CN107243631B - 一种改性金纳米棒@硫氧化钆及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种Gd2O2S金纳米棒核壳结构的制备方法，步骤包括制备晶种，制备生长液，制备金纳米棒，制备Gd2O2S金纳米棒核壳结构(GNRs@Gd2O2S)。本发明其特征是：制备方法简单可重复，生物相容性好，另外具有良好的光热转换效率，且可进行磁共振成像（MRI）和光声成像（PAI），将肿瘤的诊断与治疗相结合，具有良好的生物医学和癌症治疗应用前景。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料制备领域，具体涉及一种改性金纳米棒@硫氧化钆及其制备方法。
背景技术
在过去二十年，纳米材料因其独特的光学及物理性质，在生物应用领域已经被广泛探究，尤其是在生物成像和药物递送方面。金纳米棒是研究最多的胶体纳米粒子之一，作为一种典型的等离子纳米粒子，金纳米棒在近红外区域可以调整它的纵向表面等离子共振性质，已经在疾病诊断的应用领域中被广泛的探索。大多数以金为基础的纳米平台用等离子共振来增强双光子光致发光和局部光热，同时提高生物成像和光热治疗。单分散的金纳米棒通常用晶种法来制备，用阳离子表面活性剂CTAB作为“软模板”。但是CTAB是一种生物毒性分子，对细胞具有毒性作用。另外，金纳米棒在激光照射下容易发生热变形，金纳米棒由棒状结构逐渐转变成球形结构，长径比显著减小，从而导致LSPR明显蓝移。这种热变形大大限制了金纳米棒在高温下的应用，并且对金纳米棒在生物医学上的光热疗法也是不利的。
为了解决上述问题，我们构建了一种核壳结构的金纳米棒，在金纳米棒表面包裹上Gd2O2S。制备核壳结构的金纳米棒/硫氧钆的方法简单，易于合成，没有复杂的去除CTAB以及修饰成像剂等繁琐步骤。将金纳米棒构建成核壳结构后，金纳米棒的生物毒性降低，同时光热稳定性也得到提高。金纳米棒本身的光热转换效率高，可用于肿瘤的光热治疗。而在其表面包裹的无定型Gd2O2S可以用于MRI成像，光声成像。这种将无损，非入侵式的成像和治疗结合在一起的纳米材料在生物医学方面将应用的更为广泛。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种改性金纳米棒@硫氧化钆及其制备方法。将Gd2O2S包覆金纳米棒后，降低了金纳米棒的生物毒性，提高了其光热稳定性；同时Gd2O2S可以用于MRI成像，光声成像，拓宽了纳米材料的应用。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案；
一种改性金纳米棒@硫氧化钆的制备方法：将金纳米棒与六亚甲基四胺、抗坏血酸和硫代乙酰胺混合均匀，然后往混合液中加入Gd(NO3)3，将混合液加热至80 ℃，搅拌至获得深紫色溶液；然后离心收集下层产物，经乙醇和去离子水洗涤多次后，得到金纳米棒@硫氧化钆；将金纳米棒@硫氧化钆（Gd2O2S）与聚丙烯酸混合，超声处理，得到水溶性聚丙烯酸改性的GNRs@Gd2O2S。
金纳米棒、Gd(NO3)3中的金元素和钆元素的摩尔之比为：1:1.5~13；
金纳米棒@Gd2O2S与聚丙烯酸的用量之比为：1:0.5~1；
根据上述方法制得的改性金纳米棒@Gd2O2S，其壳层的厚度为4~20 nm。
金纳米棒的制备方法，包括以下步骤：
（1）晶种溶液的配制：将HAuCl4和CTAB溶液混合搅拌均匀，然后在搅拌下将新鲜制备的冰冷的NaBH4溶液加入到混合物溶液中，继续搅拌一段时间。之后将其在室温条件下静置；
