RU2465010C1 - Контрастное средство для магнитно-резонансной томографии - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к контрастному средству для магнитно-резонансной томографии (МРТ), которое содержит наночастицы оксида железа и носитель из микросферической пористой целлюлозы с размером частиц 10-125 мкм и объемом внутренних пор не менее 90%, полученной высаживанием нейтральной целлюлозы из раствора ее смеси с роданистым кальцием. Изобретение обеспечивает усиление контраста изображения, повышенную эффективность и высокую безопасность для обследуемого. 2 табл., 3 ил., 11 пр.

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к препаратам, применяемым для диагностики заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), а именно к магнитным микроносителям, используемым для обеспечения контрастирующего действия в течение сеанса МРТ при диагностике онкологических и иных заболеваний.

В настоящее время большинство известных инструментальных способов диагностики онкологических заболеваний внутренних органов основано на применении радиоактивных изотопов, УЗИ, рентгеновского обследования (М.D.Kaminski, L.Nuñez, A.N.Ghebremeskel, K.E.Kasza, P.F.Fischer, F.-C.Chang, T.-H.Chien, J.A.Eastman, J.R.Hull, A.J.Rosengart, L.Macdonald, Y.Xie, L.Johns, P.Pytel and U.Häfeli. Magnetically Responsive Micro Particles for Targeted Drug and Radionuclide Delivery A Review of Recent Progress and Future Challenges ANL-03/28, 2003).

Недостатком таких методов является недостаточная точность диагноза раннего патогенеза онкологических заболеваний, неточность визуализации патологических изменений в мягких тканях, артефактная интерпретация вида изображений в областях концентрирования радиоактивных изотопов, а также негативное воздействие, оказываемое ими на организм обследуемого.

Наиболее современным, точным и относительно безопасным методом является магнитно-резонансная томография, которая выгодно отличается от перечисленных методов диагностики мягких тканей большей информативностью, высоким разрешением и неинвазивностью (Ринк П.А. Магнитный резонанс в медицине // П.А.Ринк; пер. с англ. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003).

Эффективность МРТ во многом определяется используемыми для увеличения контраста визуализируемых изображений органов и тканей контрастирующими препаратами (контрастерами). В качестве контрастирующих препаратов, как правило, используют парамагнитные ионы редкоземельных элементов, которые благодаря особенностям магнитной релаксации ядер в окрестности этих ионов вызывают сокращение времени спин-решеточной релаксации Т₁, что приводит к явлению увеличения сигнала ЯМР от протонов воды и низкомолекулярных соединений и тем самым росту яркости участков наблюдения (воксели) в области локализации этих ионов. К их числу относятся, в частности, хелатные комплексы гадолиния, выпускаемые под торговыми марками Гадовист, Магневист, Дотарем и др. (Сергеев П.В., Поляев Ю.А., Юдин А.Л., Шимановский Н.Л. Контрастные средства. М., 2007, с.401-425; Gadovist 1.0. Monograph. Schering AG., 1^st edition., 2000, p.30). Недостатком данных препаратов является внеклеточная локализация молекул и токсичность при дозах выше 1 мМ на кг веса, что в отдельных случаях может вызвать анафилактический шок. Снижение времени обращения Гадовиста и его аналогов в кровотоке до 30-60 мин несколько снижает отрицательные противопоказания применения препаратов, однако затрудняет клинические исследования при диагностике, требующей значительных сроков абсорбции в целевые органы костной ткани, мозга и т.п. Повышение дозы препарата для сокращения сроков визуализации невозможно из-за проявлений остаточной токсичности. Еще одним недостатком является высокая себестоимость таких контрастеров.

Широкое распространение в качестве препаратов контрастирующего негативного действия получили нанодисперсные суспензии магнетита и магемита, выпускаемые под торговыми марками Резовист, Эндорем. В силу малой токсичности и длительных сроков нахождения в организме эти препараты нашли широкое применение для контрастирования печени, мозга и других органов (Сергеев П.В., Поляев Ю.А., Юдин А.Л., Шимановский Н.Л. Контрастные средства, М., 2007, с.401-425).

