CZ201126A3 - Zpusob výroby substituovaných diamidu fosfonových kyselin - Google Patents
Zpusob výroby substituovaných diamidu fosfonových kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ201126A3 CZ201126A3 CZ20110026A CZ201126A CZ201126A3 CZ 201126 A3 CZ201126 A3 CZ 201126A3 CZ 20110026 A CZ20110026 A CZ 20110026A CZ 201126 A CZ201126 A CZ 201126A CZ 201126 A3 CZ201126 A3 CZ 201126A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phosphonic acid
- ester
- substituted
- amino acid
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 16
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 title claims description 4
- PRXGMEURJXGKOP-UHFFFAOYSA-N NP(N)=O Chemical class NP(N)=O PRXGMEURJXGKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims abstract description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 24
- -1 triethylsilyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 claims description 3
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)N ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 3
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 claims description 3
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 claims description 3
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KGFONYQLONETKA-UHFFFAOYSA-N CC(N1C=NC2=C1N=C(NC2=O)N)OCP(=O)(O)O Chemical class CC(N1C=NC2=C1N=C(NC2=O)N)OCP(=O)(O)O KGFONYQLONETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IVHVNMLJNASKHW-UHFFFAOYSA-M Chlorphonium chloride Chemical group [Cl-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IVHVNMLJNASKHW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ODMDNPRWFGSQHZ-RGMNGODLSA-N butyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC(=O)[C@H](C)N ODMDNPRWFGSQHZ-RGMNGODLSA-N 0.000 claims 1
- YAQKNCSWDMGPOY-JEDNCBNOSA-N propan-2-yl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)OC(=O)[C@H](C)N YAQKNCSWDMGPOY-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 abstract description 2
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- JUGMYYPYWUXVEC-UHFFFAOYSA-N (propanoyloxyamino) propanoate Chemical compound CCC(=O)ONOC(=O)CC JUGMYYPYWUXVEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000001821 azanediyl group Chemical group [H]N(*)* 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 5
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- VSFDFIPJWOBYLZ-LBPRGKRZSA-N butyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CCCCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSFDFIPJWOBYLZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CHDDAVCOAOFSLD-UHFFFAOYSA-N 3-phosphonopyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CP(O)(O)=O CHDDAVCOAOFSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLOLQVQTGSUKS-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)C(OCCN1C2=NC(N)=NC(NC3CC3)=C2N=C1)(OP(O)=O)[Si](C)(C)C Chemical compound C[Si](C)(C)C(OCCN1C2=NC(N)=NC(NC3CC3)=C2N=C1)(OP(O)=O)[Si](C)(C)C WNLOLQVQTGSUKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100460387 Caenorhabditis elegans nhx-3 gene Proteins 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- GINJFDRNADDBIN-FXQIFTODSA-N bilanafos Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCP(C)(O)=O GINJFDRNADDBIN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 102000005396 glutamine synthetase Human genes 0.000 description 1
- 108020002326 glutamine synthetase Proteins 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-L phosphonate(2-) Chemical compound [O-]P([O-])=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- UOULCEYHQNCFFH-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxymethanesulfonate Chemical compound [Na+].OCS([O-])(=O)=O UOULCEYHQNCFFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Abstract
Zpusob výroby substituovaných diamidu fosfonových kyselin, pri nemž se príslušné bis(trialkylsilyl)estery fosfonových kyselin ponechají reagovat s alkyl- nebo arylesterem kódované aminokyseliny C.sub.3.n.-C.sub.16.n., poprípade s hydrochloridem takové slouceniny, v prítomnosti polárního organického rozpouštedla, organické baze a reaktantu pro aktivaci a zámenu kyslíku na fosfonové funkci, za zahrívání reakcní smesi po dobu 1 až 6 hodin na teplotu 40 až 100 .degree.C v závislosti na objemnosti zavádené aminokyseliny, ke vzniku požadovaných produktu ve vysokém výtežku a v cistote, vyžadované pro lékovou substanci. Tyto produkty mohou být použity jako proléciva biologicky aktivních fosfonových kyselin.
Description
l i « < l « r ·, « *
Způsob výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin.
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby diamidů fosfonových kyselin z bis(trialkylsilyl)esterů příslušných fosfonových kyselin.
Dosavadní stav techniky
Fosfonáty jsou sloučeniny Široce zastoupené mezi biogenními látkami. Mezi přírodně se vyskytující sloučeniny tohoto typu patří fosfonopyruvát [Siedel a spol.; Nátuře 1984, 335, 457] nebo fosfonoacetát [Hilderbrand a Henderson; The Role of Phosphonates in Living Systems 1983, CRC Press, Boča Raton, Florida, str. 5x30], ale také některá antibiotika syntetizovaná rodem Streptomyces, jako například bialaphos (L-alanyl-L-alanyl-fosfínotricin), který je známý jako přírodní inhibitor glutaminsyntetázy u Escherichia coli a rostlin [Bayer a spol.; Helvetica Chimica. Acta. 1972, 55, 224 a Calanduoni, Villafřanca; Bioorg. Chem. 1986,14,163].
