 15 I6o
CH3 15 Ho
C2H5 15 12o
C4H9 15 Ho
- - 15
Vergleichbare Ergebnisse erhält man bei Verwendung der entsprechenden Magnesium- und Zinksalze.
- 16 5098U/1222
2343H7
HENKEL & CIE GMBH
1.6
i\ S 9 2
Beispiel 9 Pharmazeutische Anwendung
Ein wesentlicher Test für die Wirksamkeit der Verbindungen in physiologischen Systemen sind in-vitro-Versuche zur Wiederauflösung von frisch gefälltem 11CaHPO^" bei einem pH-Wert von 7,1I. Der Test wird wie folgt durchgeführt:
Durch Zusammengeben von 25 ml einer Phosphat-Lösung (1.38 g NaH2PO11 . H2O, auf pH 7Λ gestellt), und 25 ml einer Calcium-Lösung (1.47 g CaCl2 . 2 H2O, pH 7-1O in einem Guß wird ein Niederschlag von "CaHPO1^" erzeugt. Aus einer Bürette wird soviel Lösung des Komplexbildners (Io mg/ml) zugetropft, daß nach 1 Std. Verzögerungszeit eine klare Lösung entstanden ist.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V zusammengefaßt
Tabelle V
Substanz Verbrauch
Komplexbildner-
Lösung (ml)		 mg "CaHPO11"
R = 3.8 g. Substanz
H 3.8 900
CHj 900
C2H5 1.8 775
C11H9 710
- 17 -
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HENKEL & CIE GMBH s.u. 17 zur founton„.ui«me d M692
Bezüglich der Angaben in der linken Spalte der Tabelle V siehe Beispiel 6.
Die Wirksamkeit der Pyrrplidon-5,5-diphosphonsäuren zur Verhinderung von anormaler Kalkablagerung kann in vivo bei Ratten wie nachstehend demonstriert werden:
Dieser Test basiert auf der Beobachtung, daß hohe Dosierungen von Vitamin D, eine starke Verkalkung in der Aorta von Ratten hervorrufen. 3o weibliche Ratten mit einem Gewicht von 15° 2oo g werden in drei Gruppen von je Io Tieren aufgeteilt. Sie erhalten während der Testperiode eine normale Diät und Leitungswasser ad libitum. Eine Gruppe von Io Tieren erhält keine weitere Behandlung. Eine weitere Gruppe der Tiere erhält vom 3· bis zum 7. Tag je 75·οοο Einheiten Vitamin D, pro kg Körpergewicht durch eine Schlauchsonde. Die dritte Gruppe erhält ebenfalls vom 3. bis 7· Tag 75·οοο Einheiten Vitamin D3 pro Körpergewicht und zusätzlich - ebenfalls oral - Io mg pro kg Gewicht einer Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäure vom 1. bis zum Io. Tag. Nach Io Tagen werden die Tiere getötet und ihre Aorten präpariert und 12 Stunden bei 105 getrocknet. Nach der Bestimmung des Trockengewichtes werden die Aorten verascht, der Rückstand gelöst und das Calcium flammenphotometrisch bestimmt. Alle in dieser Erfindung erwähnten Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren reduzieren die Vitamine D-, induzierte Verkalkung der Aorten von Ratten erheblich.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen für die genannten Zwecke wurde auch in vitro demonstriert durch , einen Kristallisations-Verzögerungstest.
- 18-
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HENKEL & CIE QMBH Mt. 18 »r r^toniMlding D ** 6 92
Übersättigte Lösungen von Ca und HPO^. Ionen sind relativ stabil, kristallisieren jedoch bei Zugabe von Apatit-Keimen nach
5 Ca2+ + 3 HPO1J2" + H2O ^ Ca (PO14) OH + 4 H+
unter Freisetzung von Protonen. Die Reaktion läßt sich daher durch Basentitration bei konstantem pH leicht verfolgen.
ilOO ml einer 0,0008. molaren KH2PO14 - Lösung wird mit 45 ml einer 0,012 molaren CaCl2 - Lösung versetzt und die klare Lösung mit KOH auf pH 7,Ί eingestellt, nachdem sie auf 35° C temperiert wurde. Nach 30 Min., während derer sich der pH nicht änderte, wird eine Suspension von 100 mg HydroxyI-apatit in 50 ml H2O zugegeben. Die sofort einsetzende Kristallisation wird durch pH-Stat-Titration mit 0,05 η KOH verfolgt.