Механизм ядерно-магнитной релаксации в присутствии нанодисперсных препаратов железа, принципиально отличающийся от процессов, происходящих при использовании препаратов хелатных комплексов гадолиния. В частности, резко сокращается время протонной спин-спиновой релаксации Т₂ и в меньшей степени T₁, что выражается в гипоинтенсивной визуализации участков мягких тканей, в частности клеток ретикуло-эндотелиальной системы, обладающей тропностью к частицам оксидов железа. Накапливаясь в клетках моноцитов, макрофагов, купферовских клетках ферри, суперпарамагнитные частицы оксидов железа позволяют проводить контрастирование участков патогенеза, сопровождаемых воспалительной реакцией. В отличие от позитивных контрастеров хелатов гадолиния препараты на основе наночастичного железа являются негативными контрастирующими средствами внутриклеточной локализации. В настоящее время они нашли достаточно широкое применение при диагностике первичных раков и метастазов печени, селезенки и мозга. Стандартным способом их аппликации является введение разбавленных суспензий контрастера в физиологическом растворе или полиглюкине через капельницы внутривенно.

К недостаткам таких препаратов относится неустойчивость наночастичного железа в кислых средах, чувствительность к окислительно-восстановительным факторам среды и склонность к агрегации. Последнее является предметом постоянного внимания из-за возможных проявлений окклюзии кровеносных и лимфатических сосудов при внутривенном употреблении. Кроме того, внутривенное введение препаратов железа имеет многочисленные ограничения и является некомфортным для обследуемого. Однако пероральный способ аппликации для препаратов наночастиц железа затруднен из-за неустойчивости оксидов железа в желудочно-кишечном содержимом. К тому же, при введении в организм суспензий ферритов они часто вызывают симптомы рвоты и резкий подъем концентрации железа в сыворотке крови.

Для повышения стабильности наночастичного железа при пероральном введении предлагают (Губин С.П., Кокшаров Ю.А., Хомутов Г.Б., Юрков Г.Ю. Магнитные наночастицы: методы получения, строение и свойства // Успехи химии, 2007, т.74, №6, с.539-574; Патент РФ №2348436, 2009; Н.А.Брусенцов, Т.Н.Брусенцова, Е.Ю.Филинова и др., Хим.-фарм. Ж. 42(4), с.3-10, 2005; Патент РФ №2343828, 2009; Ting-Hao Chung, Wen-Chien Lee, Preparation of styrene-based, magnetic polymer microspheres by a swelling and penetration process // Reactive and Functional polymers, 68 920080, p.1441-1447; Zhihui Gao, Qi Zhang, Yu Cao, Pengwei Pan, Fang Bai, Gang Bai. Preparation of novel magnetic cellulose microsphers via cellulose binding domain-streptavidin linkage and use for mRNA isolation from eukaryotic cells and tissues. // J. Chromatgraphy A, 1216 (2009), p.7670-7676; А.Ю.Гервальд, И.А.Грицкова, Н.И.Прокопов. Синтез магнитсодержащих полимерных микросфер. Успехи химии, 79(3), 2010, с.249-26) использовать наночастицы железа, покрытые оболочкой из нерастворимого материала, в качестве которого используют синтетические полимеры (поливинилпироллидон, поливиниловый спирт, сополимеры молочной кислоты и др.) или полимеры естественного происхождения (желатин, гуммиарабик, декстран).

Однако включение частиц магнетита в оболочку лимитирует контакт ядер молекул воды с магнитными центрами композита, что приводит к уменьшению эффективности магнитных микрокапсул как контрастирующих средств МРТ. При этом, учитывая необходимость выбора оболочечного материала из биосовместимых материалов - белков, полисахаридов, полилактидов и т.п. - последнее накладывает сильное ограничение на допустимую толщину оболочки, т.к. эффективность препарата уменьшается по мере ее увеличения. Вместе с тем, существующие методы микрокапсулирования, как правило, ведут к образованию крупных гранул микронного размера, в которых магнетит распределен по телу гранул случайным образом, что затрудняет использование таких препаратов в качестве пероральных контрастирующих средств МРТ.

