HU230718B1 - Új eljárás dronsavak gyógyszeripari előállítására - Google Patents

Új eljárás dronsavak gyógyszeripari előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU230718B1
HU230718B1 HU1100071A HUP1100071A HU230718B1 HU 230718 B1 HU230718 B1 HU 230718B1 HU 1100071 A HU1100071 A HU 1100071A HU P1100071 A HUP1100071 A HU P1100071A HU 230718 B1 HU230718 B1 HU 230718B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
reaction
process according
chloride
phosphorus
Prior art date
Application number
HU1100071A
Other languages
English (en)
Inventor
Keglevich György dr.
Grün Alajos dr.
Sándor Garadnay
József Neu
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt. filed Critical Richter Gedeon Nyrt.
Priority to HU1100071A priority Critical patent/HU230718B1/hu
Priority to EA201300893A priority patent/EA027231B1/ru
Priority to HUE12716591A priority patent/HUE031236T2/hu
Priority to PL12716591T priority patent/PL2673282T3/pl
Priority to EP12716591.8A priority patent/EP2673282B1/en
Priority to LTEP12716591.8T priority patent/LT2673282T/lt
Priority to PT127165918T priority patent/PT2673282T/pt
Priority to PCT/HU2012/000009 priority patent/WO2012107787A1/en
Publication of HUP1100071A2 publication Critical patent/HUP1100071A2/hu
Publication of HU230718B1 publication Critical patent/HU230718B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A TALÁLMÁNY TÁRGYA
A találmány tárgya áj eljárás az olyan í 1) általános képletű btszfoszfonsavak előállítására, OH
R f
OH
O~~P-~ OH
OH ahol R jelentése nőit, telheti vagy telitettén, 0-5 héteroátomol TN, O, S) tartalmazó 140 szénatomos alkíkscport.
gyűrűs, tehtért vagy telitettén, 14O szénatomot, 0-5 heteroatémot 1N; (), S) tartalmazó etkloalkdesoport, vagy
Cl-CIO o/uiaíomm éx\ag\ 0-> heieroatomot sN, ík S> tartalmam atomos *.ag\ heteroaromás gyűrűvel szubsztituált alkilesoport, valamim eljárás az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A TALÁLMÁNY HÁTTERE
A hisztbszfooáfok a esontiélszivódást gátolják, gyógyászati alkalmazhatóságukat az 1960-as években kezdték vizsgáim, Ma már széles körben basznabak csontritkulás,. Paget-kőr, az emlőrák és bizonyos daganatok esontáítételének kezelésében.
A biszfoszfonátokat általában ágy állítják elő, hogy a megfelelő karbonsav származékot fbsztórossav jelenlétében foszfortríkloriddal reagálíatják. A foszfórtrikloridoí általában nagy feleslegben alkalmazzak, ami azonban nagy mennyiségű sósav gáz kelet kezeséhez vezet.
A WO2O06134605 számú bejelentésben leírt eljárásban 4,6 móleksivalens foszfortriklorídot basetUiOaktél To nőlek \ sak-'B osztetesvn péenkmben.
A A O.VO'm-téSp \,aam K'feKUt‘ serei no e\\ nalmts Onruklmnlo, m 1 mól ekvivalens töszíorossávát alkalmaznék,
A WO2ÖO805Ő129 számú besdemésbeo 2 mmek'.nakns íes/tonrikfoudef ss IA mólekvlvalens foszforossavat használnak a foszfor? lozésí reakcióban.
A WO2Ü07016982 számú bejelentésben leld eljárás szerint, ami azonban csak a. go'ledronsavra vonatkozik, direkt módon nem, de. közvetve használnak fószfemssavat, azt a reakeióelegyben „in sitii' állítják elő, és emiatt a tőszfortnklőréidet teleslegesen, több nthtt öszoros mólarányban alkalmazzák.
