CN105903015A - 一种多功能温敏琼脂糖水凝胶及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明一种多功能温敏琼脂糖水凝胶，包括琼脂糖溶液，在琼脂糖溶液中负载光热材料和化疗药物，光热转化材料为二维MoS2纳米片、MoS2/Bi2S3‑PEG纳米片、氧化石墨烯或者钯纳米片中的任意一种。还提供了上述水凝胶的制备方法，将琼脂糖溶解于溶剂中，加热、搅拌使之完全溶解；在搅拌作用下，将二维光热转化材料和化疗药物分散于琼脂糖溶液中，得混合溶液；将混合溶液冷却，即可以得到多功能温敏琼脂糖水凝胶。还提供了上述水凝胶作为负载抗肿瘤药物或者光热转化材料载体的用途。本发明具有优越的光热转化能力、计算机断层扫描成像和光声成像能力，能有效地控制化疗药物的释放，可应用于肿瘤的高效协同治疗领域。

Description

一种多功能温敏琼脂糖水凝胶及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于生物纳米材料领域，涉及一种脂糖水凝胶，具体来说是一种多功能温敏琼脂糖水凝胶及其制备方法和用途。
背景技术
肿瘤的光热治疗是一种新颖的微/无创治疗方法，它利用具有良好组织穿透能力的近红外（NIR）激光照射聚集在肿瘤组织附近的光热材料，光热材料吸收NIR激光并进行光热转换杀死癌细胞。目前，肿瘤光热治疗研究主要是通过尾静脉或瘤内注射光热材料分散液到模型动物体内，借助材料表面基团的靶向作用、或肿瘤部位血管高通透性（EPR效应），使光热材料富集在肿瘤部位。绝大部分尾静脉注射的材料会被肝、脾等网状内皮系统器官捕捉，导致治疗效果不佳，且对正常组织和器官造成损伤。尽管瘤内注射可以使较多的材料富集在肿瘤部位，但由于肿瘤部位血管通透性增加，瘤内注射的部分材料会通过血管渗透进入血液循环，同样损伤正常的组织和器官。
为了弥补静脉注射和瘤内注射中材料和药物利用率低和毒副作用强等不足，在前期的研究中，申请人发展了一种基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）的肿瘤植入体材料（油溶胶），实现了肿瘤的光热治疗/化疗协同治疗。因PLGA分子具有强疏水性，注射到瘤内的PLGA/ MoS2/DOX混合溶液（溶剂为1-甲基-2-1-甲基-2-吡咯烷酮，NMP）因遇体液或水分而迅速相变、固化，形成PLGA/MoS2/DOX油溶胶。这一油溶胶将光热材料MoS2纳米片和化疗药物牢牢地束缚于肿瘤中，避免了材料和化疗药物进入血液，大幅提高了材料和药物的利用率，降低了对组织和脏器的损伤。作为一种已通过美国食品及药物管理局（FDA）认证的高分子，PLGA作为肿瘤内植入体材料的研究在近几年里受到了研究者的关注。例如，Chen等人将Fe粉分散于PLGA溶液中，利用PLGA的疏水性，在肿瘤内制得了PLGA/Fe植入体，实现了肿瘤的磁热治疗。然而，PLGA的强疏水性导致PLGA/MoS2/DOX在肿瘤内相变速度无法控制，肿瘤内油溶胶分布不均，影响肿瘤治疗效果。此外，有机溶剂（NMP）的生物安全性也影响其临床转化。