Кроме того, микрокапсулы с оболочками из белка и полисахаридов неустойчивы в желудочно-кишечном тракте и могут вызывать негативные побочные явления при пероральном введении, а аппликация наночастиц железа в полиэтиленгликоле или декстране хотя и дает некоторое улучшение эффективности контрастирования по параметрам времен магнитной релаксации T₁, T₂, но не устраняет побочных явлений.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому техническому решению является контрастирующий пероральный препарат Абдоскан (WO/1999/061070, 1999), который представляет собой суспензию латексных частиц микронного размера из сшитого сульфополистирола с вкрапленными в них магнитными наночастицами магнетита и магемита (Ferristene). Препарат предназначен для улучшения визуализации желудочно-кишечного тракта и прилегающих к нему органов, в частности поджелудочной железы.

Абдоскан отличается приемлемой переносимостью при приеме внутрь в виде водного раствора объемом 300 мл. Негативный контраст изображений вызывается наличием суперпарамагнетизма наночастиц в составе микросфер препарата. Эффективность сокращения времен протонной релаксации T₁ и T₂ при возрастании концентрации примерно равны друг другу. Еще одним достоинством препарата является большая устойчивость к кислой среде желудочного сока и атаке ферментов.

Недостатками Абдостана, которые привели к заметному сокращению рыночного сегмента его потребления, являются отсутствие диффузионного обмена протонов воды в области локализации магнитных центров микрокапсул и недостаточная степень контрастирования прилегающих органов и первичных опухолей желудка на ранней стадии при рекомендуемом содержании железа 52 мг во вводимой дозе, что снижает точность диагноза при ранних стадиях заболевания. Кроме того, отмечается наличие в составе полистирольной матрицы следов сшивателя и мономера, повышающих ее токсичность, и раздражение стенки тонкой кишки при контакте с материалом микрокапсул.

Задачей, решаемой авторами, являлось создание контрастирующего средства для перорального применения на основе суперпарамагнитных наночастиц оксида железа, обеспечивающего усиление контраста изображения ЖКТ и сочетающего повышенную эффективность с высокой безопасностью для обследуемого.

Технический результат достигался при использовании средства, содержащего микроноситель на основе целлюлозы, имеющий поры с размером 10-100 мкм с внешними размерами сфер 20-185 мкм и объеме внутренних пор не менее 90%, получаемой высаживанием нейтральной целлюлозы из раствора ее смеси с роданистым кальцием, в которые включены наночастицы оксида железа. Лучшие результаты достигались при использовании микросферической целлюлозы, полученной по технологии, описанной в (Journal of chromatography, 195, 1980, P.221-230).

Особенностью такого средства является наличие в микроносителе системы взаимосвязанных пор, в которые равномерно размещены суперпарамагнитные наночастицы оксида железа. При этом, соотношение размеров микросферического носителя и объема пор, а также их размеры выбраны таким образом, что обеспечивается эффективный диффузионный обмен воды между внешней средой и внутренними порами целлюлозы. В результате диффузионный обмен воды повышает контрастирующую эффективность магнитного микроносителя, а целлюлозная матрица защищает магнитные наночастицы от агрессивных факторов желудочно-кишечной среды и исключает их контакт со стенками ЖКТ, что придает средству необходимую биосовместимость и тем самым обеспечивает снижение интенсивности побочных эффектов (диарея, аллергические реакции и т.п.).

Как правило, введение магнитных наночастиц оксида железа в микроноситель осуществляется путем соосаждения магнетитных ядер на поверхности пор путем импрегнирования пористой матрицы растворами двух- и трехвалентного железа в области pH≥10. Процесс соосаждения проводится таким образом, чтобы лимитировать агрегацию наночастиц в порах. Полученные частицы микросферической целлюлозы обладают магнетизмом, достаточным для создания улучшенного негативного контраста изображений МРТ желудочно-кишечного тракта.

Средство получают путем синтеза суперпарамагнитных наночастиц в порах микросферической целлюлозы. Первоначально формируются микропористые сферы целлюлозы путем суспендирования солевого раствора целлюлозы в нагретом гидрофобном масле. После постепенного охлаждения и отмывки от следов масла микросферы используются для введения в их поры магнитных наночастиц оксида железа. Выбор условий формирования пористой структуры осуществляется таким образом, чтобы сферы имели размеры от 10 до 185 мкм м общий объем капиллярных пор составлял не менее 90%.