Přestože jsou fosfonáty přítomné v mnoha přírodně se vyskytujících látkách a mohou působit jako inhibitory určitých biosyntetických drah, jsou degradovány pouze některými prokaryotickými mikroorganismy [Kononova a Nesmeyanova; Biochemistry (Moscow), 2002, 67, 184], Vysoká chemická stálost fosfonátů, spolu s jejich odolností vůči degradaci působením většiny enzymových systémů, činí sloučeniny této třídy zvláště zajímavými pro návrh a přípravu nových léků [Holý; Curr. Pharm. Des. 2003, 9, 2567 a Azéma a spol.; Curr. Enzyme Inhib. 2006, 2, 61]. Velkou nevýhodou těchto látek je jejich vysoká polarita a nízká lipofilita (dané především skutečností, že se tyto látky vyskytují za fyziologických podmínek jako mono či dianionty). Díky tomu jsou fosfonáty pouze velice pomalu transportovány do vnitrobuněčného prostoru. Volné fosfonové kyseliny navíc vykazují nízkou orální biodostupnost, což snižuje jejich aplikační potenciál. Pro odstranění všech výše jmenovaných komplikací se připravují tzv. proléčiva fosfonových kyselin. K tomuto účelu se využívá
především amidů či esterů (mono či di nebo i směsných esterů a amidů) biologicky aktivních fosforových kyselin [De Clercq a Holý; Nátuře Rev. Drug Disc. 2005, 4, 928],
Pří výrobě výše uvedených proléčiv fosfonových kyselin se nej častěji využívá reakcí, vycházejících přímo z příslušných fosfonových kyselin. Tyto reakce jsou běžné a v literatuře dobře popsané [Houghton; Tetrahedron 2010, 66, 8137 a Ripin; Org. Proč, Res. Dev. 2010,
14. 1194 a WO 2008^00^92].
Pro přípravu a výrobu diamidů fosfonových kyselin byly dosud vypracovány dva syntetické postupy. Oba ovšem vycházejí přímo z příslušných fosfonových kyselin. Prvním postupem je aktivace (volné) fosfonové kyseliny pomocí směsi 2,2-dithiodipyridinu (Aldrithiol™) a trifenylfosfinu [Mukaiyam; Bulletin of the Chemical Society of Japan 1971, 44, 196 a M. Hashimoto; Chemistry Letters 1976, 157], která je následována reakcí s příslušným aminem (esterem aminokyseliny) [Mackma; Bioorganic <£ Medicinal Chemistry
2010, 18, 3606 a United States Patent Application 2005^2^)90]. Tímto postupem se po chromatografické purifikaci získá požadovaný diamid fosfonové kyseliny ve výtěžcích 10a λ/ V
71|%. Druhým přístupem je převedení fosfonových kyselin na odpovídající dichloridy, které následně reagují s příslušnými aminy (estry aminokyselin)[Dang; Journal of the Američan
Chemical Society 2007, 129, 15491]. Tento postup poskytuje požadované diamid fosfonové kyseliny ve výtěžcích 20*55%.
Známé postupy ovšem mají řadů zásadních nedostatků. Např. výchozí fosfonové kyseliny (jejichž příprava, izolace a čištění samy o sobě skýtají mnoho technologických komplikací) jsou v organických rozpouštědlech často velice omezeně rozpustné, což zvyšuje nároky na množství rozpouštědla, reakční čas a teplotu. Volné fosfonové kyseliny často krystalují ve formě hydrátů (s jednou i více molekulami vody), což dramaticky zvyšuje nároky na množství použitého dehydratačního činidla a tím se celá výroba znatelně prodražuje. Navíc při neutralizaci fosfonových kyselin vznikají další dvě molekuly vody. Touto neutralizací se ovšem alespoň částečně řeší problém nízké rozpustnosti za vytvoření dianiontu fosfonové kyseliny.
Podstata vynálezu • · ♦ · · ·
Předkládaný vynález řeší výrobu proléčiv fosfonových kyselin využitím příslušných bis(trialkylsilyl)esterů fosfonových kyselin, které se získávají velice jednoduše pomocí postupů popsaných v literatuře (či jejich vhodné kombinace) ze synteticky snadno dostupných dialkylesterů fosfonových kyselin.
Podstatou vynálezu je tedy způsob výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin, při němž se příslušné bis(trialkylsilyl)estery fosfonových kyselin ponechají reagovat se substituovaným esterem kódované aminokyseliny C3-Ct6, popřípadě s hydrochloridem takové sloučeniny, v přítomnosti polárního organického rozpouštědla, organické báze a reaktantů pro aktivaci a záměnu kyslíku na fosfonové funkci, za zahřívání reakční směsi po dobu 1 až 6 hodin na teplotu 40 až 100 °C v závislosti na objemnosti zaváděné aminokyseliny. Vzniknou tak požadované produkty ve vysokém výtěžku i čistotě, vyžadované pro lékovou substanci.
Význakem způsobu výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin je skutečnost, že substituovaný ester kódované aminokyseliny C3-C16 se zvolí z alkyl- nebo arylesteru takové sloučeniny.
Význakem způsobu výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin je skutečnost, že se jako trialkylsilylové funkce použije C3-C18 trialkylsilyl a zvláště výhodně trimethylsilyl či triethy Isilyl.
Význakem způsobu výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin je rovněž skutečnost, že jako organická báze se použije C3-C12 nenukleofilní dusíkatá báze.
Význakem je i skutečnost, že C3-C12 nenukleofilní dusíkatá báze se zvolí ze skupiny, zahrnující triethylamin, diisopropylethylamin, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, pyridin, 2,6-dimethylpyridin a 2-methylpyridin.
Dalším význakem způsobu výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin je skutečnost, že použité polární organické rozpouštědlo se s výhodou zvolí ze skupiny, zahrnující dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, ΛζΑ-dimethyacetamid a N-mcthylpyroli don; popřípadě nenukleofílní dusíkatou bázi popsanou výše.
Význakem způsobu výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin je i skutečnost, že alkyl- či arylester kódované aminokyseliny C3-C16 či jeho hydrochlorid se zvolí ze skupiny, zahrnující hydrochlorid ethylester-L-alaninu, hydrochlorid ethylester-Lfenylalaninu, hydrochlorid butylester-L-alaninu Či hydrochlorid isopropylester-L-alaninu a jako reaktanty pro aktivaci a záměnu kyslíku na fosfonové funkci se použijí trifenylfosfin a 2,2-dithiodipyridin (Aldrithiol-2™).