（2）生长液的配制；将HAuCl4和AgNO3、CTAB溶液温育一段时间，然后加入一定量的AA；
（3）制备金纳米棒；将种子溶液注入生长溶液中，将溶液温和混合一段时间，并在27-30 ℃下静置6小时，得到所需的GNRs。
本发明的有益效果在于：
1）本发明在金纳米棒上包覆Gd2O2S，所形成的核壳结构的纳米材料，一方面显著降低了金纳米棒本身的生物毒性，提高了其光热稳定性；另一方面Gd2O2S可以用于MRI成像，光声成像；Gd2O2S与金纳米棒结合所制得的纳米材料集光热治疗与MRI、PAI成像于一体，在生物医学方面有更为广泛的应用；
2）制备方法简单，可重复性好，没有复杂的去除CTAB以及修饰成像剂等繁琐步骤。
附图说明
图1a-图1d为金纳米棒及实施例1-3制得的改性GNRs@Gd2O2S的紫外可见吸收光谱图，其中，图1a表示单纯的金纳米棒，图1b表示Gd2O2S壳层厚度为4 nm的GNRs@Gd2O2S，图1c表示Gd2O2S壳层厚度为8 nm的GNRs@Gd2O2S，图1d表示Gd2O2S壳层厚度为20 nm的GNRs@Gd2O2S；
图2a-图2d为金纳米棒及实施例1-3制得的改性GNRs@Gd2O2S透射电镜显微镜图（TEM），其中，图2a表示单纯的金纳米棒，图2b表示Gd2O2S壳层厚度为4 nm的GNRs@Gd2O2S，图2c表示Gd2O2S壳层厚度为8 nm的GNRs@Gd2O2S，图2d表示Gd2O2S壳层厚度为20 nm的GNRs@Gd2O2S；
图3实施例3中制备的GNRs@Gd2O2S在不同浓度同一激光功率照射下的升温曲线；
图4实施例3中制备的GNRs@Gd2O2S在同一浓度不同激光功率照射下的红外热成像图；
图5实施例3中制备的GNRs@Gd2O2S光热循环曲线图，其中，上方曲线为GNRs@Gd2O2S，下方曲线为GNRs；
图6为实施例3中制备的GNRs@Gd2O2S对细胞的杀伤效果图；
图7a-图7c为实施例3中制备的GNRs@Gd2O2S的MRI成像结果，其中，图7a为不同浓度的GNRs@Gd2O2S和钆喷酸葡胺（Gd-DTPA）的MRI T1信号成像图，图7b为MRI信号强度与GNRs@Gd2O2S和钆喷酸葡胺（Gd-DTPA）浓度的线性关系，图7c为荷瘤小鼠的MRI成像图，其中左图为注射材料前的MRI成像图，右图为注射材料后的MRI成像图；
图8a-图8c为实施例3中制备的GNRs@Gd2O2S的PAI成像结果，其中，图8a为不同浓度的GNRs@Gd2O2S光声成像图，图8b为不同浓度的GNRs@Gd2O2S光声信号强度图，图8c为荷瘤小鼠的PAI成像图，其中左图为注射材料前的光声成像图，右图为注射材料后的光声成像图；
图9为实施例3中制备的GNRs@Gd2O2S的荷瘤小鼠的红外热成像图；
图10为实施例3中制备的GNRs@Gd2O2S的荷瘤小鼠的光热治疗效果图；
图11为实施例3中制备的GNRs@Gd2O2S的荷瘤小鼠注射材料后的肿瘤生长曲线；
图12为实施例3中制备的GNRs@Gd2O2S的荷瘤小鼠在不同治疗条件下治疗后的肿瘤H&E图。
具体实施方式
本发明结合具体实施例参见附图进一步说明如下，然而，这些实施例不应视为是对本发明范围的限制。
实施例1
制备壳层为4 nm厚的改性GNRs@Gd2O2S，包括以下步骤：
1）晶种溶液的配制：将0.01 M，0.25 mL HAuCl4加入到0.1 M，9.75 mL CTAB溶液中搅拌，然后在搅拌下将新鲜制备的冰冷的0.01 M，0.6 mL NaBH4溶液加入到混合物溶液中，继续搅拌2分钟，之后将其在室温条件下静置2 h；