Затем микросферы целлюлозы и растворы солей железа помещают в химический реактор с постоянным перемешиванием и выдерживают до достижения равновесия системы, после чего в образовавшуюся суспензию микросферической целлюлозы добавляют раствор щелочи, например гидроокиси натрия или аммония до достижения pH=10. Суспензия приобретает буро-коричневый вид. Оптимально проводить процесс при температуре 80±1°C, при этом время осаждения составляет около 4 часов, однако возможно его осуществление при более низкой, в частности комнатной, температуре при увеличении длительности процесса. Конечный продукт в виде водной суспензии микросферической целлюлозы отмывают дистиллированной водой до нейтрального pH. Наличие контрастирующей эффективности суспензии проверяют методом протонного магнитного резонанса.

Признаками образования нанодисперсного магнитного оксида железа внутри частиц целлюлозы являются изменение цвета микроносителя до глубокого буро-коричневого и магнитофоретическое перемещение магнитной суспензии к постоянному магниту. При исследовании срезов микрочастиц целлюлозы методом ТЕМ в теле микросфер обнаруживаются наночастицы магнитного оксида железа, локализованные в порах и на поверхности сфер.

Суперпарамагнитная природа наночастиц проявляется в характерном сокращении времен протонной релаксации воды в суспензии микросфер. Измерения проводились на ЯМР спектрометре СХР-300, 7,1 Т (Брукер, Германия).

Большое по порядку величины (около 1000 л/мМ*с) значение релаксационной эффективности R₂ ^* и малое значение R₁ (1-2 л/мМ*с) позволяют отнести полученные магнитные композиты наночастиц оксида железа и целлюлозы к классу эффективных негативных контрастирующих средств для метода неинвазивной МРТ диагностики.

Исследование МРТ изображений фантомных образцов суспензии магнитных наночастиц в агаровых гелях и изображений желудка мыши, интрагастрально заполненных магнитными частицами целлюлозы, обнаруживает затемнение областей, концентрирующих магнитный носитель, что также подтверждает негативную природу контраста синтезированных препаратов суспензий.

Высокая эффективность контраста связана с микропористым строением частиц сформированной микросферической целлюлозы, которая обеспечивает диффузионный обмен внешнесферной воды с внутренней капиллярной водой частиц. Доказательством молекулярного обмена является двухкомпонетный характерный вид спектра ЯМР суспензии магнитных микроносителей и значение коэффициента диффузии воды, которое на порядок меньше коэффициента диффузии объемной воды.

Полученные микросферы целлюлозы обеспечивают пролонгацию контрастирующего действия магнитных наночастиц в организме. При помещении частиц в желудочный сок с pH 2 их магнетизм сохранялся на уровне 80% от начального в течение 3 часов. Биосовместимость микросферической целлюлозы подтверждена опытами по доклиническим испытаниям токсичности на мышах.

На фиг.1 приведены микрофотографии частиц, полученных по технологии примера 1 - микрофотография - без магнитных окислов железа (а) и с включением магнитных окислов железа (б) по технологии примера 2.

Эффективность заявленной композиции наночастиц в качестве негативного контрастирующего средства иллюстрируется фиг.2, 3.

На фиг.2 представлены МРТ изображения 2% геля агар-агара с микросферической пористой целлюлозой (размер сфер 100-200 нм), содержащей нанодисперсный оксид железа концентрации Fe 64 (1), 40 (2), 46 (3), 57 (4), 50 (5) моль/мл. Концентрация целлюлозы в геле 3 (1), 2 (2, 3), 2,5 г/мышь.

На фиг.3 представлены МРТ изображения желудка мыши, полученные в режиме импульсной последовательности мульти-скан мульти-эхо (MSME), при пероральном введении магнитных наночастиц в смеси с целлюлозой МН-Ц в дозе 0 (а); 0,05 (б); 0,075 (в); 0,1 (г) г/мышь.