Ještě dalším význakem způsobu výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin je skutečnost, že alkyl- či arylester kódované aminokyseliny C3-C16, nebo jeho hydrochlorid, se přidá v množství 2,5 až 4,5 ekvivalentu a reaktanty pro aktivaci a záměnu kyslíku na fosfonové funkci, kombinace trifenylfosfínu a 2,2-dithiodipyridinu, se přidají v množství 2 až 5 ekvivalentů.
Význakem způsobu výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin je rovněž skutečnost, že se získají diamidy biologicky aktivních C1-C16 fosfonových kyselin, jako jsou fosfonáty acyklických či cyklických nukleosidů, zahrnující například adefovir; cidovovir; tenofovir; 6-(alkoxy)-, 6-(alkylamino)-, 6-(dialkylamino)-, 6-amino- či 6-hydroxy-2~aminopurin-9-yleth-2-yloxymethylfosfonáty nebo ó-(alkoxy)-, ó-(alkylamino)-, 6-(dialkylamino)-, 6-amino- či 6-hydroxypurin-9-yleth-2-yloxymethylfosfonáty.
Podstatou nového řešení je nečekaný, vysoce invenění a velmi efektivní postup, využívající přímo bis(trialkylsilyl)esterů fosfonových kyselin. Tyto bis(trialkylsilyl)estery jsou dobře známy, ovšem jejich použití se zatím překvapivě omezuje pouze na přípravu samotných fosfonových kyselin pomocí rozkladu vodou či některým alkoholem. Inovativní postup dle této přihlášky má několik klíčových výhod:
- Silylované fosfonové kyseliny (ať už vlastní diesteryzči dokonce ještě výhodněji látky nesoucí další trialkylsilylové funkce na dalších reaktivních skupinách v molekule, jako jsou např. NH2 či OH), jsou velice dobře rozpustné v organických « IX♦ ♦ « f t « « 4 · «» « • I · ♦ · *v t <♦·»·*·t
4 t · · · *· <«·»<<« «6 0* · * · <
rozpouštědlech, což umožňuje další jednoduchou derivatizaci i při použití malých množství rozpouštědel v mírných reakčních podmínkách.
Zavedení trialkylsilylových skupin i na další reaktivní skupiny (např. na NH2 či OH) v molekule dramaticky redukuje vznik vedlejších produktů, vytvářených konkurenčními reakcemi na těchto skupinách.
- Přidáním vhodné organické báze se přednostně aktivují (disociují) trialkylsilylové skupiny na fosfonové funkci, což dovoluje selektivní transformaci fosfonové fimkce za současného zachování dobré rozpustnosti v organických rozpouštědlech (i při částečném vyloučení vzniklé soli vzniká velice jemná a stále dobře reaktivní suspenze).
- Nepřítomnost vody při použití bis(trialkylsilyl)esterů fosfonových kyselin (ať už krystalickérči vznikající při neutralizaci fosfonové kyseliny nebo dokonce vody přítomné v reakční směsi či na stěnách reakční nádoby - tato vlhkost je odstraněna mírným přebytkem činidla pro zavádění trialkylsilylové funkce) dramaticky a zásadně snižuje nároky na množství reaktantů či dehydratačmch činidel a celý proces výroby se tak ekonomicky zefektivňuje.
Obecné reakční schéma I způsobu výroby diamidů fosfonových kyselin
^O-SiR3 sO-SíR3
X3 + hn-x2 organická báze
trifenylfosfin
Z.Z-dithiodipyridin
X3 O I n.N-X2 sn-x2 *3
X] představuje zbytek biologicky aktivní fosfonové kyseliny, jako jsou např. fosfonáty acyklických či cyklických nukleosidů jako adefovir; cidovovir; tenofovir; 6-(alkoxy)-, 6-(alkylamino)-, ó-(dialkylamino)-, 6-amino- či 6-hydroxy-2-aminopurin-9-yleth-2yloxy methyl fosfonáty nebo 6-(alkoxy)-, ó-(alkylamino)-, 6-(dialky lamino)-, 6-amino- či 6hydro xy- purin-9-yleth-2-yloxymethylfosfonáty).
X2NHX3 představuje alkyl- či arylester kódované aminokyseliny C3-C16 Či jeho hydrochlorid (jako např. hydrochlorid ethylesteru-L-alaninu, hydrochlorid ethylesteru-Lfenylalaninu, hydrochlorid butylesteru-L-alaninu či hydrochlorid isopropylesteru-L-alaninu).
R představuje lineární či větvený Ci-C6 alkyl.