2）生长液的配制：将0.01 M，2 mL HAuCl4与0.01 M，0.35 mL AgNO3和0.1 M，40 mLCTAB溶液温育，然后加入0.1 M，0.32 mL AA；
3）制备金纳米棒：将25 μL种子溶液注入生长溶液中，将溶液温和混合30秒，并在28 ℃下静置6小时，得到所需的GNRs；
4）制备改性GNRs@Gd2O2S：将步骤3）制备的未离心的10 mL GNRs与1 mL，0.1 M六亚甲基四胺，0.5 mL，0.1 M AA和40 μL，0.1 M硫代乙酰胺混合，然后加入40 μL，0.1 M Gd(NO3)3，将反应混合物加热至80 ℃，轻轻搅拌8小时，获得深紫色溶液；通过离心（10000rpm，10分钟）收集产物，随后用乙醇和去离子水洗涤数次，然后将GNRs@Gd2O2S和聚丙烯酸的混合物（GNRs@Gd2O2S和聚丙烯酸的用量比为1:0.5）超声处理6小时，以获得水溶性PAA改性的GNRs@Gd2O2S，所得溶液置于常温下保存。
实施例2
制备壳层为8 nm厚的改性GNRs@Gd2O2S，包括以下步骤：
1）晶种溶液的配制：将0.01 M，0.25 mL HAuCl4加入到0.1 M，9.75 mL CTAB溶液中搅拌，然后在搅拌下将新鲜制备的冰冷的0.01 M，0.6 mL NaBH4溶液加入到混合物溶液中，继续搅拌2分钟，之后将其在室温条件下静置2 h；
2）生长液的配制：将0.01 M，2 mL HAuCl4与0.01 M，0.35 mL AgNO3和0.1 M，40 mLCTAB溶液温育，然后加入0.1 M，0.32 mL AA；
3）制备金纳米棒：将25 μL种子溶液注入生长溶液中，将溶液温和混合30秒，并在30 ℃下静置6小时，得到所需的GNRs；
4）制备改性GNRs@Gd2O2S：将步骤3）制备的未离心的10 mL GNRs与1 mL，0.1 M六亚甲基四胺，0.5 mL，0.1 M AA和40 μL，0.5 M硫代乙酰胺混合，然后加入40 μL，0.5 M Gd(NO3)3，将反应混合物加热至80 ℃，轻轻搅拌8小时，获得深紫色溶液；通过离心（10000rpm，10分钟）收集产物，随后用乙醇和去离子水洗涤数次，将GNRs@Gd2O2S和聚丙烯酸的混合物（GNRs@Gd2O2S和聚丙烯酸的用量比为1:0.8）超声处理6小时，以获得水溶性PAA改性的GNRs@Gd2O2S，所得溶液置于常温下保存。
实施例3
制备壳层为20 nm厚的改性GNRs@Gd2O2S，包括以下步骤：
1）晶种溶液的配制：将0.01 M，0.25 mL HAuCl4加入到0.1 M，9.75 mL CTAB溶液中搅拌，然后在搅拌下将新鲜制备的冰冷的0.01 M，0.6 mL NaBH4溶液加入到混合物溶液中，继续搅拌2分钟，之后将其在室温条件下静置2 h；
2）生长液的配制：将0.01 M，2 mL HAuCl4与0.01 M，0.35 mL AgNO3和0.1 M，40 mLCTAB溶液温育，然后加入0.1 M，0.32 mL AA；
3）制备金纳米棒：将25 μL种子溶液注入生长溶液中，将溶液温和混合30秒，并在30 ℃下静置6小时，得到所需的GNRs；
4）制备改性GNRs@Gd2O2S：将步骤3）制备的未离心的10 mL GNRs与1 mL，0.1 M六亚甲基四胺，0.5 mL，0.1 M AA和40 μL，0.8 M硫代乙酰胺混合，然后加入40 μL，0.8 M Gd(NO3)3，将反应混合物加热至80 ℃，轻轻搅拌8小时，获得深紫色溶液；通过离心（10000rpm，10分钟）收集产物，随后用乙醇和去离子水洗涤数次，然后分散在去离子水中用于进一步使用。最后，将GNRs@Gd2O2S和聚丙烯酸的混合物（GNRs@Gd2O2S和聚丙烯酸的用量比为1：1）超声处理6小时，以获得水溶性PAA改性的GNRs@Gd2O2S。所得溶液置于常温下保存。