Сущность и практическая применимость заявляемого изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

В водный раствор роданистого кальция плотностью 1.40±0.01 г/мл (20°C) вносили микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) из расчета 6 г на 100 мл и оставляли на два часа для полного набухания. Затем смесь помещали в эксикатор и откачивали с помощью водоструйного насоса для удаления сорбированного воздуха. Полученную суспензию нагревали до полного растворения МКЦ при 105°C и выливали в нагретое индустриальное масло И-8 при соотношении масло:раствор целлюлозы 3:1 по объему. В течение двух часов при постоянном перемешивании при 105°С происходило формирование сферических гранул. После завершения процесса реакционную смесь охлаждали проточной водой в течение 2 ч; полученные частицы осаждали и масло декантировали. Избыток масла отмывали этанолом в аппарате Сокслета. На ситах выделяли три фракции частиц с размером 10-30; 40-80; 80-125 мкм. Суспензия имела вид пористых микросфер с внешним диаметром в интервале 10-200 мкм. Общий вид частиц представлен на микрофотографии, представленной на фиг.1а.

Пример 2

Микросферическая пористая целлюлоза с размером частиц 80-125 мкм и объемом внутренних пор не менее 90%, полученная по условиям примера 1, была обработана смесью 0.1 М раствора сульфата железа и 0.2 М раствора хлорида железа (III). Соотношение концентраций растворов 1:2. Осаждение оксида железа происходило при обработке пропитанной солями железа матрицы целлюлозы с помощью 2 N водного раствора аммиака. Процесс проводили при температуре 80±1°С в течение 4-х часов.

В результате получили гибридный композит наночастиц с целлюлозой буро-коричневого цвета, который обладал магнитными свойствами и следующими ЯМР характеристиками (контрастирующими эффективностями), измеренными в поле 7,1 Т: R₂ ^*=3148±2 (л/мМ*с), R₂=8.0±0.2 (л/мМ*с), R₁=0.5±0.1 (л/мМ*с).

Пример 3

Микросферическая пористая целлюлоза с размером частиц 80-125 мкм и объемом внутренних пор не менее 90%, полученная в условиях примера 1, была обработана смесью 0.1 М раствора сульфата железа и 0.2 М раствора хлорида железа (III). Соотношение концентраций растворов 1:2. Формирование наночастиц оксида железа в порах происходило при обработке пропитанной солями железа матрицы с помощью 2 N раствора водного аммиака. Процесс проводили при температуре 22±1°C в течение 4-х часов.

В результате получен гибридный композит наночастиц с целлюлозой, обладающий магнитными свойствами и следующими характеристиками контрастирующей эффективности:

R₂ ^*=1385±2 (л/мМ*с), R₂=9.9±0.3 (л/мМ*с), R₁=1.0±0.1 (л/мМ*с).

Пример 4

Микросферическая пористая целлюлоза с размером частиц 40-80 мкм и объемом внутренних пор не менее 90%, полученная в условиях примера 1, была обработана смесью 0.1 М раствора сульфата железа и 0.2 М раствора хлорида железа (III). Соотношение концентраций растворов 1:2. Формирование наночастиц оксида железа в порах происходило при обработке пропитанной солями железа матрицы с помощью 2 N водного раствора аммиака. Процесс проводили при температуре 80±1°C в течение 4-х часов.

В результате получен гибридный композит наночастиц с целлюлозой, обладающий магнитными свойствами и следующими характеристиками контрастирующей эффективности:

R₂ ^*=2441±2 (л/мМ*с), R₂=10.5±0.3 (л/мМ*с), R₁=2±0.2 (л/мМ*с).

Пример 5

Микросферическая пористая целлюлоза с размером частиц 40-80 мкм и объемом внутренних пор не менее 90%, полученная в условиях примера 1, была обработана смесью 0.1 М раствора сульфата железа и 0.2 М раствора хлорида железа (III). Соотношение концентраций растворов 1:2. Формирование наночастиц оксида железа происходило при обработке пропитанной солями железа матрицы с помощью 2 N водного раствора аммиака. Процесс проводили при температуре 22±1°С в течение 4-х часов.