Setzt man der Lösung vor Zugabe des Apatits eine geringe Menge einer Pyrrolidom-5,5-diphosphonsäure zu, so findet eine starke Verzögerung der Kristallisation statt. Die Hemmung der Kristallisation besträgt mit 2 mg Pyrrolidon-SfS-diphosphonsäure im Zeitraum von 8 Std. über 9o %, mit 2 mg N-Methylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure im Zeitraum von 8 Std. über 8o %.
- 19 -.
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HENKEL & ClE GMBH s.u. 19 »r ta.Moiw.M.ii« D ^92
Für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten in Form von Kapseln nach bekannten Methoden ist folgende Zusammensetzung als Kapselinhalt geeignet:
Pyrrolidon-5,5-dipnosphonsäure:. 100 mg Starke: . 20 mg
Natriumlaurylsulfat: 1 mg
Für die Herstellung von Tabletten eignet sich folgende Formulierung:
N-Methylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure: 50 mg
Lactose: " 100 mg
Stärke: 35 mg
Magnesiumstearat: 2 mg
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Henkel & CIe GmbH s.u. 2O w ροι.·»!™.««^ d 4692
Beispiel 10 Kosmetische Präparate
Als Grundrezepturen für Zahnpasten sind folgende Formulierungen geeignet:
Glycerin 60,0 Gew.-TIe
Wasser 13,5 tt
Natriumcarboxymethylcellulose 0,6 It
Kieselsäurexerogel 20,0 ti
Natriumlaurylsulfat 2,0 ti
Ätherische öle 1,0 tt
Süßstoff 0,4 tt
Pyrrolid.on-5,5 -diphos phonsäure 2,5
Glycerin 30,0 Gew.-TIe
Wasser 18,5 Il
Natriumcarboxymethylcellulose 1,0 Il
Aluminiumhydroxid 44,0 It
Natriumlaurylsulfat 1,0 Il
Kieselsäurepyrogen 1,5 Il
Ätherische öle 1,5 It
Süßstoff 0,5 It
Pyrrolidon-5,5-diphosphons äure 2,0 Il
-21-
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2343U7
Henkel Λ CIe GmbH μ» 21 »r rot.»*»«.!*»· d 4692
Als Grundrezeptur für Mundwasser Ist folgende Kombination geeignet:
Äthylalkohol 19,5 Gew.-TIe
Glycerin 7,5 It
Via s s er 70,0 Il
Ätherische öle 0,2 Il
Natriumlaurylsulfat 0,1 Il
Antiseptikum (Chlorthymol) 0,1 Il
Süßstoff 0,1 It
Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäure 2,5 Il
Anstelle von Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäure kann jeweils auch die entsprechende Menge N-Alkylpyrrolidon-5,5-diPhosphonsäure (Alkylrest mit 1-6 C-Atomen) eingesetzt werden, Durch den regelmäßigen Gebrauch der Mundwasser und/oder Zahnpasten mit einem Gehalt an Pyrrolidon^iS-diphosphonsäure der angegebenen Art läßt sich die Bildung von Zahnstein wesentlich verringern und die Ausbildung von harten, kompakten Zahnbelägen wird weitgehend verhindert.
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    Pyrrolidon-SiS-diphosphonsäuren der Formel
    H2O3 \ / 3H2 CH / >
    C         CH 2"~ = 0
    oder deren
    wasserlösliche Salze
    wobei R = ein· Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  2. 2)· Verfahren zur Herstellung von Diphosphonsäuren gemäß Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Dicarbonsäurederivate der Formel X - (CH0)o - X, wobei X = CN, - CONHP oder CONHR (R = Alkylrest mit .1 bis 6 C-Atomen) bedeutet mit Phosphortrihalogeniden oder phosphoriger Säure und Phosphortrihalogeniden umsetzt und das Reaktionsprodukt alkalisch hydrolysiert und gegebenenfalls die Salze in Säuren überführt. .
  3. 3) Verfahren zur Herstellung von Diphosphonsäuren gemäß Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Bernsteinsäuremonoamide oder Succinimid mit Phosphortrihalogeniden oder phosphoriger Säure und Phosphortrihalogeniden umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert und gegebenenfalls die Säure in die Salze überführt.
    -23-
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    "} Q L "k 1 / *7
    Henkel A CIe GmbH · mi23 »γρ.«««»».»..··^ 4692
    k. Verfahren zur Herstellung von Diphosphonsauren gemäß Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
    R-N PO(OH)
    I i (XX)
    O=C - C — NHR
    (CH2)2 PO(OH)2
    wobei R einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, alkalisch hydrolysiert und die anfallenden Salze gegebenenfalls in Säuren überführt.
    S098U/1222
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