Az ΓΡΟ275821 és a WÖ20Ű? 109542 számú bejelentésekben leirt eljárásokban tbszíorossav helyett fosztorsavai használnak a íbszíortrík lóridét pedig több mint 3-szoros ától feleslegben alkalmazzák,
Prisbchenko és munkatársai íRnssian J Csen Chem, 2006. 76(5), S35-6; arilmeííléndifossíbnalok semte/iset tárták fel sztthsztimak ben/aík loridok irictilibs/mtt.ti történő reakciójával. Az US2008/220037 Ah IJS4.1WIS A és W02006/071128 sz. szabadalmi dókttniéíRSniök felszíoszibnál sav vegyítetek előállítást eljárását tárják .tél.
Az eddigi Irodalom alapján szakember számára egyértelmű volt, hegy a thszíóroasav vagy a m*zfors,o jelenléte szüksége* a reakcióban. a ibs.domikhnhlot pedig aluktban nagy feleslegben alkalmazzák, ami nagy mennyiségű sósav gáz keletkezése miatt környezem e.U lm, szempontból nehézségeket okoz.
Olyan olcsó, egyszerűen megvalósítható eljárás kidolgozására volt tehát szükség, amely csak a szükséges reagenseket és azokat is csak a sztlkséges mennyiségben alkalmazza, és amely minimalizálja a káros, nehezen kezelhető melléktermékék képződését,
A TALÁLMÁNY ÖNSXbOB'X I \l Ά \
Λ találmány az th általános képiem biszibszlonsavnk uj előállítási eljárásával kapcsolatos
H
OH
I ahol P. jelentése:
nvtk. tehtett vagy telítetlen, 0-5 heterealomot fk. 0, Sx> umdimi/o Md s/znatemos alkllcsoport.
gyűrűs, telített vagy telítetlen, i-10 szénatomot. 0-5 hcteroaioniot ÍN, O, S) tartalmazó cikloalkílesoport, vagy
C1-C10 szénatomot és/vagy 0-5 heteroatcmof (N, O, S) tartalmazó aromás vagy beieroaromás g> ürmei szahszninait alfotcxmort, és kapcsolatos az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállításával.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES LEÍRÁSA
Olyan új eljárást dolgoztunk ki dnmmvak előállítására, melyben a felesleges foszforforrásökat elhagytok, és az anyagiéi has? nálást optimalizál tak. Gazdasági szempontból eljárásunk az irodalombul eddig ismerteknél sokkal hatékonyabb. Áz optimalizált anyagfelhasználással a kom-, melléktermékek képződését is sikertilt csökkenteni, ugyanakkor az eddig ismert eljárásokhoz képest a klboxaml nem romlott,
Kdsérteteink során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a foszíótílezósl reakcióban: nem szükséges a foszforossav jelenléte. Ha valamilyen savhalogenld előállítására, alkalmas reagenst alkalmazunk, még kevesebb foszfortrikloriddaL jő hozammal nyerhető ki a végtermék. Az eljárás további előnye, hogy a reakcióidő lerövidül, kevesebb oldószerre van szükség, illetve á kisebb mennyiségben alkalmazott foszfortriklorid következtében, a meliéktensőkként képződő sósav mennyiségé is jelentősen lecsökken, . „ eredő cm ki ,n a<crt s nug c.o na rt a technika vknk< i a km, emn a les < reakcióhoz a ióa/fortrtklortd mellett szükséges a foszlörossav, vagy foszforsav, mint foszforforrás vagy ug\. Iiogs e savakat a reakeiöelegybe adják, vagy ott „in síin” módon képzik.