水凝胶在纳米生物技术领域显示了良好的临床应用前景。在肿瘤治疗领域，水凝胶多被用于药物载体负载亲水/疏水性药物，以控制药物释放、降低药物的毒副作用和提高对癌细胞的杀伤作用。如Chang等人报道了一种可自修复的壳聚糖/聚乙烯醇水凝胶，并负载抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶。结果表明，这种水凝胶可以很好地控制药物的释放，提高药物在肿瘤部位的富集量和肿瘤治疗疗效。水凝胶材料还可以用来负载蛋白质或核酸。Zhu等用γ-射线照射N-异丙基丙烯酰胺/亚甲基双丙烯酰胺/氧化石墨烯的混合体系，得到了N-异丙基丙烯酰胺/氧化石墨烯水凝胶。目前，用水凝胶负载光热材料/化疗药物，实现肿瘤联合治疗领域的研究还未见报道。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问，本发明提供了一种多功能温敏琼脂糖水凝胶及其制备方法和用途，所述的这种多功能温敏琼脂糖水凝胶及其制备方法和用途要解决现有技术中的PLGA/MoS2/DOX油溶胶在肿瘤内分布不均，肿瘤治疗有限的技术问题。
本发明提供了一种多功能温敏琼脂糖水凝胶，包括琼脂糖溶液，在所述的琼脂糖溶液中负载光热材料和化疗药物，所述的光热转化材料为二维MoS2纳米片、MoS2/Bi2S3-PEG纳米片、氧化石墨烯或者钯纳米片中的任意一种。
进一步的，所述的化疗药物为水溶性的抗癌药物。
进一步的，所述的水溶性的抗癌药物为盐酸阿霉素、或者羧基喜树碱。
本发明还提供了一种多功能温敏琼脂糖水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
（1）将琼脂糖粉末溶解于溶剂中，加热、搅拌使之完全溶解；
（2）在搅拌作用下，将二维光热转化材料和化疗药物分散于琼脂糖溶液中，得混合溶液，所述的光热转化材料为二维MoS2纳米片、MoS2/Bi2S3-PEG纳米片、氧化石墨烯或者钯纳米片中的任意一种，所述的光热转化材料的分散浓度为0.1-1mg/mL；
（3）将步骤（2）中的混合溶液冷却至室温，即可以得到负载有光热材料和化疗药物的复合水凝胶。
进一步的，步骤（1）中，所述的溶剂为蒸馏水、质量百分比浓度为0.9%生理盐水、pH为7.4的磷酸盐缓冲液、质量百分比浓度为5%的葡萄糖溶液、葡萄糖溶液和生理盐水混合溶液中的一种或两种以上的混合，所述的葡萄糖溶液和生理盐水混合溶液中，生理盐水的质量百分比浓度为0.9%，葡萄糖溶液的质量百分比浓度为5%。
进一步的，步骤（1）中，溶解后的所述的琼脂糖的质量百分比浓度为0.5%-3%。
进一步的，步骤（1）中，所述的加热温度不低于90℃，搅拌为磁力搅拌，其速率为50-200 转/分钟，搅拌时间为60-300分钟。
进一步的，步骤（2）中，所述的化疗药物为水溶性的抗癌药物，分散浓度为0.1-1mg/mL。
进一步的，所述的水溶性的抗癌药物为盐酸阿霉素、或者羧基喜树碱。
本发明还提供了上述的多功能温敏琼脂糖水凝胶作为负载抗肿瘤药物或者光热转化材料载体的用途。
基于PLGA油溶胶应用研究中存在的两个瓶颈（①PLGA相变速度的不可控性；②溶剂NMP的生物安全性），本发明选择具有良好生物相容性、对温度敏感的水溶性高分子材料为基质，与光热材料和化疗药物同时溶解于溶剂中得到混合溶液。这种混合溶液会随着温度的改变逐渐凝胶化，在体外或瘤内后形成包裹光热材料和化疗药物的复合水凝胶。相比于PLGA油溶胶，这类复合水凝胶是因外界条件（温度）变化而引发的缓慢的、可控凝胶化，且体系中未选取任何有机溶剂，解决了溶剂安全性问题。在材料体系方面，光热材料可以高效地进行光热转化，赋予水凝胶良好的光热转化能力；化疗药物可以复合水凝胶中释放出来杀死肿瘤。而且，还可以选择具有造影性能（如MoS2/Bi2S3-PEG纳米片是一种良好的计算机断层扫描（CT）和光声成像造影剂）的光热材料，在发挥光热性能的同时，监控水凝胶在肿瘤内的弥散情况，在合适的时机改变体系的温度，引发在肿瘤内形成均匀的水凝胶，以获得最佳的治疗效果。在临床转化方面，除了可实现对中晚期的实体瘤的光热治疗/化疗联合治疗外，这种水凝胶还有望阻塞由大量畸形血管组成的静脉血管瘤的血管，起到肿瘤栓塞治疗的效果。总之，本发明设计的复合水凝胶体材料具有安全性好，凝胶化过程可控，操作简便等优点，适合临床转化。
