CN111631686B

CN111631686B - 一种利用核磁共振成像监测胃酸pH值的胶囊及其制备方法

Info

Publication number: CN111631686B
Application number: CN202010420664.9A
Authority: CN
Inventors: 陈卓; 徐逸婷; 夏昕; 蔡芯琪; 杨艳霞; 董倩
Original assignee: Hunan University
Current assignee: Hunan University
Priority date: 2020-05-18
Filing date: 2020-05-18
Publication date: 2022-03-15
Anticipated expiration: 2040-05-18
Also published as: CN111631686A

Abstract

本发明涉及生理指标检测领域，特别是涉及一种利用核磁共振成像监测胃酸pH值的胶囊及其制备方法，所述胶囊包括胶囊壳和置于胶囊壳内的药物，所述胶囊壳包括通过螺纹连接的囊帽和囊体，所述囊体设有药物容纳腔，所述胶囊壳以凝胶为原材料制成。本申请的胶囊可以口服，药物顺应性强；可以消除胃液中大分子的干扰，同时又不会过分阻碍氢质子的自由进出；结构特殊，显示出与周围组织不同的结构图像，这有助于在体内收集信号和追踪胶囊；制备方法简洁，生产成本低；最重要的是可辅助MRI实现胃酸pH无损监测。

Description

一种利用核磁共振成像监测胃酸pH值的胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及生理指标检测领域，特别是涉及一种利用核磁共振成像监测胃酸pH值的胶囊及其制备方法。

背景技术

胃酸(HCl)是胃壁细胞分泌的一种物质，在食物的消化和同化过程中起着重要的作用。其功能有：1)激活胃蛋白酶原，并将其转化为激活胃蛋白酶。此外，胃酸可以进一步为胃蛋白酶提供合适的酸性催化环境：2)胃酸一旦流入小肠，可刺激胰液、胆汁和小肠液的分泌：3)分解食物中的结缔组织纤维和组织，使蛋白质变性，易于吸收；4)抑制和杀灭随食品而来的病原体；5)与钙、铁离子结合形成可溶性盐，促进机体吸收。正常的胃酸pH值对维持上述功能至关重要。一般情况下，胃酸的pH值保持在0.9-1.8，高于3.5为异常，常伴有恶性贫血、萎缩性胃炎，甚至胃癌。因此，检测胃酸pH对相关疾病的早期诊断和及时治疗具有重要的临床意义。

目前存在的非侵入性检测方法，要么由于依赖患者的循环和代谢功能而导致结果不准确、滞后，要么由于带电检测机制和不可降解成分而导致安全限制，使得抽吸法仍是临床应用中胃酸pH检测的标准方法。为了摆脱这种痛苦的诊断方法，相关领域的研究人员付出了相当大的努力。近年来，作为一种非侵入性的成像技术，光声成像(PA)技术受到了越来越多的关注。PA成像通过利用pH相关的可调光性分子，可以区分胃酸在体内外的pH值。例如，Li等人报道了一种包覆聚苯胺(PANI)的氧化铁纳米颗粒，这是一种能够将NIR-II光转化为热的有机分子，是一种用于检测胃酸pH的PA造影剂。Huang和同事们报道了另一项工作，他们的工作开发了一种响应pH值的比率传感器，包括一个Au三角形纳米片作为核心，PANI作为外壳。得益于Au核稳定的PA信号，这种纳米化合物可以在相对较宽的范围内提供胃酸pH值的定量PA结果。遗憾的是，PA成像技术仍然依赖于光输入的传感器刺激，这阻碍了穿透深度。即使探针分子的吸收波长移动到NIR-II(1000-1350nm)，这个问题仍然是不可克服的。除此之外，为了提高PA信号强度，必须考虑高浓度试剂以及高能脉冲激光，这可能会导致不可预测的毒性。

从另一个方面来说，除了极酸这一特征，丰富的胃蛋白酶和胃蛋白酶原，内因子以及胃粘液混合，加上胃壁褶皱结构和胃蠕动与不时排空，使得胃部环境极其复杂，从而胃酸检测不仅需要适当的检测技术，而且需要合适的检测体系。目前，涉及到PA成像胃酸监测的探针可以归结为一种由有机小分子组成的纳米化合物，它具有pH响应功能，是一种能提高检测效率的纳米复合体。然而，这种结合不能排除环境的干扰，与大分子相互作用的倾向性可能会阻碍精确结果的获得。另外，大多数pH敏感的有机分子的药代动力学不清楚，为了避免小肠进一步吸收，可能涉及复杂的有机合成。此外，虽然这种组合探针利用了纳米技术的优势，但纳米化合物样品制备均匀性和在复杂的胃环境下的稳定性仍有待进一步证明。

为了开发更有效的检测胃酸pH值的方法，我们注意到磁共振成像(MRI)技术。MRI作为一种真正意义上无深度限制的非电离成像方法，在许多疾病的诊断中具有不可替代的地位。但迄今为止，关于MRI监测胃酸的研究尚未见报道。现有潜在可用于pH检测的MRI造影剂(CAs)是一些小的有机分子，由于其相对狭窄的最佳pH工作范围和复杂的有机合成，应用受到限制。MRI胃酸监测的另一个主要挑战是，与光学成像方法不同，MRI是一种间接成像机制，它检测的是磁共振弛豫过程中产生的质子无线电信号，而不是CAs本身的信号。因此，MRI信号对CAs的化学环境和浓度分布非常敏感，单独使用可能导致对pH的非单响应性。由于没有牢固的共价键，其扩增能力和pH值反应能力易受干扰。某些分子特别是与Mn(II)螯合或与HSA结合的分子，会显著降低HSA-Mn体系的扩增效应，使其无法单独应用于胃中。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种利用核磁共振成像监测胃酸pH值的胶囊及其制备方法，用于解决现有技术中的问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明第一方面提供一种胶囊壳，所述胶囊壳包括通过螺纹连接的囊帽和囊体，所述囊体设有药物容纳腔，所述胶囊壳以凝胶为原材料制成。

本发明第二方面提供一种胶囊，所述胶囊所述的胶囊壳和置于胶囊壳内的药物。

本发明第三方面提供所述胶囊的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1)向胶囊壳的药物容纳腔中加入药物；

2)螺纹锁合囊帽和囊体。

本发明第四方面提供所述胶囊壳的制备方法，所述方法包括以下步骤：

1)配制凝胶溶液，将凝胶溶液加热至澄清透明；

2)将步骤1)中的凝胶溶液灌注至模具的囊体型腔，将囊体型芯插入囊体型腔中，和/或，

将步骤1)中的凝胶溶液灌注至模具的囊帽型腔；

3)放置一定时间至凝胶成型，从模具中取下凝胶，即得胶囊壳。

本发明第五方面提供所述的胶囊在制备监测胃酸pH值药物中的用途。

如上所述，本发明的胶囊及其制备方法和用途，具有以下有益效果：

1)可以口服，药物顺应性强。

2)可以消除胃液中大分子的干扰，同时又不会过分阻碍氢质子的自由进出。

3)结构特殊，显示出与周围组织不同的结构图像，这有助于在体内收集信号和追踪胶囊。

4)制备方法简洁，生产成本低。

5)辅助MRI实现胃酸pH无损监测。

附图说明

图1显示为本发明的凝胶壳剖面示意图。

图2显示为本发明的模具立体图。

图3显示为本发明的模具另一立体示意图。

图4显示为本发明模具的囊帽型腔示意图。

图5显示为图2中第一模板的示意图。

图6显示为图2中第二模板的示意图。

图7显示为本发明的模具拼合后的示意图。

图8显示为制备本发明的胶囊流程图；

图9显示为HSA对Mn(II)的核磁共振放大效应及其对pH值的响应图，

a)Mn(II)与HSA强结合位点的结构视图；

b)HSA与Mn(II)在水溶液中的相互作用示意图，其中IS、OS、SS分别指Mn(II)内层、外层、第二配位层中的水质子带来的驰豫贡献；

c)0.2mM Mn(II)和1.0mM HSA混合水溶液的水质子纵向驰豫率R1随pH变化曲线图(1.5T,310K,50mM MOPS缓冲溶液)；

d)不同HSA和Mn(II)浓度的MOPS缓冲液中pH 7和pH 1的R1之比。

图10显示为本发明的胶囊检测不同pH值溶液，

a)不同时间点的R1；

b)不同时间点的pH值；

c)R1比值变化率(左)与pH值变化率(右)的比较。

图11显示为HSA-Mn水凝胶胶囊在不同pH模拟胃液(SGF)中的磁共振成像研究。

a)成像实验演示；

b)胶囊浸泡在不同pH值的SGF中的磁共振成像，检测条件：磁场强度为7T,温度310K；

c)成像灰度值量化结果；

d)量化结果的差值比较。

图12显示为引入内参后的数据显示，

a)采集数据区域，signal 1为直接信号区，signal 2为内参信号区；

b)信号比值归一化后结果。

元件标号说明

1 胶囊壳

11 囊帽

12 囊体

121 药物容纳腔

2 第一模板

21 囊帽型腔前部

22 囊体型腔前部

23 卡块

3 第二模板

31 囊帽型腔后部

32 囊体型腔后部

33 卡槽

4 第三模板

41 囊体型芯

411 第二螺纹段

412 第二光滑段

42 限位块

5 囊体型腔

6 囊帽型腔

61 第一螺纹段

62 第一光滑段

7 凸出部

71 导向槽

8 浇口

具体实施方式

本发明的发明人通过研究发明了一种胶囊壳，如图1所示，所述胶囊壳1包括通过螺纹连接的囊帽11和囊体12，所述囊体12设有药物容纳腔121，所述胶囊壳1以凝胶为原材料制成。

所述胶囊壳1的形状可以为圆筒状。

在如图1所示的较佳实施例中，所述胶囊壳1呈无棱角的圆柱形，从而更有利于口服，提高药物顺应性。

在一较佳实施例中，所述胶囊壳1有不同型号，以适用于不同的对象。

螺纹连接的囊帽11和囊体12可以最大程度上密封和隔离置于胶囊壳1内的药物，因此即使胶囊被服用进入胃内，胶囊壳1也始终能为其内的药物隔离复杂的胃内环境而提供相对稳定的微环境，从而消除胃液中大分子的干扰，同时又不会过分阻碍氢质子的自由进出。

所述凝胶为水凝胶，所述水凝胶可以为合成水凝胶材料、天然水凝胶材料和复合水凝胶材料中的一种或几种，例如可以是聚丙烯酰胺水凝胶，壳聚糖水凝胶，琼脂糖水凝胶，聚乙烯醇水凝胶、或前述水凝胶与有机小分子或纳米颗粒等材料形成的复合凝胶。

由于所述胶囊壳是由水凝胶为原料制成的，在成像过程中几乎不受扰动，因此不含药物、仅含凝胶的囊帽部分可用作核磁共振成像的参比或称为内参。

凝胶层的引入在一定程度上延长了外溶液中的氢离子(H⁺)向药物容纳腔中的药物体系的渗透，但经过实验验证其影响的反应时间相对较短，且可以预测，因此总体上其影响可以忽略。

在一较佳实施方式中，所述水凝胶为琼脂糖凝胶，所述琼脂糖凝胶具有三维软网络结构和丰富的水分子，制备方便、成本低廉，在色谱分析中被广泛用作分离介质，还具有良好的机械顺应性，易于加工成各种形状。

本发明第二方面提供一种胶囊，所述胶囊包括所述胶囊壳1和置于胶囊壳1内的药物。

具体的，所述药物置于药物容纳腔121中。

所述药物为具有pH响应性的药物，例如为金属离子-蛋白质溶液体系。

在一较佳实施例中，综合考虑pH的单响应性、毒性和检测时的信号放大比，所述药物为血清白蛋白-锰离子溶液。具体的，所述血清白蛋白为人血清白蛋白(HSA)，溶剂为纯水(去离子水)或MOPS(3-(N-吗啉基)丙磺酸)缓冲溶液，所述HSA-Mn溶液可作为pH传感器的化学机制是基于蛋白质对顺磁性锰离子的放大效应，这种效应可以归因于锰离子与蛋白质结合后相对旋转运动的限制，从而导致水质子纵向弛豫时间(T1)的减少。在不同pH值下，蛋白质与锰离子相互作用的变化导致了放大效应对pH的依赖性较强。

在一较佳实施例中，所述HSA-Mn溶液中锰离子为二价锰离子即Mn(II)或Mn²⁺，所述Mn(II)来源于水溶性锰盐，例如氯化锰、硝酸锰、硫酸锰。

所述胶囊壳中填充的血清白蛋白-锰离子溶液中血清白蛋白的浓度和锰离子的浓度根据不同的检测条件设置，需要实验进行摸索获得最优浓度，一般情况下，HSA浓度在0.2～2.0mM，锰离子最低浓度可以在0.05mM。

当磁场强度为1.5T、检测温度为310K时，Mn(II)浓度在0.2～0.4mM，HSA的浓度在1.0～1.8mM时，pH 1到pH 7的纵向弛豫速率(R1)增加倍数较多。当HSA浓度为1.4mM，Mn(II)浓度为0.2mM时，可以实现从pH 1到pH 7的纵向弛豫速率增加7.6倍。

制备所述胶囊壳的模具如图2至图6所示，所述模具包括第一模板2、第二模板3和第三模板4，所述第一模板2设有互不连接的囊帽型腔前部21和囊体型腔前部22，第二模板3设有互不连接的囊帽型腔后部31和囊体型腔后部32，所述第三模板4设有囊体型芯41，所述第一模板2、第二模板3和第三模板4拼合后，所述囊帽型腔前部21和囊帽型腔后部31围合形成囊帽型腔6，所述囊体型腔前部22和囊体型腔后部32围合形成囊体型腔5，所述囊体型芯41设于囊体型腔5内。

在一种实施方式中，所述第一模板2和第二模板3上均设有螺孔，二者通过螺钉连接拼合。

具体的，如图2至图6所示，所述囊帽型腔前部21和囊体型腔前部22为设于第一模板2上的凹槽，囊帽型腔后部31和囊体型腔后部32为设于第二模板3上的凹槽，使用时，所述囊帽型腔前部21和囊帽型腔后部31呈镜面对称设置，进而围合形成囊帽型腔6，所述囊帽型腔6用于形成胶囊壳的囊帽；囊体型腔前部22和囊体型腔后部32呈镜面对称设置，进而围合形成囊体型腔5。

具体的，如图4所示，所述囊帽型腔6包括第一螺纹段61和第一光滑段62，所述第一螺纹段61用于形成囊帽上的外螺纹。

如图7所示，所述第一模板2、第二模板3和第三模板4拼合后的模具还设有浇口8，所述浇口8用于制作囊帽时灌胶使用，所述浇口8与所述第一光滑段62连接，所述囊帽制作完成脱模后再切除所述浇口8部分的凝胶。

在一较佳实施例中，所述囊体型腔5为表面光滑的腔体，以使制成的囊体表面光滑。

在如图3所示的较佳实施例中，所述囊体型芯41包括相连接的第二螺纹段411和第二光滑段412，所述第二螺纹段411用于形成囊体的内螺纹，所述内螺纹与囊帽上的外螺纹相匹配，从而保证利用模具制成的胶囊壳的囊帽和囊体相匹配；所述第二光滑段412用于形成药物容纳腔。

如图5和6所示，所述第一模板2和第二模板3上分别设有相互匹配的不同型号的囊帽型腔前部21和囊帽型腔后部31，形成不同型号的囊帽型腔6。

所述第一模板2和第二模板3上分别设有相互匹配的不同型号的囊体型腔前部22和囊体型腔后部32，形成不同型号的囊体型腔5。上述不同型号的囊帽和囊体是相互匹配的，不同型号囊帽和囊体组成的胶囊壳1可适用不同的对象。

在一种实施方式中，如图7所示，所述第一模板2、第二模板3和第三模板4拼合之后呈长方体形。

具体的，如图2所示，所述第一模板2和第二模板3拼合后在囊体型腔侧形成凸出部7，所述凸出部7与第三模板4相匹配。

具体的，所述凸出部7还设有导向槽71，所述导向槽71设于所述凸出部7上第一模板2和第二模板3的拼合处。

较佳的，如图3所示，所述第三模板4设有凹陷部，恰好与所述凸出部7相匹配。所述囊体型芯41设于所述凹陷部的内底面。各囊体型芯41之间的距离与所述囊体型腔5之间的距离也相同，以保证囊体型芯41和囊体型腔5一一对应。

较佳的，如图2和3所示，所述第三模板4上设有限位块42，所述限位块42与所述导向槽71相匹配，使限位块42能在导向槽71内滑动，同时使所述囊体型芯41恰好与所述囊体型腔5匹配。

在图5所示的较佳实施例中，所述第一模板2的拼合面上还设有卡块23，拼合面即设有囊帽型腔前部21和囊体型腔前部22的面，亦即，用于形成囊帽型腔6或囊体型腔5的面。

具体的，所述卡块23可以设于囊帽型腔前部21和囊体型腔前部22两侧、近第一模板边缘处，也可以设于各囊帽型腔前部21或囊体型腔前部22之间的位置。

在图6所示的较佳实施例中，第二模板3的拼合面上设有卡槽33，所述卡槽33和卡块23相匹配，保证第一模板2和第二模板3拼合后不能随意移动，从而起到锁定作用。

所述卡槽33可以设于囊帽型腔后部31和囊体型腔后部32两侧、近第一模板边缘处，也可以设于各囊帽型腔后部31和囊体型腔后部32之间的位置。

所述卡槽33和卡块23设有若干个，例如可以是1个、2个、3个或更多个，只要起到锁定第一模板2和第二模板3的作用即可。

在图5所示的实施例中，所述卡块23设有4个，在囊帽型腔前部21和囊体型腔前部22两侧、近第一模板边缘处各设置两个。

相应的，在图6所示的实施例中，所述卡槽33设有4个，在囊帽型腔后部31和囊体型腔后部32两侧、近第一模板边缘处各设置两个。

本发明第三方面提供了所述胶囊壳的制备方法，所述方法包括以下步骤：

1)配制凝胶溶液，将凝胶溶液加热至澄清透明；

2)将步骤1)中的凝胶溶液灌注至模具的囊体型腔，将囊体型芯插入囊体型腔中，

和/或，

将步骤1)中的凝胶溶液灌注至模具的囊帽型腔；

3)放置一定时间至凝胶成型，从模具中取下凝胶，即得胶囊壳；

在一较佳实施例中，步骤1)中的凝胶溶液浓度为1～5％(质量百分数)，例如可以为3％。

步骤1)中，凝胶加热至澄清透明无气泡，可以保证制成的胶囊壳均一。

步骤2)中，需要将加热后的凝胶溶液迅速灌注至相应的型腔中，否则凝胶会在加热的容器中凝固。

步骤3)中，灌胶完毕后，静置使其凝固。

具体的，静置时的环境温度因凝胶种类不同而有所差异，一般可在4～25℃环境下静置。

在以琼脂糖凝胶为原材料的实施例中，凝固条件可以为：可先在室温放置一段时间，再转移至4℃环境下继续放置。

步骤3)中，操作取下凝胶时，若为制作的囊体，可将模具连同凝结好的凝胶浸没于水中，缓慢小心打开第一模板和第二模板，待凝胶充盈润湿之后，将凝胶从第三模板的囊体型芯上缓慢拧出即可；若为制作的囊帽，将模具连同凝结好的凝胶浸没于水中，缓慢小心揭开第一模板，流水缓慢冲洗第二模板，待成型的囊帽自然脱出，切除凝胶囊帽顶端浇口部分的凝胶即可。

本发明第四方面提供了所述胶囊的制备方法，如图8所示，所述方法包括以下步骤：

1)向所述胶囊壳的药物容纳腔中加入药物；

2)螺纹锁合囊帽和囊体。

在一较佳实施例中，步骤1)中加入的药物体积为10～200μl，不同型号的药物容纳腔加入的药物量不同。

本发明第五方面提供了所述胶囊在制备监测胃酸pH值产品中的用途。

具体的，提供所述胶囊在制备通过核磁共振成像监测胃酸pH值产品中的用途。

所述产品包括但不限于药物。

口服所述产品后，胶囊进入胃浸没在胃液中，胶囊壳1有效的阻挡胃液复杂大分子成分的干扰，同时氢离子能够迅速扩散进入药物容纳腔121，引起药物容纳腔121内的药物核磁信号的改变。不同pH的胃液，氢离子扩散速度不同，通过采集某一特定时间下的核磁信号，囊帽用作核磁共振成像的内参，便可以检测出不同pH值。

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围；在本发明说明书和权利要求书中，除非文中另外明确指出，单数形式“一个”、“一”和“这个”包括复数形式。

当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。

除非另外说明，本发明中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本技术领域常规的技术及相关领域的常规技术。这些技术在现有文献中已有完善说明。

实施例1 HSA-Mn溶液核磁信号放大性及pH响应性

为了探究在特定检测条件下(磁场强度、温度)HSA-Mn溶液核磁信号放大效应，配制不同浓度的HSA-Mn溶液，其中锰离子来源于氯化锰(厂家：阿拉丁生化科技股份有限公司，货号：M299158)，原浓度为0.05M，即2750mg/L，以去离子水稀释为两份，A溶液，浓度为100mg/L，B溶液，浓度为1000mg/L。HSA来源于北京白鲨易科技有限公司，产品编号BS027。配制具体方法如下：

1)按照表1混合氯化锰和MOPS缓冲液。每组分别配制两份不同pH(pH＝1和pH＝7)的溶液，不同pH通过MOPS缓冲溶液的pH值不同实现，各组编号为1-1和1-7，2-1和2-7，3-1和3-7，以此类推命名，每组中同一pH值各配制六管，即共有60管溶液。

表1氯化锰和MOPS缓冲液的混合

2)上述60份溶液中，在每组中配制的同一pH值的六管溶液中，分别加入下述a、b、c、d、e、f、g不同质量的HSA，最终配成Mn²⁺和HSA不同浓度的溶液，最终命名为1-1a、1-1b、1-1c、1-1d、1-1e、1-1f、1-1g；1-7a、1-7b、1-7c、1-7d、1-7e、1-7f、1-7g；2-1a、2-1b、2-1c、2-1d、2-1e、2-1f、2-1g；2-7a、2-7b、2-7c、2-7d、2-7e、2-7f、2-7g，以此类推命名。

表2 HSA的加入方法

命名	HSA浓度(mM)	HSA质量(mg)
			a	0	0
b	0.2	1.3
			c	0.6	3.9
d	1.0	6.5
			e	1.4	9.0
f	1.8	12.0

配制完成后利用本领域熟知的方法进行检测。

探究在特定检测条件下(磁场强度、温度)HSA-Mn溶液核磁信号的pH响应性，实验步骤如下：

1)准备不同pH1-7的MOPS buffer；

2)配制100μL HSA-Mn溶液，其中HSA浓度为1.0mM，Mn²⁺为0.2mM，具体配制参照表1和表2，即HSA 6.5mg，Mn²⁺B溶液1.1μL，总体积以MOPS buffer补充到100μL，总共7份待测液；

3.测试各待测液的T1(检测条件为1.5T，310K)

以上两个实验均重复三次。

从图9b可以看出，在中性条件下，Mn(II)与HSA以强烈的相互作用形式结合，由于Mn(II)的相对旋转运动受到限制，从而实现了高T1对比度增强。在酸性条件下，HSA对Mn(II)的限制降低，这也可以看作是氢离子(H⁺)与Mn(II)竞争HSA。从图9c可以看出，HSA-Mn加合物与pH值的相关性较好，R1随pH值的增加而降低，呈现一定的线性关系。值得注意的是，不同的实验条件，如磁场强度、温度、缓冲系统等，对实验结果的影响可能略有不同。为了找到最佳的放大倍数，即pH 7与pH 1的纵向水弛豫率之比，我们对HSA和Mn(II)浓度的调节进行了探索。图9d的结果表明，在一定的条件下(1.5T,310K)，0.2mM Mn(II)和1.4mM HSA可以达到7.6倍的最大放大倍数。这一显著差异可以保证MRI对不同胃酸pH值的识别。

实施例2水凝胶胶囊的制备

1.水凝胶胶囊壳囊体的制备：

组合模具：首先将第一模板和第二模板拼合，将6枚螺钉拧入，锁紧拼合面，如图2所示，形成完整的囊体型腔；

灌胶：将3％(质量百分数)的琼脂糖凝胶加热到90摄氏度，使凝胶澄清透明无气泡，迅速灌入囊体型腔中；

成型：将第三模板按图2所示插入到囊体型腔中，模具在室温(25摄氏度)下放置5min后，转入4摄氏度环境下继续放置5min；

脱模：拧开6枚螺钉，将模具连同凝结好的凝胶浸没于水中，缓慢小心揭开第一模板和第二模板，待凝胶充盈润湿之后，将凝胶从第三模板的囊体型芯缓慢拧出，即得到凝胶胶囊囊体。

2.水凝胶胶囊壳囊帽的制备：

组合模具：同胶囊壳囊体制备时相同；

灌胶：将3％(质量百分数)的琼脂糖凝胶加热到90摄氏度，使凝胶澄清透明无气泡，将加热的凝胶从浇口灌入囊帽型腔中；

成型：模具连同凝胶在室温(25摄氏度)下放置5min后，转入4摄氏度环境下继续放置5min；

脱模：拧开6枚螺钉，将模具连同凝结好的凝胶浸没于水中，缓慢小心揭开第一模板，流水缓慢冲洗囊帽型腔部分，待成型的凝胶囊帽自然脱出。切除凝胶囊帽顶端浇口部分；

清洗：所得凝胶囊帽和囊体在去离子水中清洗1小时；

3.灌装药物

配制不同浓度的HSA-Mn混合溶液，其中HSA的终浓度为1.4mM，Mn²⁺终浓度为0.2mM。如图8所示，将混合溶液人工灌装至水凝胶胶囊囊体的内腔中，灌装的药物量为100μl灌装完毕后轻轻旋转水凝胶胶囊的囊帽和囊体，即得水凝胶胶囊。

实施例3胶囊内腔溶液核磁信号对pH的响应性

为了探测装入胶囊后HSA-Mn溶液的核磁信号仍具有pH响应性，将封装好的溶液浸没在不同pH的溶液中，测试HSA-Mn溶液随时间变化的T1值和pH值。利用本领域熟知的方法进行检测。

结果如图10所示，5分钟后，不同的pH溶液下的T1值即显示出较大差距。十分钟时，正常胃酸pH值，即pH 1和pH 2的信号值下降超过50％(分别降低了88％和56％)，而异常pH水平，即pH 3-7，信号值下降不超过21％。通过对比内溶液T1值的变化率与pH值的变化率，发现二者有很大的相关性(90％)。证实该水凝胶装置确实能够通过氢离子扩散速度的不同检测不同pH溶液。

实施例4检测模拟胃液的pH值

为了进一步模拟胃液大分子复杂环境，根据美国药典配置不同pH值的模拟胃液(1000mL去离子水中含有胃蛋白酶3.2g，NaCl 2.0g，用HCl调pH)，其中胃蛋白酶浓度高达3.2g/L。然后将HSA-Mn水凝胶胶囊浸在不同pH模拟胃液(SGF)中，利用本领域熟知的方法进行检测。

结果如图11所示，测试胶囊装置在不同时间的截面的T1成像随时间的变化，通过分析内溶液T1成像灰度值，发现10分钟时，正常pH与异常pH的信号值开始出现明显差异。30分钟时，差异达到最大值，异常pH下的信号值下降有限，不足10％，而正常pH值下降十分明显，分别是pH 1下降34％，pH 2下降26％。

应该指出的是，这里变化差异相较实施例3中测得的水平，主要原因来自于磁场强度的差别。根据核磁理论，磁场强度越强，测得的T1值则越大，这一现象导致不同pH之间的信号差别的减小。通过将信号区的灰度值与凝胶胶囊囊帽信号灰度值进行比较，处理得到的数值比值r更显著的表现出正常与异常pH下信号的差别(图12)。所有结果显示出该装置能够测试出异常pH值，环境中高浓度的蛋白大分子不会对信号产生干扰。

以上的实施例是为了说明本发明公开的实施方案，并不能理解为对本发明的限制。此外，本文所列出的各种修改以及发明中方法、组合物的变化，在不脱离本发明的范围和精神的前提下对本领域内的技术人员来说是显而易见的。虽然已结合本发明的多种具体优选实施例对本发明进行了具体的描述，但应当理解，本发明不应仅限于这些具体实施例。事实上，各种如上所述的对本领域内的技术人员来说显而易见的修改来获取发明都应包括在本发明的范围内。

Claims

1.一种利用核磁共振成像监测胃酸pH值的胶囊，其特征在于，所述胶囊包括胶囊壳(1)和置于胶囊壳(1)内的药物，所述药物为血清白蛋白-锰离子溶液，所述血清白蛋白-锰离子溶液中血清白蛋白为人血清白蛋白，锰离子为Mn(II)，所述锰离子来源于水溶性锰盐；

所述锰离子选自氯化锰；人血清白蛋白浓度在0.2～2.0mM，锰离子最低浓度为0.05mM；所述胶囊壳包括：通过螺纹连接的囊帽(11)和囊体(12)，所述囊体(12)设有药物容纳腔(121)，所述胶囊壳以琼脂糖凝胶为原材料制成。

2.一种胶囊壳的制备方法，所述胶囊壳包括：通过螺纹连接的囊帽(11)和囊体(12)，所述囊体(12)设有药物容纳腔(121)，所述胶囊壳以琼脂糖凝胶为原材料制成，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1)配制凝胶溶液，将凝胶溶液加热至澄清透明；

将步骤1)中的凝胶溶液灌注至模具的囊帽型腔；

所述模具包括第一模板(2)、第二模板(3)和第三模板(4)，所述第一模板(2)设有互不连接的囊帽型腔前部(21)和囊体型腔前部(22)，第二模板(3)设有互不连接的囊帽型腔后部(31)和囊体型腔后部(32)，所述第三模板(4)设有囊体型芯(41)，所述第一模板(2)、第二模板(3)和第三模板(4)拼合后，所述囊帽型腔前部(21)和囊帽型腔后部(31)围合形成囊帽型腔(6)，所述囊体型腔前部(22)和囊体型腔后部(32)围合形成囊体型腔(5)，所述囊体型芯(41)设于囊体型腔(5)内；

3)静置至凝胶成型，从模具中取下凝胶，即得胶囊壳。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，还包括以下特征中的一项或几项：

①步骤1)中的凝胶溶液质量百分浓度为1～5％；

②步骤1)中，凝胶加热至澄清透明无气泡；

③步骤3)中，灌胶完毕后，在4～25℃环境下静置。

4.权利要求1所述的胶囊的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1)向胶囊壳的药物容纳腔中加入药物；

2)螺纹锁合囊帽和囊体。

5.权利要求1所述的胶囊在制备通过核磁共振成像监测胃酸pH值药物中的用途。