Az álatalonk kidolgozott, optimalizált eljárás gazdaságos és környezetkímélő módon teszi lehetővé a. hiszfeszfonsavak nagy volumenben történő ipart .előállítását..
Az eljárásunk lényege, hogy az. SbCOÖíí. általános képletü karbonsavat, ahol R jelentése ns.k ts. ne t ,d ,u c' ö \ hctucafemct O S' ur hói. ’-i 1 ,νn ·>
aiki lesöpört, gyűrűs, telített vagy telítetlen, 1-10 szénatomot, 0-5 heteroatomol ÍN, S) tartalmazó elkíoal ki I csoport, vagy
Cl-CIO szénatomot és-vagv 0-5 heteroaíomot N, <\ Sí intuhnam aromás vagy heteroarömás
..... ^ y.-v győrinél s/ukvüíuaii Hkucsooori, előnyösen (IIbhmda/ol·L-thmeuL vagy fo-piridithneht csoport, reagáltstunk dífoszgén, triíbszgéty mezilkforld. feszfor-omktórid, tfonilklorid. foszfettriktorid reagensek vagy azok bronnd analógjai valamelyikével klórbenzol szulfblán vagy metánszulforisav oldószerek valamelyikében, R~€0C1 képiem savkloríd. vagy R-COBr savbrornid képzése céljából, majd a reakeióeiegyhez fosztbrtnklöridot adunk a fosztbrilezés végrehajtására, Ezután az elegyet vízzel hidröUzáljuk, majd a terméket a pH érték beállításával kapjuk, anélkül, hogy az eljárásban fosztbrsevái, vagy fészförossavaí alkalmaznánk.
A taiálmáoy egy előnyös foganatosíts! módjánál oldószerként meíánszulfensavat alkalmazunk,
A találmány szerinti eljárásnál az alkalmazott oldószer és a kiinduló anyag aránya 1:1 és 20:1 között változhat,
A Uddraam. s ermtí eljárásnál <u allahna/vd eennrseklet ?e 120 ( kereti \altodw, előnyösen 40-100 C,
A lenti eljárássá: kapott hatóanyagok a gyógyszerkészítésben szokásos módszerekkel gyógyszerkes/iunenns é aiakídtafók.
A kapott termékek analitikai jellemzésére Méttte-Toledo automata dtrátor. Ágként 1100 folyadékkrmnatográp Shlmadzn DSC-50 Calorüneter eszközöket alkalmaztuk, A találmány szerinti eluuassal kapót? teunekek ' P-XMR ÍR es DSC s ?zsgál:?tmnah etedmenye megegyezik az irodalomban leírtakkal,
A tulúknmp? a következő példákon teraszod szemléltetjük anélkül, hog> (pettyünket bármiféle módon ezekre korlátoznánk.
L példa
/./-/jí'</wxr-2-7/7/-ú??tdarö/-/-í/yen7?t/én/ÓMz/o.?z/ómí?v e/ód///7á*« ö'f/fompé.n'iu focfodáforá.m;. ?za:pkfodse:ftdr?'f7Á:/orMís ίονόόΑ?Α?έ/Μ$χΜ ö? e (Ο,ο? mól) ímsdazol-l-it-eee?sa^m ketedetes közben feloldunk 1-1 :ni metánszuhbnsavhan. 30 pere keverés után hozzáadunk 5,9 g (0,020 mól) trltoszgént, és a.z ek'gv hőmérsékletét 80 ^'C-ra főijük. 4 óra múlva becsepegtetünk 9,2 ml (0,11 mól) tb^zfortrikloridot, ezután az elegyet 80 c‘C-on kevertetjük 16 órán keresztül. Másnap hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, majd 36 mi vize?, csepegtetünk be. Az elegyet 105-110 °C~ta melegítjük és ezen a hőmérsékleten kevertetjük 5 órán át. A reakcióelegyet 0,75 g aktív λ?,ι e\ \ s e x me .ml , ene,: '0 eeií \ ukt o ómét pegmumk K nng a ugw pH ; A nem lesz ', napon at kcx ei tétjük a 5- uszpenztxX, maid a tavait mrraeker szűrjük, vízzel mossuk, szarniuk. A kitermelés 8,lg (59%), Szabad savtaríalonr 19,5%, tisztaság. $2%.
A termeket 5x-es tek'%?g'i S\ wsnbe'. atkustal·oltsuk. A' lfkiiat.dxu,xitnh tettnek ménene 4,7 s, maid 1 napi ,íla\ eb.n még lm g xah \t ae anxalagbeí vészesen H%i \?ahtd sas híradóm 9n%, tisztásag ’.00‘\