Obecné reakční schéma I je použito v příkladu 1, kde: bis(trimethylsilyl)-(7ř)-(((l-(2,6-diamino-9Z/-purin-9-yl)propan-2-yI)oxy)methyI)fosfonát^A)r* reaguje s hydrochloridem ethylesteru-L-alaninu'(B) za vzniku (2S,2'S)-diethyl-2,2'-((((((^)-l(2,6-diamino-9ž7-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)fosforyl)bis(azanediyl))dipropanoátu (A) (9 0A
7—OEt +H3N—Z ------------- h2n
Cl- '' pph3, NEt3. pyridin (9 pozn. - v této poloze může být NH2 či NH(SiMe,) nebo N(SiMe3>2
Dále je použito pro příklad 2, kde: bis(trimethylsilyl)-((2-(2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl)ethoxy)methyl)fosfonát (C>reaguje s hydrochloridem ethylesteru-L-alaniníT^By za vzniku (25,2’5)-diethyl-2,2-((((2- (2-amino-6-(cyklopropylamino)-97/-purin-9-~yl)ethoxy)methyl)fosforyl)bis(azanediyl))dipropanoátu^2>:^ (C) o N^r
Cl- ' PPh3 NEt3 pyridin (B) pozn. - v této poloze může být NH2 či NH(SiMe3) nebo N(SiMe3>2 pozn.2 - v této poloze může být NHcyklopropyl či (SiMe3)Ncyklopropyl
V*
Dále je použito pro příklad 3, kde:
bis(trimethylsilyl)-((2-(2-amino-6-oxo-1 7Apurin-9(6//)-yl)ethoxy)methyl)fosfonát (D) // O*. ICreaguje s hydrochloridem ethylesteru-L-alaninu (B)r za vzniku (25,2'0)^ΐβ^1-2,2'-((((2-(2* amino-6-oxo- 17/-purin-9(6//)-yl)ethoxy)methyl)fbsforyl)bis(azanediyl))dipropanoátu (3ý/
O (pozn.2) (pozn.) v' O '
Λ
0»)
PPh3i NEt3 pyridin (’) c> Ϋ—OEt +H3N—/
Cl(B) pozn. - v této poloze může být NH2 či NH(SiMe3) nebo N(SiMe3)2 pozn.2 - v této poloze může být O či O(SÍMe3)
4*
Dále je použito pro příklad 4, kde:
bis(trimethylsilyl)-((2-((2,6-diaminopyrimidin-4-yl)oxy)ethoxy)methyl)fosfonát^Ey reaguje s hydrochloridem ethylesteru-L-alaninu V(B) za vzniku (25,2**S)-diethyl-2,2-((((2-((2,6-diaminopyrimidin-4-yl)oxy)ethoxy)methyl)fosforyl)bis(azanediyl))dipropanoátd^4);
PPh3) NEt3 pyridin
H2N
(*)
OEt pozn. - v této poloze může být NH2 či NH(SiMe3) nebo N(SiMe3)2 ýv
Dále je použito pro příklad 5, kde:
bis(trimethylsilyl)-((2-(2-amino-6-(cyklooktylamino)-9//-purin-9-yI)ethoxy)methyl)fosfbnát (F>reaguje s hydrochloridem ethylesteru-L-alaninů^B/ za vzniku (25,2’5)-diethyl-2,2-((((2- (2-amino-6-(cyklooktylamino)-9/f-purin-9-yl)ethoxy)methyl)fosfbryl)bis(azanediyl))dipropanoáti?Í5X
OEt
pozn. - v této poloze může být NH2 či NH(SiMe3) nebo N(SiMe3)2 pozn.2 - v této poloze může být NHcyklooktyl či (SiMe3)Ncyklooktyl * »
4 1 « · · · · • «*•«1* » · · · ···
Zde popsaný, vysoce inovativní postup výroby může být označen jako ,ekologicky šetrný*, neboť vyžaduje významně menší množství reaktantů a činidel než postupy popsané v literatuře. Výchozí bis(trialkylsilyl)estery jsou snadno synteticky dostupné a jejich použití úplně odstraňuje problémy, vznikající díky nežádoucím reakcím použitých činidel s molekulami vody (vody krystalické či vody, vznikající při neutralizaci fosfonových kyselin). Použitím bis(trialkylsilyl)esterů se redukují problémy s rozpouštěním výchozích fosfonových kyselin, čímž se i snižují nároky na množství organického rozpouštědla. Dalším pozitivním efektem je fakt, že se při tvorbě bis(trialkylsilyl)esterů v molekule fosfonové kyseliny nasilylují i další reaktivní skupiny (jako OH či NH2), čímž se ještě více zvýší rozpustnost v organických rozpouštědlech a následně se velice výhodně zabrání nežádoucím reakcím na těchto reaktivních skupinách. Celý postup je průmyslově využitelný díky vysokým výtěžkům a efektivním procedurám izolace a čištění, které redukují především nutnost použití kolonové chromatografie na silikagelu v kombinaci s HPLC.
Tento nový postup výroby je efektivnější, rychlejší, levnější a šetrnější k životnímu prostředí než postupy dosud popsané v literatuře. Popisovaná procedura zjednodušuje postup syntézy diamidů biologicky aktivních fosfonových kyselin o jeden reakční stupeň. Díky tomu a také vzhledem ke snížení množství reaktantů i dosažení téměř dvojnásobného výtěžku je popisovaný postup významně ekonomicky výhodnější. Tento fakt je ještě umocněn dramaticky sníženými nároky na čistící procedury pro dosažení farmaceutické čistoty připravovaných proléčiv, kdy namísto postupů popsaných v literatuře (kolonová chromatografie a HPLC), i díky vysoké konverzi a vysokému výtěžku, postačuje pouze sekvence extrakčních procedur a následná filtrace přes malou vrstvu silikagelu.
Příklady provedení vynálezu
NMR spektra byla měřena na FT NMR spektrometru (Bruker Avance II 500) v DMSO-íZó (*H při 500 MHz a 13C při 125,7 MHz, chemické posuny jsou uváděny v částech z milionu, ppm a interakční konstanty J v Hz). ESI hmotnostní spektra byla měřena na přístroji LTQ Orbitrap XL (Thermo Fisher Scientific). Hmotnostní spektra s vysokým rozlišením byla měřena na přístroji Q-Tof micro (Waters). Elementární složení připravených sloučenin bylo určeno pomocí automatického analyzátoru PE 2400 Series II CHNS/O (Perkin Elmer). Optická rotace byla stanovena pomocí přístroje Autopol IV (Rudolph Research Analytical).