本发明将琼脂糖、光热材料和化疗药物溶解/分散于水中，得三者的混合溶液。琼脂糖水溶液具有温度响应性凝胶性能，在37℃左右或更低温度时，可以发生明显的凝固凝胶，将光热材料和化疗药物束缚于所形成的凝胶中。本发明的水凝胶兼具光热材料的光热杀死肿瘤和化疗药物的化疗治疗肿瘤的功效。更重要的是，光热材料和化疗药物被束缚于水凝胶材料内，不至于大量地进入血液循环。材料和药物的利用率得到大幅提高的同时，降低了对正常组织和脏器的损伤，有效地弥补了肿瘤治疗研究中通过静脉注射和瘤内注射光热材料和化疗药物的不足。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明制备的复合水凝胶具有优越的光热转化能力、计算机断层扫描成像和光声成像能力，并能有效地控制化疗药物的释放，可应用于在肿瘤的高效协同治疗等领域。而且本发明的工艺简单，原材料成本低，易于大规模生产。
附图说明
图1中，（a）琼脂糖和（b）AMD水凝胶的FESEM图片；（c-d）分别为AMD水凝胶中（c）Mo和（d）S的元素面分布图；（e）Agar-MoS2/Bi2S3-PEG和（f）AMD水凝胶的实物照片；（g）AMD水凝胶的XRD谱图。
图2中，（a）AMD水凝胶的凝固过程；（b）AMD溶液的可注射性；（c）AMD水凝胶的强度检测；（d）60℃处理后，AMD水凝胶照片（e）AMD混合溶液粘度与温度的关系；（f）于37℃的pH=4.0缓冲溶液中浸泡20天过程中AMD水凝胶的质量。
图3显示了不同的Mo掺杂浓度或不同功率密度激光时，AMD水凝胶温度随辐射时间的变化曲线（图3（a）和图3（c）），及其对应的辐射不同时间后水凝胶的热成像图片(图3（b）和图3（d）。
图4显示了AMD水凝胶的光声（a-d）和CT（e-g）造影性能（光声和CT值及其图片），碘海醇（Iobitridol）被选作为对照组。
图5、AMD水凝胶在不同条件下（介质pH:（a）pH=7.4和（b）pH=4）的DOX释放曲线。
图6、Agar-MoS2/Bi2S3-PEG水凝胶的溶血测试结果。
图7显示了用NIR激光（功率密度1w/cm2）照射所得水凝胶，用FLIR E60型红外热像仪记录培养基温度随时间的变化关系。
图8显示了AMD水凝胶在细胞培养基中的光热性能。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
取1.5g琼脂糖溶解于98.5mL去离子水中，置于90℃水浴锅中搅拌120分钟，得琼脂糖水溶液。然后，按照Mo的最终浓度分别为200、100、50或20ppm将MoS2/Bi2S3-PEG纳米片分散液（合成方法参考Adv. Mater.，2015,27,2775）和10mg盐酸阿霉素（DOX），溶解/分散于上述琼脂糖溶液中，使所得AMD混合溶液中Mo的浓度分布为200、100、50或20ppm，继续搅拌30分钟。搅拌结束，冷却所得混合溶液，即得多功能琼脂糖/光热材料/化疗药物水凝胶。
实施例2