实施例4
本实例用于说明不同浓度的GNRs@Gd2O2S在激光照射下的升温情况。
将实施例3中制备的GNRs@Gd2O2S离心水洗一次后，将其配制成浓度为12.5、25、50和100μg mL-1（以Au浓度计算)，随后取1 mL溶液至比色皿中，用808 nm激光以1 W cm-2的功率分别照射5 min。温度用热成像仪记录。
实施例5
本实例用于说明GNRs@Gd2O2S在不同一激光功率照射下的升温情况。
将实施例3中制备的GNRs@Gd2O2S离心水洗一次后，将其配制成浓度为100 μg mL-1（以Au浓度计算)，随后取1 mL溶液至比色皿中，用808 nm激光以0.5、0.8、1 W cm-2的功率分别照射5 min。温度用热成像仪记录。
实施例6
本实例用于说明GNRs@Gd2O2S光热循环稳定性。
将实施例3中制备的GNRs@Gd2O2S离心水洗一次后，将其配制成浓度为100 μg mL-1（以Au浓度计算)，同样，配制相同浓度的GNRs，随后取1 mL溶液至比色皿中，用808 nm激光光照10 min后停止光照，让其温度降至室温，再光照10 min，重复做4个循环，温度用热成像仪记录。从图5可以看到，经历4个循环后，GNRs@Gd2O2S温度变化值很小，GNRs的温度变化值明显降低，可以表明GNRs@Gd2O2S的光稳定性很好。这个结果进一步证明了GNRs@Gd2O2S能够用于光热的成像剂。
实施例7
本实例用于说明GNRs@Gd2O2S对细胞的杀伤效果。
HepG2细胞放在96孔板细胞培养基里温育24 h，然后加入不同浓度的GNRs@Gd2O2S(0，12.5，25，50和75 ìg/mL)再温育4 h后，用近红外激光(808 nm，1 W/cm2)照射细胞5 min和不照射5 min。细胞的存活率用CCK-8检测。
实施例8
本实例用于说明GNRs@Gd2O2S可以用于磁共振成像。
将实例3中制备的GNRs@Gd2O2S离心水洗一次后，配制成一系列浓度为：0.05，0.1，0.2和0.4 mM（Gd离子浓度），同时也配制同浓度的钆喷酸葡胺溶液。取1 mL溶液至色谱瓶中，测量MRI信号。将100 μL，50 μg mL-1材料瘤内注射进荷瘤小鼠，测试注射前和注射后的MRI成像图，图7a显示了不同浓度材料的MRI T1成像图，图7b是MRI信号强度与Gd浓度的关系图，可以看出两者显示出了很好的线性关系，且GNRs@Gd2O2S的弛豫率是标准的MRI造影剂钆喷酸葡胺的两倍，图7c是活体MRI成像，在活体成像中MRI信号强度在注射后也明显增强。因此，GNRs@Gd2O2S可作为一种很好的MRI造影剂，用来进行生物成像。
实施例9
本实例用于说明GNRs@Gd2O2S可以用于光声成像。
将实例3中制备的GNRs@Gd2O2S离心水洗一次后，配制成一系列浓度为：0、15、30、60和90 μg mL-1（以Gd离子浓度计算），测量PAI信号。将100μL，50 μg mL-1材料瘤内注射进荷瘤小鼠，测试注射前和注射后的PAI成像图。图8a显示了不同浓度材料的PAI成像图，图8b是PAI信号强度图，图8c是活体PAI成像，在活体成像中PAI信号强度在注射后也明显增强。因此，GNRs@Gd2O2S可作为一种很好的PAI造影剂，用来进行生物成像。
实施例10
实验组将100μL，50 μg mL-1实施例3中GNRs@Gd2O2S瘤内注射进老鼠肿瘤部位，然后用808 nm激光以1 W cm-2的功率光照8 min，空白组为注射PBS到肿瘤光照。温度用热成像仪记录，每隔两分钟拍一次照。最后选取了实验组和空白组进行对比，可以发现实验组的温度最高温达到52.1℃，而空白组的最高温度大约为34.9℃。可以看出GNRs@Gd2O2S的光热转换效率良好，具有光热治疗效果。
实施例11
将20只老鼠平分为4组，每5只一组，将100 μL，50 μg mL-1实施例3中GNRs@Gd2O2S瘤内注射进老鼠肿瘤部位，然后用808 nm激光以1 W cm-2的功率光照8 min作为实验组。另外三组为控制组：空白组为无任何处理，注射材料到老鼠肿瘤部位不光照，注射PBS到肿瘤进行光照。然后每隔两天对老鼠进行拍照，连续观察16天。从实验组和空白组对比可以看出治疗后，实验组的老鼠肿瘤明显减小，基本近无，而空白组的老鼠肿瘤不断变大。因此，GNRs@Gd2O2S具有良好的光热治疗效果。
实施例12
本实例用于说明荷瘤小鼠治疗过程中的肿瘤大小变化。
将实施例11中的各组老鼠每隔两天用游标卡尺量肿瘤的大小，连续观察16天，用肿瘤体积对天数作图。从图11可以看出除了实验组的肿瘤体积在变小，其它三组的肿瘤体积在16天这一段时间内都在增大。说明了GNRs@Gd2O2S具有光热治疗效果。
实施例13
本实例用于说明荷瘤小鼠治疗后的组织损伤。
将实施例11中的各组老鼠在治疗16天后处死，取出肿瘤部位，进行H&E染色，获得肿瘤组织切片。从图12可以看出，单纯的材料不加光照对组织没有损伤，而加光照后组织就有损伤，达到光热治疗效果。
采用银离子介导的晶种生长法制备了金纳米棒，并对金纳米棒进行了Gd2O2S的包埋，成功制备了壳层厚度分别为4 nm、8 nm、20 nm的GNRs@Gd2O2S，包裹的壳层改变金棒表面的介电常数进而对金棒的LSPR进行调节，在近红外激发窗口具有良好的光热转换效率（22.6%），且结合PAI和MRI成像，将肿瘤的诊断与治疗一体化，更有利于金纳米棒的应用。
以上结合具体实施例解释为对本发明的技术原理。这些描述只是为了解释本发明的原理，而不能以任何方式解释为对本发明保护范围的限制。基于此处的解释，本领域的技术人员不需要付出创造性的劳动即可联想到本发明的其它具体实施方式，采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种改性金纳米棒@硫氧化钆的制备方法，其特征在于：将金纳米棒与六亚甲基四胺、抗坏血酸和硫代乙酰胺混合均匀，然后往混合液中加入Gd(NO3)3，将混合液加热至80℃，搅拌至获得深紫色溶液；然后离心收集下层产物，经乙醇和去离子水洗涤多次后，得到金纳米棒@Gd2O2S；将金纳米棒@Gd2O2S与聚丙烯酸混合，超声处理，得到水溶性聚丙烯酸改性的GNRs@Gd2O2S。
2.根据权利要求1所述的改性金纳米棒@硫氧化钆的制备方法，其特征在于：金纳米棒、Gd(NO3)3中的金元素和钆元素的摩尔之比为：1:1.5~13。
3.根据权利要求1所述的改性金纳米棒@硫氧化钆的制备方法，其特征在于：金纳米棒@硫氧化钆与聚丙烯酸的物质的量之比为：1:0.5~1。
4.一种如权利要求1-3任一项所述的制备方法制得的改性金纳米棒@硫氧化钆，其特征在于：改性Gd2O2S壳层的厚度为4~20 nm。
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