2. példa /7 '/?ków/-2»(7//íí?x?£áw/-./-töe?//ídizí/5feg/ötzfo?wv eMd/töám mezíóA/öríóóx éerdó?<%%(% ótö/íífoísforfefefoíéífeía
4,2 g (33,3 mniol) imidazold 41-ecetsavat kevertetés közben beadagolunk 12 ml otekuts/dforísasha ,-V okledast kíAetnen 3,2 ml (4td mmob me/il-kloridet csepegtetünk be. Az elegyet 4 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, maid ^0~o0 t na melegítjük, és ezen a hőmérsékleten becsepegtetünk 6,4 ml <73,3 mmoh loszfurtrikloridot \ reaketőelegy hőmérsékletét ezután 70-75 °C-ra emeljük, majd a gázféjlődés befejeztével 4 éra után még további 30 percig kevertetjük, Az elegyet hagyjuk lehűlni, majd 24 ml vizet csepegtetünk be. Az elegyet 110 ^C-ra melegítjük, és 5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjnk. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, maid tűz g uknx szönn-l Antid, tűrniük, es 4 mi xízzel mossuk \ szarka pl Iónt 40%-os \d?H oldattal 0,75-re dühük. A kapott szuszpenztot 1 napon keresztül keverfetjük, majd szűrjük és vízzel mossuk, szárijuk,
A kapott tennék tömege: 3,0 g 052%)> Szabad savíartalem.: 25%, tisztaság 93%.
A terméket 5x~ős íéleslegü IN sósavból átkristályosítjuk. Az átkrísiályosííott termék mennusege 2,7 gt 45^.0 Szabad savtnrtalon·; 99%, tisztaság 100%, /7-7íü2?zxx>5x2-Ab%/z?uWöZok/--20en//íáót/óA,pfo.szA!?wxíeá?dZZ,ű<ivu /ö.vz/brrz'íáfo^záátZ <?,3 g (0,05 mól) imídazcsl-l-ibecetsavai kexertetes közben feloldunk 14 ml nietáitszülíonsavban, 30 pere keverés után Imcsepegtctünk 13,6 ml (0.I6 mól) íoszfortriklorídot. ezután az elegyet 80 A -on hex érmünk 3 órán át, Hagylak lehűlni ‘x/ feahomeKesJeee, majd A* ml <ι,,>· <.sepertünk be Vekpotbh 1 0 t m ridegignk és ezen a hőmérsékleten keverteijük .5 órán át. Á reakeinelegyet 0(75 g aktív szénnel derítjük.
szűrjük, 5 mi vízzel mossuk, majd 10 mólos NaöH oldatét esepegtetbök be, tóig a végső pH
1.8 nem lesz.. 1 napon aí kevertetjük a ,» uszpcoztót, o«vd t komit termket szenük, \r A mossuk, szárítjuk. A nyerstermék 10,1 g(74%). Szabad savtartalom', 23%, tisztaság 83%,
A terméket >~0s: feleslege, IN sósavból átkristelyosűjuk, Az aíkrHtályösftett tennék mennyisége 6,3 g (46%). Szabad savtártalom: 98%, tisztaság; 98%,
4, példa f/^/í/rox^fJ^r/^ln/^ef^íáFrt/'-áfe/feá'z/ömm5 e/odZ/ífeAo/bszfe?AfNor?{áfeí
6.9 g (0,05 mól) piridil~3-eeetsavat kevertefes közben feloldunk 14 ml metánszül toavban, majd 30 pere kmetes mán k-esenegtetünk kbó mi (OJo moh fesztortrikieridou Ezután a hőmérsékletet 80 %>ra emeljük, és a nmkeióclegset a gaz fejlődés megszűnését követé 0,5 óráig, összesen 3 órán át kevertetjük, Az elegy et lehűtjük és 3b mi vizet csepegtetünk be. A reakeióeiegyet 105—110 %?-m melegm,A és ezen a bömeraekkten kevertetjük 5 órán keresztül. A reakdóelegyet 0,75 g aktív szénnél derítjük, szűrjük. \ szurkáét ION Hat Hí oldattál pHAAre állítottuk, A kapod szuszpenzioí 3 órán keresztül kevertetjük, majd szűrjük és vízzel mossuk, szárítjuk,
A kapott, termék tömege 10,5 g (74 %)- Szabad savtarlalom; 89%, tisztaság; 100%,