В результате получен гибридный композит наночастиц с целлюлозой, обладающий магнитными свойствами и следующими характеристиками контрастирующей эффективности:

R₂ ^*=1541±2 (л/мМ*с), R₂=10.0±0.4 (л/мМ*с), R₁=1.3±0.1 (л/мМ*с).

Пример 6

Микросферическая пористая целлюлоза с размером частиц 10-30 мкм и объемом внутренних пор не менее 90%, полученная в условиях примера 1, была обработана смесью 0.1 М раствора сульфата железа и 0.2 М раствора хлорида железа (III). Соотношение концентраций растворов 1:2. Формирование наночастиц оксида железа происходило при обработке пропитанной солями железа матрицы с помощью 2 N водного раствора аммиака. Процесс проводили при температуре 80±1°C в течение 4-х часов.

В результате получен гибридный композит наночастиц с целлюлозой, обладающий магнитными свойствами и следующими характеристиками контрастирующей эффективности:

R₂ ^*=1341±2 (л/мМ*с), R₂=18.5±0.5 (л/мМ*с), R₁=2.0±0.2 (л/мМ*с).

Пример 7

Микросферическая пористая целлюлоза с размером частиц 10-30 мкм и объемом внутренних пор не менее 90%, полученная в условиях примера 1, была обработана смесью 0.1 М раствора сульфата железа и 0.2 М раствора хлорида железа (III). Соотношение концентраций растворов 1:2. Формирование наночастиц оксида железа происходило при обработке пропитанной солями железа матрицы с помощью 2 N водного раствора аммиака. Процесс проводили при температуре 22±1°C в течение 4-х часов.

В результате получен гибридный композит наночастиц с целлюлозой, обладающий магнитными свойствами и следующими характеристиками контрастирующей эффективности:

R₂ ^*=881±2 (л/мМ*с), R₂=15.6±0.4 (л/мМ*с), R₁=2.0±0.2 (л/мМ*с).

Суммарные характеристики полученных носителей приведены в таблице 1.

Таблица 1
Основные характеристики образцов гибридных композитов магнитных наночастиц оксида железа и целлюлозы
№	Пример	d, мкм	T°C	C, мМ/л	Δν, м.д.	R2 *, (л/мМ*с)	R2, (л/мМ*с)	R1, (л/мМ*с)
1	2	80-125	80	48.4±0.8	161.7±0.1	3148±2	8.0±0.2	0.5±0.1
2	3	80-125	22	50.0±0.9	73.5±0.1	1385±2	9.9±0.3	1.0±0.1
3	4	40-80	80	45.9±0.7	118.9±0.1	2441±2	10.5±0.3	2.0±0.2
4	5	40-80	22	39.8±0.6	65.1±0.1	1541±2	10.0±0.4	1.3±0.1
5	6	10-30	80	64.3±0.8	91.5±0.1	1341±2	18.5±0.5	2.0±0.2
6	7	10-30	22	64.3±0.8	60.1±0.1	881±2	15.6±0.4	2.0±0.2
d - внешний диаметр частиц микросферической целлюлозы
Т°C - температура осаждения наночастиц оксида железа в порах
С - мольная концентрация железа в гибридном композите
Δν - ширина ЯМР спектральной линии на половине высоты
R2 * - коэффициент контрастирующей эффективности, оцениваемый по сокращению времени спин-спиновой релаксации в неоднородностях магнитного поля,
R2 - коэффициент контрастирующей эффективности, оцениваемый по сокращению времени спин-спиновой релаксации в однородном поле
R1 - коэффициент контрастирующей эффективности, оцениваемый по сокращению времени спин-решеточной релаксации