« t « · · φ · ··· * · * · * • » · é * »
Obecný postup přípravy substituovaných diamidů fosfonových kyselin
Do baňky se pod argonem předloží 1 mmol diesteru fosfonové kyseliny (zvláště výhodně diethyl Či diisopropyl ester), 5 mmol trialkylsilylhalogenidu (zvláště výhodně trimethylsilylbromid či trimethylsilylchlorid společně s NaBr) a 10 ml suchého acetonitrilu. Tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Po odpaření reakční směsi na vakuové rotační odparce při tlaku 200 Pa a teplotě 40 °C se reakční směs kodestiluje s toluenem (tak, aby se k reakční směsi nedostal vzduch). Reakční nádoba se znovu nasytí argonem a přidají se 4 mmol hydrochloridu esteru aminokyseliny, 2 ml suchého triethylaminu a 8 ml suchého pyridinu; a reakční směs se pak zahřívá na 50 °C. Následně se pod argonem přidá roztok obsahující 6 mmol 2,2'-dÍthiodipyridinu, 6 mmol trifenylfosfmu a 10 ml suchého pyridinu a celá reakční směs se zahřívá na 50 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení se reakční směs odpaří na vakuové rotační odparce (40 °C, 200 Pa) a k získanému odparku se přidá 10 ml methanolu, 10 ml vody, 10 ml toluenu a 10 ml hexanu. Celá tato směs se pak přenese do dělící nálevky, pomocí níž se následně oddělí vrchní vrstva organických rozpouštědel. Fáze obsahující methanol a vodu se pro odstranění nečistot 3x extrahuje směsí hexan a toluen (poměr rozpouštědel závisí na lipofilitě použité fosfonové kyseliny, např. v příkladu 2 byla použita směs o objemovém poměru 1:1 a v příkladu 3 byl použit čistý toluen). Produkt se z fáze, obsahující methanol a vodu, získá extrakcí vhodným organickým rozpouštědlem (výhodně 3x ethylyacetátem či dichlormethanem). Tyto spojené organické frakce se suší pomocí MgSC>4 a následně se po filtraci odpaří. K pevnému odparku se přidá 20 ml směsi hexan/diethylether (1:1, obj./obj.) k odstranění další nečistoty. Pevný vzorek se následně rozpustí v minimálním množství ethanolu a poté se přidá diethylether za vyloučení pyridin-2- thiolu, který se po ochlazení směsi na 0 °C odsaje. Pevný pyridin-2-thiol se ještě promyje ledovou směsí ethanolu a diethyletheru (1:10, obj./obj.), Spojené organické frakce se odpaří, odparek rozpustí v ethylacetátu a požadovaný produkt se izoluje filtrací skrze malou vrstvu silikagelu (3 hmotnostní ekvivalenty vzhledem ke hmotě pevného odparku). Nečistoty se vyplaví 100% ethylacetátem a požadovaný produkt se vyplaví směsí ethylacetát/aceton/ethanol/voda (objem, poměr záleží na lipofilitě použité fosfonové kyseliny, např. pro příklad 1 = 30/3/4/3). Izolovaný produkt se suší ve vakuové sušárně při teplotě 30 °C a tlaku 10 Pa jeden týden.
Přikladl • 9 t 4 * · 1 9 « ♦ ♦ * · · * · (25,2’5)-díethyl-2,2^-((((((^)-1-(2,6-diamino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)fosforyl)bis(azanediyl))dipropanoát (1)
Byl získán 87% teoretický výtěžek. 'H NMR (DMSO-<7ó, 500 MHz) δ 7,71 (s, 1 Η, H-8), 6,65 (bs, 2 H, 6-NH2), 5,75 (bs, 2 H, 2-NH2), 4,51 (dd, 1 H, Jh-n-p = 123,JNH-ch = 10,3, NH), 4,37 (dd, 1 H, JH.N.P = 11,5, Jnh-ch = 10,4, NH), 4,13-4,01 (m, 5 H, COO-CHj and H-Pb), 3,96 (dd, 1 H, = 14,3, Jra-r = 6,0, H-l’a), 3,87-3,80 (m, 3 Η, H-2 and NH-CH), 3,62 (dd, 1 H, = 13,0, JH.c.p = 8,3, O-CHj-P), 3,56 (dd, 1 H, Jgen = 13,0, JH-c-p = 9,0, O-CH2-P), 1,25-1,23 (m, 6 H, NH-CH-CHj), 1,19 (t, 3 H, Jcm-cm = 7,1, COO-CH2-CH3), 1,16 (t, 3 H, Janem = 7,1, COO-CH2-CH3), 1,01 (d, 3 H, J}-.2-= 6,3, H-3’); l3C NMR (DMSO-J6, 126 MHz) δ 174,3-174,2 (m, COO), 160,5 (C-2), 156,3 (C-6), 152,3 (C-4), 138,4 (C-8), 113,0 (C-5), 75,6 (d, J2-.P = 12, C-2), 65,8 (d, Jc.p = 135, O-CH2-P), 60,59 and 60,56 (COO-CH2), 48,33 and 48,30 (NH-CH), 46,5 (C-1‘), 21,0 (d, Jc-c-w-p = 4,6, NH-CH-CHj), 20,8 (d, Jc-c-n-p = 5,4, NH-CH-CHj), 17,0 (C-3), 14,20 and 14,19 (COO-CH2-CH3). MS (ESI+), miz (%): 501 (100) [M+H+], 523 (64) [M+Na+], HR-MS (ESI+) pro CioHmOsNsP vypočteno: 501,2333; nalezeno: 501,2331. Elementární složení pro C19H33O6N8P bylo vypočteno (v %): C 45,60; H 6,65; N 22,39; nalezeno (v %); C 45,73; Η 6,78; N 22,10. [a20] = - 55,7 (c 0,3 g/100 ml, voda).