Claims (4)

  1. IGÉNYPONTOK
    100027344 ahöl R jelentése os,h, m mn ' v_\ rnhteíkm ös Itetmoatonto; t\, O S) moahoe/o '-6 szénatomos alkilesoport, vagy gyűrűs, telített vagy telítetlen, 1*6 szénatomok 0-5 heteroalontot (N, O, S) tartalmazó eikloalktiesoporí, vagy
    Cl-Cő szénatomot és/vagy 0-5 heteroaínmot (N, <}» S) tartalmazó aromás vagy heteroaromas gy ütmet s/ubvthuúh alktksopott, jy?«Ue'deta‘ n? bum eg\ ΚΌΟΟΗ dtah.uo\ keoklt Rabom,uet '.tatunk dííoszgén, triloszgén, mezilklorid, toszfor-oxik lórid, tionükioríd, foszforíríklorid reagensek valamelyikével, vagy azok brontid analógjaival klórbenzol szulfolán vagy metánszulfottsav oldószerek valamelyikében, d> módón R-C<Xd kepletu smkteudoí vagy R-COBr képletö savbromidot képezve anélkül, hogy a rekcióban foszforsavaf \<jgv íos/íorossiivui alkalmaznunk hozzáadással, \ agy „in-sím' képzéssé!, majd íj reakeióelegyhez a tószforilezés végrehajtására foszíortrikioridot adunk, ezután az elegyet vízzel hídrollzáljuk, végül az í képlet szerint; terméket a pbl érték beállításával kapjuk meg,
  2. 2, Az 1, Igénypont szerinti eljárás ázzál jellemezve, hogy R jelentése (1 Ö-múdazol-Iiljmetil-csoport.
  3. 3, A I, igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy R jelentése (5-pirid;Ijmetih csoport,
  4. 4, Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a fosa lóri lezésl reakcióban használt oldószer a meiánsznííonsav.
    Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a foszfőrilexéal reakcióban az oldószer és a kiindulási anyag aránya 1 ;1 és 20; 1 között v«a,
    Az .1-5, igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 25-120 &'C közötti hőmérsékletet alkalmazunk a tbszíórilezéss reakcióban,
    A 6, igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 40-100 °C közötti hőmérsékletet alkahmvtutk o íe-vlm dezcM reac utóin
HU1100071A 2011-02-08 2011-02-08 Új eljárás dronsavak gyógyszeripari előállítására HU230718B1 (hu)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1100071A HU230718B1 (hu) 2011-02-08 2011-02-08 Új eljárás dronsavak gyógyszeripari előállítására
EA201300893A EA027231B1 (ru) 2011-02-08 2012-02-08 Способ получения бисфосфоновых кислот
HUE12716591A HUE031236T2 (hu) 2011-02-08 2012-02-08 Új eljárás dronsavak gyógyszeripari elõállítására
PL12716591T PL2673282T3 (pl) 2011-02-08 2012-02-08 Nowy sposób wytwarzania kwasów dronowych
EP12716591.8A EP2673282B1 (en) 2011-02-08 2012-02-08 Novel process for the preparation of dronic acids
LTEP12716591.8T LT2673282T (lt) 2011-02-08 2012-02-08 Drono rūgščių naujas gavimo būdas
PT127165918T PT2673282T (pt) 2011-02-08 2012-02-08 Processo inovador para a preparação de ácidos drónicos
PCT/HU2012/000009 WO2012107787A1 (en) 2011-02-08 2012-02-08 Novel process for the preparation of dronic acids