Пример 8

На томографе AVANCE II 500 (Брукер, Германия) было исследовано изменение контраста МР-изображений при использовании микроносителей с нанодисперсным оксидом железа. Эффективность действия магнитных микроносителей изучалась на модельных образцах 2% геля из агар-агара. Образцы готовили в виде двухслойных гелей, залитых в ампулы диаметром 10 мм. Один слой содержал исходный гель агар-агара, а второй слой содержал в качестве наполнителя микросферические частицы целлюлозы, содержащей суперпарамагнитные наночастицы оксида железа. На фиг.2 представлены МРТ изображения продольного разреза фантомных образцов гелей агар-агара с микросферической пористой целлюлозой, содержащей нанодисперсный оксид железа Fe₃O₄ (изображения получены в режиме импульсной последовательности мульти-скан мульти-эхо (MSME). Размер частиц оксида железа в порах целлюлозы составлял 100-200 нм. Области затемнения демонстрируют усиление негативного контраста в окрестности микросферических частиц магнитной целлюлозы. Концентрация Fe3+ в образцах целлюлозы №1-5 составляла 64; 40; 46; 57; 50 (ммоль/л), концентрация целлюлозы в геле, соответственно, 3; 2; 2,5; 2,5; 2,5 (мг/мл).

Пример 9

На томографе AVANCE II 500 (Брукер, Германия) были измерены скорости релаксации T₂ ^-1 и Т₂ ^-1* гелей, наполненных микросферическими частицами пористой целлюлозы, содержащей магнитные наночастицы оксида железа (фантомные образцы №1-5 примера 8). Результаты представлены в таблице 2.

Высокие значения T₂ ^-1 и Т₂ ^-1* свидетельствуют о негативном характере контрастирующего действия микроносителя в гелевом состоянии, моделирующем состояние контрастера в биологических тканях.

Таблица 2
Влияние частиц пористой целлюлозы, содержащей наночастицы оксида железа на скорости релаксации T2 -1, Т2 -1* протонов 2% геля из агар-агара.
№ образца	Т2 -1, (с-1)	Т2 -1*, (с-1)
1	55±3	560±28
2	49±2	435±22
3	19±1	185±9
4	59±3	247±12
5	88±4	461±23

Пример 10

На томографе AVANCE II 500 (Брукер, Германия) была исследована возможность усиления контраста МРТ изображений брюшной полости с помощью интрагастрального введения магнитных наночастиц оксида железа. На фиг.3 приведены МРТ изображения желудка мыши, полученные в режиме импульсной последовательности мульти-скан мульти-эхо (MSME), при пероральном введении магнитных наночастиц в смеси с целлюлозой МН-Ц в дозе 0,05 (изображение - б); 0,075 (изображение - в); 0,1 (изображение - в) г на мышь. Контрастирующие свойства препарата регистрировались по уменьшению интенсивности сигнала МР-изображений в области желудка (изображения - б, в, г - от серого до черного цвета в зависимости от дозы магнитных наночастиц) по сравнению с изображением - а - контрольным снимком. На томограммах наблюдается зависимое от дозы затемнение снимков желудка и поперечных сечений кишечного тракта, на фиг.3б просматриваются темные участки сгустков контрастирующего материала в желудке.

Пример 11

Была исследована устойчивость магнитных свойств микроносителя в кислой среде желудочного сока. Приготавливалась суспензия магнитного микроносителя в избытке натурального желудочного сока марки Эквин (ФГУП НПО «Микроген») при pH 1.3. В начальный момент приготовления контролировали магнетизм суспензии с помощью постоянного магнита, который подносили к боковой стенке стакана. Наблюдали перемещение черно-бурого слоя магнитной жидкости к магниту, что свидетельствовало о наличии магнитных свойств композита. Суспензия магнитного микроносителя в желудочном соке ставилась на хранение при комнатной температуре в закрытом сосуде. По истечении недели проводили контроль магнетизма по описанной процедуре. Визуальное наблюдение показало, что суспензия микроносителя реагирует на постоянное магнитное поле аналогичным образом, как до хранения. Опыт подтверждает стабильность магнитных свойств в кислой среде желудочного сока, который имитирует желудочно-кишечную среду организма человека.

Claims (1)

1. Контрастное средство для магнитно-резонансной томографии, содержащее наночастицы оксида железа и вспомогательное вещество, отличающееся тем, что в качестве вспомогательного вещества оно содержит носитель из микросферической пористой целлюлозы с размером частиц 10-125 мкм и объемом внутренних пор не менее 90%, полученный высаживанием нейтральной целлюлозы из раствора ее смеси с роданистым кальцием.

Images