Příklad 2 (25,2’5)-diethyl-2,2’-((((2-(2-amino-6-(cyklopropylaimno)-9/7-purin-9-yl)ethoxy)methyl)fosfory l)bis(azanediyl))dipropanoát (2)
Byl získán 92% teor. výtěžek. 'H NMR (DMSO-</ó, 500 MHz) δ 7,69 (s, 1 Η, H-8), 7,26 (bs, 1 Η, 6-NH), 5,82 (bs, 2 H, NH2), 4,56 (dd, 1 H, JH-n-p = 12,2, = 10,4, NHP), 4,48 (ζ 1
H, Jh-x-p = Jnh-ch = 10,5, NHP), 4,12-4,00 (m, 6 H, COO-CH2 and H-V), 3,86-3,76 (m, 4 H, H-2 and CHCOO), 3,61 (d, 2 H, JH-c-p = 7,8, O-CH2-P), 3,08-2,96 (m, 1H, CHCH2), 1,24 (d, 6 H, Jchi-ch = 7,1, NH-CH-CHj), 1,17 (t, 3 H, = 7,1, COO-CH2-CH3), 1,16 (t, 3 H,
Jch3-ch2 = 7,1, COO-CH2-CH3), 0,66-0,63 (m, 2 H, CHCH2), 0,57-0,55 (m, 2 H, CHCH2); l3C NMR (DMSO-rfe, 126 MHz) δ 174,1-173,9 (m, COO), 160,1 (C-2), 155,8 (C-4), 138,6 (C-8), 136,5 (C-6), 113,2 (C-5), 70,4 (d, Jr.P =11, C-2), 66,7 (d, JC-p = 131, O-CH2-P), 60,59 and 60,56 (COO-CH2), 48,70 and 47,40 (NH-CH), 43,3 (C-1‘), 21,8 (d, Jc-c-n-p = 4,5, NHCH-CHj), 20,0 (d, Jc-c-n-p = 5,3, NH-CH-CH3), 14,59 and 13,32 (COO-CH2-CH3), 6,42 < 4
H i < » · * t I | i · 4 | 4 ♦ 44 «4 < ♦ t (CHCH2). MS (ESI+), m/z (%): 527 (100) [M+H+], 549 (74) [M+Na+], HR-MS (ESI+) pro CnHséOóNgP vypočteno: 527,2490; nalezeno: 527,2491. Elementární složení pro C2iH35O6N8P bylo vypočteno (v %): C 47,90; H 6,70; N 21,28; nalezeno (v %): C 47,83; H 6,92; N 21,15. [a20] = - 37,6 (c 0,4 g/100 ml, voda).
Příklad 3 (2S,2'S)-diethyl-2,2'-((((2-(2-ainino-6-oxo-lH-piirin-9(6//)-yl)ethoxy)methyI)fosforyl)bis(azanediyl))dipropanoát (3)
Byl získán 83% teor. výtěžek. ‘H NMR (DMSO-<76, 500 MHz) 8 10,57 (bs, 1H, NH), 7,73 (s, 1 Η, H-8), 6,47 (bs, 2 H, NH2), 4,56 (dd, 1 H, JH.N.p = 12,0, JNH-ch= 10,3, NHP), 4,48 (t, 1 H, Jh-n-p = Jnh-ch = 10,6, NHP), 4,11-4,02 (m, 6 H, COO-CH2 and H-l’), 3,85- 3,75 (m, 4 Η, H- 2 and CHCOO), 3,61 (d, 2 H, JH.C.P = 7,6, O-CH2-P), 1,22 (d, 6 H, Jchí-ch = 6,9, NH-CHCHj), 1,17 (t, 3 H, Jchs-ch2 = 7,1, COO-CH2-CH3), 1,16 (t, 3 H, Jcm-cm = 7,1, COO-CH2CHj); ,3C NMR (DMSO-rf«, 126 MHz) 8 173,8-173,7 (m, COO), 156,7 (C-2), 153,4 (C-4), 151,0 (C-6), 137,6 (C-8), 116,3 (C-5), 70,2 (d, J2-.P = 10, C-2), 67,4 (d, JC-p = 136,0-CH2-P),
60,2 (COO-CH2), 48,0 (NH-CH), 42,1 (C-Γ), 20,5 (d, Jc-c-n-p = 4,3, NH-CH-CH3), 20,5 (d, Jc-c-n-p = 5,0, NH-CH-CH3), 13,8 (COO-CH2-CH3). MS (ESI+), miz (%): 488 (38) [M+H*], 510 (100) [M+Na+]. MS (ESI+), miz (%): 486 (100) [Μ-Ι-Γ]. HR-MS (ESI+) pro C18H31O7N7P vypočteno: 488,2017; nalezeno: 488,2016. Elementární složení pro CisH3iO7N7P bylo vypočteno (v %): C 44,35; H 6,20; N 20,11; nalezeno (v %): C 44,56; H 6,46; N 20,03. [a20] = - 42,7 (c 0,3 g/100 ml, voda).
Příklad 4 (25,2’5)-diethyl-2,2'’((((2-((2,6-diaminopyrimidin-4-yl)oxy)ethoxy)inethyl)fbsforyl)bís(azanediyl))dipropanoát (4)
Byl získán 90% teor. výtěžek. *H NMR (DMSO-íZtf, 500 MHz) δ 6,02 (bs, 2 Η, NH2), 5,87 (bs, 2 H, NH2), 5,03 (s, 1 Η, H-5), 4,57 (dd, 1 H, JH-n-p = 11,2, JNH.CH = 10,9, NHP), 4,50 (t, 1 H, Jh-n-p = Jnh-ch = 10,3, NHP), 4,20 (t, 2 Η, Η-Γ), 4,10-4,00 (m, 4 H, COO-CH2 ), 3,88*3,82 (m, 2 H, CHCOO), 3,71 (t, 2 Η, H-Z), 3,62 (d, 2 H, Jh-c-p = 7,8, O-CH2-P), 1,26 (m, 6 H, Jch3-ch = 6,9, NH-CH-CH3), 1,18 (t, 3 H, JCH3-ch2 = 7,0, COO-CH2-CH3), 1,17 (t, 3 H, JCH3-cm = 7,0, COO-CH2-CH3); 13C NMR (DMSO-í/6, 126 MHz) 8 173,9-173,8 (m, COO), 169,7
I <
(C-2), 165,8 (C-4), 162,7 (C-6), 76,1 (C-5), 70,7 (d, J2-.P = 9, C-2), 67,8 (d, JC.P = 138, O-CH2-P), 63,54 (COO-CH2), 60,2 (C-1‘), 48,0 (NH-CH), 20,6 (d, Jc-c-n-p = 4,5, NH-CH-CH3),
20,4 (d, Jc-c-n-p = 4,8, NH-CH-CH3), 13,9 (COO-CH2-CH3). MS (ESI+), m/z (%): 463 (100) [M+H*], 485 (57) [M+Na+]. HR-MS (ESI+) pro C17H32O7N6P vypočteno: 463,2065; nalezeno: 463,2064. Elementární složení pro CnH^OyNsP bylo vypočteno (v %): C 44,15; H 6,76; N 18,17; nalezeno (v %): C 44,46; H 6,93; N 17,96. [a20] = - 20,1 (c 0,3 g/100 ml, voda).
Příklad 5 (25^'S)-diethyl-2^'-((((2-(2-amino-6-(cyklooktyIamino)-9J7-purin-9-yl)ethoxy)methyl)fosforyl)-bis(azanediyl))dipropanoát (5)
Byl získán 94% teor. výtěžek. 'H NMR (DMSO-ífc, 500 MHz) δ 7,65 (s, 1 Η, H-8), 6,83 (bs, 1 Η, 6-NH), 5,76 (bs, 2 H, NH2), 4,56 (t, 1 H, JH-n-p = Jnh-ch = 10,3, NHP), 4,48 (t, 1 H, JH.N.P = Jnh-ch = 10,7, NHP), 4,33-4,19 (m, 1 H, CHCH2), 4,12-4,00 (m, 6 H, COO-CHj and Η-Γ), 3,87- 3,75 (m, 4 H, H-2and CHCOO), 3,61 (d, 2 H, JH-c-p = 7,8, O-CH2-P), 1,80-1,40 (m, 14 H, 7x CH2), 1,22 (d, 6 H, Jcm-cw = 7,3, NH-CH-CH3), 1,18 (t, 3 H, Jchs-cm = 7,1, COO-CH2-CH3), 1,17 (t, 3 H, Jchs-chz = 7,\, COO-CH2-CH3); 13C NMR (DMSO-</„, 126 MHz) δ 173,9-173,8 (m, COO), 160,0 (C-2), 153,8 (C-4), 137,2 (C-8), 136,5 (C-6), 113,3 (C-5),
70,3 (d, J2 .p = 10, C-2), 67,6 (d, JC-p = 135, O-CH2-P), 66,2 (CH2), 60,24 and 60,21 (COOCH2), 48,00 and 47,97 (NH-CH), 41,8 (C-1‘), 26,8,25,0 and 23,6 (3x CH2), 20,6 (d, Jc-c-n-p = 4,8, NH-CH-CH3), 20,5 (d, Jc-c-n-p = 5,1, NH-CH-CH3), 14,52 and 13,36 (COO-CH2-CH3), 6,42 (CHCH2). MS (ESI+), m/z (%): 597 (100) [M+H+], 619 (58) [M+Na+], HR-MS pro C26H46O6N8P vypočteno: 597,3272; nalezeno: 597,3271. Elementární složení pro C26H45O6N8P bylo vypočteno (v %): C 52,34; H 7,60; N 18,78; nalezeno (v %): C 52,54; H 7,82; N 18,63. [a20] = -16,7 (c 0,4 g/100 ml, voda).
Průmyslová využitelnost
Způsob výroby podle předkládané přihlášky vynálezu lze použít pro přípravu proléčiv biologicky aktivních fosfonových kyselin.
Claims (9)
1. Způsob výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin, vyznačující se t í m, že příslušné bis(trialkylsilyl)estery fosfonových kyselin se ponechají reagovat se substituovaným esterem kódované aminokyseliny C3-C16, popřípadě s hydrochloridem takové sloučeniny, v přítomnosti polárního organického rozpouštědla, organické báze a reaktantů pro aktivaci a záměnu kyslíku na fosfonové funkci, za zahřívání reakční směsi po dobu 1 až 6 hodin na teplotu 40 až 100 °C v závislosti na objemnosti zaváděné aminokyseliny, ke vzniku požadovaných produktů.
2. Způsob výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin podle nároku 1, vyznač uj í c í se tím, že substituovaný ester kódované aminokyseliny C3-C16 se zvolí z alkyl- nebo arylesteru takové sloučeniny.
3. Způsob výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako trialkylsilylové funkce se použije C3-C18 trialkylsilyl a zvláště výhodně trimethylsilyl či triethylsilyl.
4. Způsob výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že jako organická baze se použije C3-C12 nenukleofílní dusíkatá báze.
5. Způsob výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin podle nároku 4, v yz n a č u j í c í s e t í m, že C3-C12 nenukleofílní dusíkatá báze se zvolí ze skupiny, zahrnující triethylamin, diisopropylethylamin, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, l,5-diazabicyklo[4.3.0]non- '5-en, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, pyridin, 2,6-dimethylpyridin a 2-methylpyridin.
6. Způsob výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin podle kteréhokoliv z nároků laž5, vyznačující se tím, že použité polární organické rozpouštědlo se s výhodou zvolí ze skupiny, zahrnující dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, AýVdimethyacetamid a A-methylpyrolidon, popřípadě nenukleofílní dusíkatou bázi podle nároku
5.
7. Způsob výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin podle kteréhokoliv z nároků laž 6, vyznačující se tím, že alkyl- či arylester kódované aminokyseliny C3-C16 či jeho hydrochlorid se zvolí ze skupiny, zahrnující hydrochlorid ethylester-L-alaninu, hydrochlorid ethylester-L-fenylalaninu, hydrochlorid butylester-L-alaninu či hydrochlorid isopropylester-L-alaninu a jako reaktanty pro aktivaci a záměnu kyslíku na fosfonové funkci se použijí trifenylfosfin a 2,2'-dithiodipyridin.
8. Způsob výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin podle kteréhokoliv z nároků laž 7, vyznačující se tím, že substituovaný ester kódované aminokyseliny C3-C16, nebo jeho hydrochlorid, se přidá v množství 2,5 až 4,5 ekvivalentu a reaktanty pro aktivaci a záměnu kyslíku na fosfonové funkci se přidají v množství 2 až 5 ekvivalentů.
9. Způsob výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin podle kteréhokoliv z nároků laž 8, vyznačující se tím, že se získají diamidy biologicky aktivních Cj<16 fosfonových kyselin, jako jsou fosfonáty acyklických či cyklických nukleosidů, zahrnující i adefovir; cidovovir; tenofovir; ó-(alkoxy)-, ó-(alkylamino)-, ó-(dialkylamino)-, 6-amino- či 6-hydroxy-2-aminopurin-9-yleth-2-yloxymethylfosfonáty nebo 6-(alkoxy)-, 6-(alkylamino)-, ó-(dialkylamino)-, 6-amino- či 6-hydroxypurin-9-yleth-2-yloxymethylfosfonáty.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110026A CZ303164B6 (cs) | 2011-01-18 | 2011-01-18 | Zpusob výroby substituovaných diamidu fosfonových kyselin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110026A CZ303164B6 (cs) | 2011-01-18 | 2011-01-18 | Zpusob výroby substituovaných diamidu fosfonových kyselin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ201126A3 true CZ201126A3 (cs) | 2012-05-09 |
| CZ303164B6 CZ303164B6 (cs) | 2012-05-09 |
Family
ID=46021926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20110026A CZ303164B6 (cs) | 2011-01-18 | 2011-01-18 | Zpusob výroby substituovaných diamidu fosfonových kyselin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ303164B6 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3578563B1 (en) | 2011-12-22 | 2021-04-14 | Geron Corporation | Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5232895A (en) * | 1991-11-12 | 1993-08-03 | Imperial Chemical Industries Plc | Alkylphosphonodiamide herbicides |
| US5186733A (en) * | 1991-11-12 | 1993-02-16 | Imperial Chemical Industries Plc | Arylphosphonodiamide compounds and herbicidal compositions thereof |
| WO2003074538A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-12 | Japan Science And Technology Agency | Novel phosphonamides, process for producing the same, and use thereof |
-
2011
- 2011-01-18 CZ CZ20110026A patent/CZ303164B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ303164B6 (cs) | 2012-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1117669B1 (en) | Antiviral purine derivatives | |
| US20120178710A1 (en) | Synthesis of cyclic diguanosine monophosphate and thiophosphate analogs thereof | |
| WO2013142125A1 (en) | Methods of preparing substituted nucleotide analogs | |
| EP0454427A1 (en) | Antiretroviral bases | |
| JP2022065110A (ja) | ジヌクレオシドポリリン酸化合物の製造方法 | |
| Jansa et al. | Microwave-assisted hydrolysis of phosphonate diesters: an efficient protocol for the preparation of phosphonic acids | |
| US8288545B2 (en) | Reactive pyrophosphoric and bisphosphonic acid derivatives and methods of their use | |
| CN102532199A (zh) | 核苷类化合物之新型苄基胺基磷酸酯前药的结构与合成 | |
| US20150018579A1 (en) | Synthesis of high purity dmt-c3-disulfide phosphoramidite | |
| Baszczyňski et al. | Synthesis and antiviral activity of N9-[3-fluoro-2-(phosphonomethoxy) propyl] analogues derived from N6-substituted adenines and 2, 6-diaminopurines | |
| CZ201126A3 (cs) | Zpusob výroby substituovaných diamidu fosfonových kyselin | |
| CN101230043B (zh) | 3-氧吡嗪-2-甲酰胺衍生物和制备方法及其应用 | |
| US20240352056A1 (en) | Improved methods for production of cyclic guanosine-monophosphate analogues | |
| JP2011121881A (ja) | ホスホロアミダイト化合物の製造法 | |
| HU198947B (en) | Process for producing purin-9-yl-alkoxy-methyl-phosphonic acid derivatives | |
| FI104901B (fi) | Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset | |
| EP3548087A1 (en) | Nucleoside triphosphate and nucleoside triphosphate analogue prodrugs | |
| US3940423A (en) | 1,2-O-dialkylmethylidene-glycero-3-phosphatides | |
| JP3609411B2 (ja) | 不斉リン酸ジエステル及びその塩の製造方法 | |
| EP2270021A1 (en) | Phosphonates synthons for the synthesis of phosphonates derivatives showing better bioavailability | |
| JPH0931092A (ja) | ２’−３’−ジ−ｏ−アシルａｔｐの製造法 | |
| EP2630152B1 (en) | Nucleotide analogue, method of synthesis of nucleotide analogue, use of nucleotide analogue, antiviral pro-nucleotide, pharmaceutical composition | |
| Cheng‐Xiang et al. | Synthesis of 1, 2‐and 1, 3‐cyclic phospholipid conjugates of N1‐(2‐furanidyl)‐N3‐(2‐hydroxyethyl)‐5‐fluorouracil | |
| Kasthuri et al. | Synthesis of (R)-and (S)-β-hydroxyphosphonate acyclonucleosides: structural analogues of Adefovir (PMEA) | |
| EP1650215A1 (en) | Process for preparing lysophoshatidylcholine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20210118 |