分别取少许实施例1中制备的AMD水凝胶（Mo浓度为200ppm），分析水凝胶形貌和组分。场发射扫描电子显微镜及其样品的元素分析在FEI Magellan 400型场发射扫描电子显微镜上完成。使用日本Rigaku D/MAX2200PC型X射线衍射仪（扫描条件：Cu Kα射线，波长1.54Å，操作电压40 kV，电流40 mA，扫描范围：3o ~70o）对样品组分进行分析。
从图1（a）和图（b）可以看出，Agar-MoS2/Bi2S3-PEG和AMD水凝胶均为具有粗糙的表面及其不连续的孔隙结构，这些粗糙表面和孔隙结构为进一步的细胞粘附和药物释放奠定了基础。元素分布扫描（图1（c）和图1（d））证实Mo和S元素均匀地分布于整个水凝胶材料中，从进一步的XRD结果（图1（g））也可以明显地检测出MoS2/Bi2S3-PEG纳米片的衍射峰，表明MoS2/Bi2S3-PEG纳米片被均匀地包覆在了水凝胶材料中，为进一步光热治疗肿瘤奠定了基础。从图1（e-f）水凝胶的实物图可以看出本发明可以大量地制备水凝胶，具有很好的产业化前景。
实施例3
取5mLAMD溶液（Mo浓度200ppm、溶液温度65℃）于5mL冻存管中，结合FLIR E60红外热像仪检测温度变化过程中AMD溶液的流动性和凝胶化过程。用SNB-1数字式粘度计记录温度变化过程中AMD溶液的粘度变化情况。待凝胶化过程完成后，取一定质量的AMD水凝胶浸泡于37℃的pH=4.0的缓冲液中，记录浸泡20天当中AMD水凝胶的质量变化情况。
如图2（a）所示，在高于37℃（42℃）时，AMD溶液仍可以自由流动，并具有很好的可注射性，此时AMD溶液尚未凝固成凝胶（图2（a）左和中、图2（b））；在低于37℃时，AMD混合溶液完全凝固成水凝胶（图2（a）右）。（c-d）AMD水凝胶的强度检测：无论升高和降低温度，AMD水凝胶不会再次溶解并流动起来。即便是温度升高至50℃-60℃（图2（c）），AMD水凝胶仍可以牢固地粘附于冻存管中（图2（d））。随着温度的降低，AMD溶液粘度呈逐渐增大的趋势（如图2（e）），说明在温度降低过程中，AMD溶液正在发生凝固而形成水凝胶。图2（f）：于37℃的pH=4.0缓冲溶液中浸泡20天过程中AMD水凝胶的质量：AMD水凝胶的质量没有发生明显变化，说明AMD水凝胶具有一定的栓塞强度，不会快速地降解。
实施例4
各取50μL不同Mo浓度的AMD溶液（浓度如图3（a）和（c）所示），置于96孔细胞培养板中，自然放置待其完全形成凝胶。用NIR激光（功率密度如图3（a）和（c）所示）照射所得水凝胶，用FLIR E60型红外热像仪记录水凝胶温度随时间的变化关系。
不同的Mo掺杂浓度或不同功率密度激光时，AMD水凝胶温度随辐射时间的变化曲线（图3（a）和图3（c）），及其对应的辐射后水凝胶的热成像图片(图3（ b）和图3（d）。
很明显，掺杂高浓度的光热材料能更加有效地进行光热转换而升高温水凝胶的温度。相同的Mo浓度时，施加的激光密度越高，能量越大，进而水凝胶温度升高越高。总体来说，AMD水凝胶表现出了良好的光热转换能力，充分说明MoS2/Bi2S3-PEG纳米片赋予了AMD水凝胶良好的光热转换能力。热成像照片（图3b和d）进一步说明了AMD水凝胶具有良好的光热转换能力。
实施例5
取10mLAMD溶液（Mo浓度200ppm、100ppm和50ppm，溶液温度65℃）于35mm细胞培养皿中，待其完全凝胶后，使用Vevo LAZR小动物光声成像系统进行光声成像实验。得到图像后，选择成像的区域计算光声信号值，得到材料的光声信号值。
材料自身的CT成像性能：将2mLAMD溶液（Bi浓度1mM、0.5mM和0，溶液温度65℃）注射入2mL离心管中。以临床用 CT 造影剂碘海醇作为对照样品，其中碘浓度与样品溶液中的Bi浓度相同。用医用CT测试评价AMD水凝胶的CT造影性能。
如图4所示，可以看出，随着Mo元素浓度的升高，光声造影（PA）值呈上升趋势（图4（a-d））。当Mo的浓度在200ppm时，材料的在808nm处PA值达到了2.5（图4（a）和（d））；在Mo浓度为50ppm时，其光声值仍可以达到0.85左右（图4（a）和（b））。CT造影性能灵敏度相对较低，但在相同的Bi和I的浓度下，AMD水凝胶仍然优于商品化的造影剂碘海醇（Iobitridol，如图4（e-g））。在Bi浓度为1mM时，HU值为10.4，具有一定的CT造影性能（图4（e））。总之，AMD显示出了良好的光声和一定的CT造影性能，因而可以很好地监控AMD混合溶液在肿瘤内的分布情况，待其瘤内弥散、分布均匀后，改变温度使其凝固，以更好的发挥其治疗效果。
实施例6
取12组实施例1中得到的AMD水凝胶（Mo浓度100ppm），置于装有5 mL PBS（6组）或柠檬酸缓冲液（6组）的样品瓶中。然后，将样品瓶置于37 ℃（3组）或60℃（3组）的摇床中震荡，在预先设计好的时间点，从试剂瓶中各取出1 mL溶液，并补充1 mL新的相应缓冲液。
用紫外-可见分光光度计测试上述取出的1 mL缓释液在490 nm处的吸光值，根据标准曲线计算出释放出来的DOX的浓度，绘制出水凝胶对DOX的释放动力学曲线。从附图5可以看出，AMD水凝胶可以很好地控制DOX的释放速度，且这种释放具有NIR激光（图5（a），温度）和pH（图5（b））双重因子相应性，升高温度或降低pH均可以明显地促进药物的释放，这对于提高化疗药物的肿瘤治疗效果、降低药物毒副作用是非常重要的。
实施例7
取肝素锂稳定的健康成年人全血5 mL，离心3 分钟（转速为3000转/分钟），用PBS洗涤沉淀3次，得血红细胞。用PBS按照1：100的比例配置成人血红细胞悬浊液，于4℃冰箱中备用。
取1.5g琼脂糖溶解于98.5mL去离子水中，置于90℃水浴锅中搅拌120分钟，得琼脂糖水溶液。然后，分别适量体积得到MoS2/Bi2S3-PEG纳米片分散液（合成方法参考Adv.Mater.，2015,27,2775），溶解/分散于上述琼脂糖溶液中，使所得AMD混合溶液中Mo的浓度为100 ppm，继续搅拌30分钟。搅拌结束，冷却所得混合溶液，即得琼脂糖（Agar）-MoS2/Bi2S3-PEG水凝胶。
分别称取3组一定质量的Agar-MoS2/Bi2S3-PEG水凝胶。然后，按照水凝胶质量：人血红细胞悬浊液体积之比为2 mg:1 mL将Agar-MoS2/Bi2S3-PEG水凝胶浸入人血红细胞悬浊液（对照组设置0.3 mL人血红细胞悬浊液溶于1.2 mLPBS中，以及0.3 mL人血红细胞悬浊液溶于1.2 mL蒸馏水中），并在37 ℃环境下孵育2 h。然后，取出Agar-MoS2/Bi2S3-PEG水凝胶，并将处理后的人血红细胞悬浊液离心1分钟（1000转/分钟），取上清液并用Lamada 25型紫外分光光度计测试上清液在540 nm处的吸光值，以评价材料的溶血性。
从图6可以看出，可以看出，蒸馏水（图6左）可以使人血红细胞完全涨破（溶血率100%），生理盐水的溶血率为0（图6中，视为不溶血），Agar-MoS2/Bi2S3-PEG水凝胶的溶血率为1.9 ± 0.5%（图6右），说明Agar-MoS2/Bi2S3-PEG水凝胶具有良好的血液相容性（溶血率低于5%）。
实施例8
取50μL AMD溶液（Mo浓度100ppm），置于96孔细胞培养板中，自然放置待其完全形成凝胶，加入100μL细胞培养基。用NIR激光（功率密度1w/cm2）照射所得水凝胶，用FLIR E60型红外热像仪记录培养基温度随时间的变化关系。
从图7和图8可以看出，照射复合水凝胶后，由于光热材料的光热转换能力，细胞培养基的温度快速升高，照射5分钟后温度可以升高近30℃，这为光热杀伤癌细胞，进而高效地进行肿瘤的光热治疗奠定了基础。

Claims (10)

1.一种多功能温敏琼脂糖水凝胶，其特征在于：包括琼脂糖溶液，在所述的琼脂糖溶液中负载光热材料和化疗药物，所述的光热转化材料为二维MoS2纳米片、MoS2/Bi2S3-PEG纳米片、氧化石墨烯或者钯纳米片中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的一种多功能温敏琼脂糖水凝胶，其特征在于：所述的化疗药物为水溶性的抗癌药物。
3.根据权利要求1所述的一种多功能温敏琼脂糖水凝胶，其特征在于：所述的水溶性的抗癌药物为盐酸阿霉素或者羧基喜树碱。
4.权利要求1所述的一种多功能温敏琼脂糖水凝胶的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）将琼脂糖粉末溶解于溶剂中，加热、搅拌使之完全溶解；
（2）在搅拌作用下，将二维光热转化材料和化疗药物分散于琼脂糖溶液中，得混合溶液，所述的光热转化材料为二维MoS2纳米片、MoS2/Bi2S3-PEG纳米片、氧化石墨烯或者钯纳米片中的任意一种，所述的光热转化材料的分散浓度为0.1-1mg/mL；
（3）将步骤（2）中的混合溶液冷却至室温，即可以得到负载有光热材料和化疗药物的复合水凝胶。
5.根据权利要求2所述的一种多功能温敏琼脂糖水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述的溶剂为蒸馏水、质量百分比浓度为0.9%生理盐水、pH为7.4的磷酸盐缓冲液、质量百分比浓度为5%的葡萄糖溶液、葡萄糖溶液和生理盐水混合溶液中的一种或两种以上的混合，所述的葡萄糖溶液和生理盐水混合溶液中，生理盐水的质量百分比浓度为0.9%，葡萄糖溶液的质量百分比浓度为5%。
6.根据权利要求2所述的一种多功能温敏琼脂糖水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，溶解后的所述的琼脂糖的质量百分比浓度为0.5%-3%。
7.根据权利要求2所述的一种多功能温敏琼脂糖水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述的加热温度不低于90℃，搅拌为磁力搅拌，其速率为50-200转/分钟，搅拌时间为60-300分钟。
8.根据权利要求2所述的一种多功能温敏琼脂糖水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的化疗药物为水溶性的抗癌药物，分散浓度为0.1-1mg/mL。
9.根据权利要求8所述的一种多功能温敏琼脂糖水凝胶的制备方法，其特征在于：所述的水溶性的抗癌药物为盐酸阿霉素或者羧基喜树碱。
10.权利要求1所述的多功能温敏琼脂糖水凝胶作为负载抗肿瘤药物或者光热转化材料载体的用途。
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