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1100071A HU230718B1 (hu) 2011-02-08 2011-02-08 Új eljárás dronsavak gyógyszeripari előállítására

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP1100071A2 HUP1100071A2 (en) 2012-09-28
HU230718B1 true HU230718B1 (hu) 2017-11-28

Family

ID=89990180

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1100071A HU230718B1 (hu) 2011-02-08 2011-02-08 Új eljárás dronsavak gyógyszeripari előállítására
HUE12716591A HUE031236T2 (hu) 2011-02-08 2012-02-08 Új eljárás dronsavak gyógyszeripari elõállítására

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE12716591A HUE031236T2 (hu) 2011-02-08 2012-02-08 Új eljárás dronsavak gyógyszeripari elõállítására

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP2673282B1 (hu)
EA (1) EA027231B1 (hu)
HU (2) HU230718B1 (hu)
LT (1) LT2673282T (hu)
PL (1) PL2673282T3 (hu)
PT (1) PT2673282T (hu)
WO (1) WO2012107787A1 (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103030661B (zh) * 2012-11-16 2015-12-02 湖南方盛制药股份有限公司 伊班膦酸钠的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4190615A (en) * 1978-09-11 1980-02-26 Betz Laboratories, Inc. Oligomeric ester chain condensates of substituted 1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid
ES2038692T4 (es) 1986-11-21 2012-02-10 Novartis Ag Procedimiento para la obtencion de acidos alcanodifosfonicos substituidos.
FR2878248B1 (fr) * 2004-11-22 2007-01-12 Surfactis Technologies Soc Par Composes bisphosphoniques pour empecher ou limiter la fixation de macromolecules, de microorganismes et d'un biofilm sur des surfaces solides, notamment metallique ou minerales
PL199215B1 (pl) * 2004-12-28 2008-08-29 Politechnika Gdanska Sposób wytwarzania kwasu [1-hydroksy-2-(3-pirydylo)etylidenobisfosfonowego] oraz jego soli monosodowej dwu i pół wodnej
WO2006134603A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Jubilant Organosys Limited Process for producing bisphosphonic acids and forms thereof
AR054673A1 (es) 2005-07-28 2007-07-11 Gador Sa Una forma cristalina del acido zoledronico, un proceso para su obtencion y la composicion farmaceutica que la comprende
EP1996599A2 (en) * 2006-03-21 2008-12-03 Albermarle Corporation Process for manufacturing bisphosphonic acids
PT103600B (pt) * 2006-11-06 2009-01-30 Hovione Farmaciencia Sa Processo para a preparação de ácidos biosfónicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis

Also Published As

Publication number Publication date
HUP1100071A2 (en) 2012-09-28
EP2673282A1 (en) 2013-12-18
PL2673282T3 (pl) 2017-05-31
LT2673282T (lt) 2016-12-12
WO2012107787A1 (en) 2012-08-16
EP2673282B1 (en) 2016-11-09
EA201300893A1 (ru) 2014-01-30
EA027231B1 (ru) 2017-07-31
PT2673282T (pt) 2017-01-06
HUE031236T2 (hu) 2017-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR102018002949B1 (pt) método de preparação de intermediários de azoxistrobina
CN104262139A (zh) 一种溶析结晶制备柠檬酸钠晶体的方法
HU230718B1 (hu) Új eljárás dronsavak gyógyszeripari előállítására
US20120022282A1 (en) Process for the preparation of 2,4,6-octatriene-1-oic acid and 2,4,6-octatriene-1-ol
CN104788483B (zh) 一种制备邻间对位取代羟基、巯基苯硼酸的方法
CN103159620A (zh) 一种2-羟基间苯二甲酸的制备方法
CN102153609A (zh) 6-亚甲基单酯的化学合成方法
RU2458050C2 (ru) Способ получения неостигмина метилсульфата и неостигмина йодида
JPS6034954B2 (ja) ３，４−メチレンジオキシマンデル酸の製造法
JP5324208B2 (ja) ジアルキルチオジグリコレートの製造方法
WO2010018895A1 (en) Process for the preparation of n-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives
CN109438360B (zh) 一种肌酐的制备方法
CN102408443B (zh) 唑来膦酸的制备方法
EP2702039B1 (en) A process for preparation of dicyanocarboxylate derivatives
RU2644356C1 (ru) Способ получения спиро-гем-дихлорциклопропилмалонатов
RU2523125C1 (ru) Способ нитрования 2-метилимидазола
CN106866739B (zh) 一种(r)-1-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)2-苯酯的制备方法
US2103558A (en) Phosphates of amino acid esters and method of producing same
US2734917A (en) Method of preparing atrolactamide
CN105237606A (zh) 一种用于合成去氧孕烯的中间体及其制备方法和应用
CN102276650A (zh) 一种唑来膦酸的制备方法
RU2572788C1 (ru) Способ получения линолевой кислоты
AU2018273904A1 (en) Pyrazole amine reactive crystallization
HU199488B (en) Process for producing alpha-hydroxyalkyl phosponic acids
CN116606339A (zh) 一种二丁酰环磷腺苷钠的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees