KR20240124730A - 연속흐름공정을 이용하여 콜린알포세레이트를 제조하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 콜린알포세레이트를 제조하는 새로운 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법은 간단한 공정만으로 후처리 과정 없이 콜린알포세레이트를 제조할 수 있으므로, 공정 시간을 단축할 수 있어 효율성 및 경제성이 우수하다. 또한, 본 발명의 제조방법은 시약 또는 용매의 양을 감소시킬 수 있어 친환경적이고, 작은 공간에서도 수행할 수 있으며, 모든 과정을 시스템으로 제어 가능하므로 안전하게 진행될 수 있다. 또한, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 콜린알포세레이트의 수율 및 순도가 우수하며, 본 발명의 제조방법은 재현성이 매우 우수하다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 콜린알포세레이트의 산업 스케일 생산에 유용하게 적용될 수 있다.
Description
본 발명은 콜린알포세레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 연속흐름공정을 이용하여 콜린알포세레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
콜린알포세레이트(Choline Alfoscerate)는 다양한 뇌기능 개선 효과를 발현하는 것으로 알려져 있으며, 그 예로서 뇌졸중 환자에 있어서의 학습 및 기억력 개선 효과와, 알츠하이머 환자에 있어서의 증상 호전 효과를 들 수 있으며, 현재 뇌기능 개선제로 판매 중이다.
이러한 콜린알포세레이트는 하기 화학식 I로 표시되는 L-알파-글리세릴포스포릴콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline; L-GPC)로서 인지질인 포스파티딜콜린(phosphatidyl choline)에서 유래한다.
[화학식 I]
콜린알포세레이트의 제조방법으로는 콩이나 난황 또는 동물의 기관으로부터 분리한 레시틴에 다량 함유되어 있는 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine)을 화학적 또는 생화학적 방법을 이용하여 디아세틸화한 후 크로마토그래피에 의해 콜린알포세레이트를 정제·수득하는 방법이 알려져 있다. 이러한 방법은 자연계의 저렴한 물질에서 쉽게 목적물을 얻을 수 있다는 장점이 있으나, 복잡한 혼합물로부터 해당 화합물을 정제하여야 하므로 정제 과정이 복잡하고 회수율이 낮으며 정제공정에서 다량의 폐액을 발생시키는 등 대량생산에 적합하지 않은 여러 가지 문제점이 있다.
이러한 단점을 해소하기 위하여 유기합성 방법에 의해 콜린알포세레이트를 제조하는 다양한 방법들이 시도되었다. 콜린알포세레이트의 순수 합성방법으로서 J. Am. Chem. Soc. 70, 1394-1399 (1948)에 최초로 제법이 개시되어 있다. 그런데, 상기 제법은 하기 반응식 1과 같이 값비싼 출발물질 및 시약을 사용하며, 제조공정이 복잡하고 비경제적인 단점이 있다.
[반응식 1]
상기 최초 제법보다 개선된 합성방법으로 유럽공개특허 제486,100호에는 다음 반응식 2와 같은 방법이 개시되어 있다. 상기 최초 제법에 비해 반응 메커니즘이나 수율 등 전반적인 공정이 훨씬 개선되었으나, 출발물질 및 시약의 가격은 여전히 고가여서 경제적이지 못한 단점이 있다.
[반응식 2]
이탈리아 특허 제1,243,724호에는 다음 반응식 3과 같은 제법이 소개되어 있다. 상기 방법은 비교적 단순한 방법이긴 하지만, 반응 중에 생성되는 불순물을 제거하기 위하여 약 5 종류 이상의 수지를 사용해야 하는 단점이 있고, 이와 같이 다양한 수지를 사용하는 것은 결국 각 수지의 재생공정을 추가적으로 진행해야 한다는 점에서 비경제적이고 비효율적이다.
한편, 이탈리아 특허 제1,247,496호에는 하기 반응식 4의 방법이 개시되어 있다. 이 방법은 출발물질로 콜린 포스포네이트 나트륨염 및 3-브로모 솔케탈 (3-bromo solketal)을 사용하여 제조하는 방법으로, 출발물질의 합성이 용이하지 않고 가격이 고가여서 경제적이지 못한 큰 단점을 갖고 있다.
[반응식 4]
국내 공개특허공보 제2007-0119176호에는 포스포릴콜린 클로라이드 칼슘염으로부터 제조한 포스포릴콜린 클로라이드와 글리시돌을 반응시키는 하기 반응식 5에 의해 콜린알포세레이트를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 상기 방법은 반응 물질의 하나인 글리시돌이 가격이 높을 뿐 아니라 안정성이 낮아 보관이 용이하지 않으며 반응 중 분해가 쉬워 부생성물이 많으므로 수율이 낮고 정제가 곤란하다는 문제가 있고, 이온교환수지를 사용한 정제 방법을 채택하고 있어 이에 따른 문제점은 해소되지 못하였다.
[반응식 5]
또한, 국내 공개특허공보 제2009-0109172호에는 하기 반응식 6과 같이 콜린 포스페이트를 출발물질로 사용하여 원팟(One pot) 반응으로 수산화나트륨 등의 무기염기 혹은 요오드화 구리 등의 루이스산(Lewis acid) 존재 하에서 (R)-글리시돌과 반응시킨 다음, 에탄올 추출공정으로 콜린알포세레이트를 얻는 제조방법이 개시되어 있다. 하지만, 상기 콜린 포스페이트는 비교적 고가의 화합물로서 상업적으로 구매가 용이하지 않은 문제점이 있고, 에탄올 추출공정만으로는 수용성인 콜린알포세레이트를 고순도 및 고수율로 수득하기 어려우며, 글리시돌 사용에 따른 문제점이 해결되지 않았다.
[반응식 6]
국내 공개특허공보 제2011-0066004호에서는 하기 반응식 7과 같이 포스포릴콜린 클로라이드 칼슘 무수물염과 R-(+)-글리시돌을 각각 출발물질과 반응물질로 사용하여 콜린알포세레이트를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 상기 제법에서는 물을 용매로 한 반응이 완료되면 불용성 염을 여과하여 제거하고, 다시 메탄올에서 불용성 염을 제거한 후 이온교환수지를 사용하여 콜린알포세레이트를 정제하는 것으로 기술되어 있으나, 루이스산으로 사용되는 ZnCl2는 물에 대한 용해도(432.0g/100g, 25℃)는 물론 알코올에 대한 용해도(430.0g/100ml) 역시 매우 높아 여과 공정에 의해 제거가 쉽지 않다. 또한, 글리시돌은 고가로서 대량생산에 적합하지 않으며, 이온교환수지 사용으로 인한 문제는 해소되지 않는다.
[반응식 7]
국내 등록특허공보 제1233138호에서는 하기 반응식 8과 같이 3-클로로-1,2-프로판으로부터 글리시돌을 제조한 후 인-시튜로 사용하는 방법이 개시되어 있다. 상기 방법에서는 특히 염기로서 인산삼칼륨(K3PO4)을 사용하는 경우에는 포스포릴콜린 클로라이드 포타슘염을 제조한 후 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올과 ZnCl2를 투입하여 환류교반하고, 약산성 양이온교환수지와 혼합 이온교환수지로 순차적으로 처리하는 것에 의해 콜린알포세레이트를 고순도로 수득할 수 있음을 제안하였다. 그러나, 반응을 위해서는 알칼리금속 치환염 생성을 위하여 포스포릴콜린 클로라이드 칼슘염의 몰수에 대해 2배수와, 글리시돌 생성을 위한 3-클로로-1,2-프로판의 몰수에 해당하는 추가량을 합하여 최소 포스포릴콜린 클로라이드 칼슘염의 3몰 배수의 염기가 필요하다. 또한, K3PO4를 염기로 사용하는 경우 생성되는 인산칼슘 중 삼차인산칼슘(Ca3(PO4)2)과 인산수소칼슘(CaHPO4)은 물에 대한 용해도가 비교적 낮지만(삼차인산칼슘: 2mg/100g, 인산수소칼슘: 4.3mg/100g, 20℃), 인산이수소칼슘(Ca(H2PO4)2)은 물에 대한 용해도가 2.8g/100g으로 상당량이 용해되기 때문에 제거가 용이하지 않아 최종 콜린알포세레이트의 순도에 영향을 미친다. 반응액 중 칼슘이온은 다음 단계의 글리시돌과의 반응을 저해하므로 칼슘이온을 가능한 한 많이 제거하여야 하지만, 칼슘이온의 효과적인 제거를 위하여 과량의 삼인산칼륨을 사용하는 경우에는, 포스포릴콜린 클로라이드 칼슘염 유래의 포스페이트기 뿐 아니라 삼인산칼륨 유래의 포스페이트기 역시 글리시돌과 반응하기 때문에 부산물이 증가한다. 이와 더불어 루이스 산인 ZnCl2 사용에 따른 문제 역시 잔존하고 있다.
[반응식 8]
따라서, 위와 같은 문제점을 해결하면서 보다 효율적이고 친환경적으로 콜린알포세레이트를 제조할 수 있는 새로운 제조방법 개발의 필요성이 높아지고 있다.
J. Am. Chem. Soc. 70, 1394-1399 (1948)
본 발명의 목적은 콜린알포세레이트를 간단한 공정으로 친환경적으로 제조할 수 있으며, 더불어 고수율 및 고순도로 수득할 수 있어 대량생산에 적합한 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명자들이 연구 노력한 결과, 연속흐름공정(Continuous Flow Process)을 이용하여 출발물질로서 염화콜린(Choline chloride) 사용하여 in-situ로 연속적으로 한 번에 콜린알포세레이트를 제조할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다. 이하, 본 발명의 제조방법에 대하여 구체적으로 살핀다.
콜린알포세레이트의 제조방법
본 발명은 콜린알포세레이트의 신규 제조방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 제조방법은 하기 단계들을 포함한다:
(S-1) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 POCl3와 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(S-2) 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(S-3) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 단계.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 I]
.
이하에서는 상기 (S-1) 단계 내지 (S-3) 단계에 대하여 보다 구체적으로 살핀다.
(S-1) 단계
본 발명의 (S-1) 단계는, 상기 화학식 1로 표시되는 염화콜린 고체와 POCl3 액체를 반응시켜 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (S-1) 단계는 무용매 반응을 통하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 생성할 수 있다.
상기 (S-1) 단계는 약 0 ℃ 내지 약 15 ℃에서 반응을 수행할 수 있다. 구체적으로, 상기 (S-1) 단계는 약 0 ℃, 약 5 ℃, 약 10 ℃, 및 약 15 ℃로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 하한과 하나의 상한의 범위에서 수행될 수 있다.
또한, 상기 (S-1) 단계는 POCl3를 약 10 mL/min 내지 약 30 mL/min의 속도로 투입하여 반응을 수행할 수 있다. 구체적으로, 약 10 mL/min, 약 15 mL/min, 약 20 mL/min, 약 25 mL/min, 및 약 30 mL/min로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 하한과 하나의 상한의 범위에서 수행될 수 있다.
(S-2) 단계
본 발명의 (S-2) 단계는, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 3으로 표시되는 포스포릴콜린 클로라이드 화합물을 제조하는 단계이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (S-2) 단계는 H2O로 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 가수분해하여 수행할 수 있다. 상기 H2O는 화학식 2로 표시되는 화합물에 연속적으로 적가되어 포스포릴콜린 클로라이드 화합물을 생성할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 H2O는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대해 2 당량 내지 10 당량을 첨가할 수 있다. 상기 H2O가 2 당량 미만으로 첨가될 경우 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 가수분해가 완전히 이루어지지 않고, 10 당량을 초과할 경우 부반응이 일어나 포스포릴콜린 클로라이드 화합물의 수득율이 낮아질 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 가수분해는 감압 조건 하에서 수행될 수 있다. 상기 감압 조건은 반응기의 내부압력을 약 0.01 bar 내지 약 1.00 bar로 유지할 수 있다. 구체적으로, 약 0.01 bar, 약 0.03 bar, 약 0.05 bar, 약 0.07 bar, 및 약 1.00 bar로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 하한과 하나의 상한의 범위에서 수행될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 (S-2) 단계는 부산물로 생성되는 HCl 기체를 제거하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 HCl 기체는 반응기의 내부압력을 감압하여 제거할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 HCl 기체는 가수분해 반응과정에서 생성되는 즉시 제거되어 반응속도를 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 (S-1) 단계 내지 (S-2) 단계는 중간 분리 없이 in-situ로 진행될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 (S-1) 단계 내지 (S-2) 단계는 연속흐름공정(continuous flow process)으로 진행될 수 있다. 본 발명의 제조방법에 있어서 연속흐름공정으로 진행할 경우, 간단한 공정만으로 후처리 과정 없이 콜린알포세레이트를 제조할 수 있으므로, 공정 시간을 단축할 수 있어 효율성 및 경제성이 우수하다. 또한, 본 발명의 제조방법에 있어서 연속흐름공정으로 진행할 경우 시약 또는 용매의 양을 감소시킬 수 있어 친환경적이고, 작은 공간에서도 수행할 수 있으며, 모든 과정을 시스템으로 제어 가능하므로 안전하게 진행될 수 있다.
(S-3) 단계
본 발명의 (S-3) 단계는, 상기 화학식 3으로 표시되는 포스포릴콜린 클로라이드 화합물과 상기 화학식 4로 표시되는 (R)-(-)-3-클로로-1,2-프로판디올(CPD) 화합물을 반응시켜 상기 화학식 I로 표시되는 콜린알포세레이트 화합물을 제조하는 단계이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (S-3) 단계는 염기 존재 하에 반응을 수행할 수 있다. 구체적으로, 상기 (S-3) 단계는 (R)-(-)-3-클로로-1,2-프로판디올(CPD) 화합물이 염기성 조건 하에 글리시돌로 전환되어 포스포릴콜린 클로라이드와의 ring-opening 반응을 통하여 콜린알포세레이트를 생성할 수 있다.
상기 염기성 조건은 출발물질인 상기 화학식 1로 표시되는 염화콜린의 몰수에 대해 1 당량 이상의 염기를 가하여 형성할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면 상기 염기는 강염기를 사용하는 것이 바람직하고, 예를 들어 LiOH, NaOH, 또는 KOH를 사용할 수 있다. 다만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 (S-3) 단계는 극성 용매에서 반응을 수행할 수 있다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란(THF), 및 아세토나이트릴(CH3CN) 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에서 수행될 수 있다. 다만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 (S-3) 단계는 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃에서 반응을 수행할 수 있다. 구체적으로, 상기 (S-3) 단계는 약 50 ℃, 약 55 ℃, 약 60 ℃, 약 65 ℃, 약 70 ℃, 약 75 ℃, 약 80 ℃, 약 85 ℃, 약 90 ℃, 약 95 ℃, 및 약 100 ℃로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 하한과 하나의 상한의 범위에서 수행될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 (S-3) 단계에서 수득한 고체화되지 않은 화합물을 재결정화하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 콜린알포세레이트의 수율 및 순도가 우수하며, 본 발명의 제조방법은 재현성이 매우 우수하다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 콜린알포세레이트의 산업 스케일 생산에 유용하게 적용될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 간단한 공정만으로 후처리 과정 없이 콜린알포세레이트를 제조할 수 있으므로, 공정 시간을 단축할 수 있어 효율성 및 경제성이 우수하다. 또한, 본 발명의 제조방법은 시약 또는 용매의 양을 감소시킬 수 있어 친환경적이고, 작은 공간에서도 수행할 수 있으며, 모든 과정을 시스템으로 제어 가능하므로 안전하게 진행될 수 있다. 또한, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 콜린알포세레이트의 수율 및 순도가 우수하며, 본 발명의 제조방법은 재현성이 매우 우수하다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 콜린알포세레이트의 산업 스케일 생산에 유용하게 적용될 수 있다.
도 1는 본 발명의 연속흐름 공정을 이용하여 콜린알포세레이트를 제조하는 공정을 나타낸 도이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 콜린알포세레이트의 제조
단계 1: 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조
고체-액체 혼합기(고체와 액체를 연속적으로 교반하여 반응시키는 장치)에 염화콜린(400 g)를 넣고 혼합기의 내부온도를 8 ℃로 유지하였다. 고체-액체 혼합기의 회전속도를 50-100 rpm으로 유지하면서 POCl3(570 g)를 6 분 동안 투입한 후 8 ℃에서 30 분간 회전 교반하여 투명한 액체(즉, 화학식 2로 표시되는 화합물)가 생성됨을 확인하고 회전을 중지하였다.
단계 2: 화학식 3로 표시되는 화합물의 제조
감압장치를 가동하여 고체-액체 혼합기의 내부압력을 0.05 bar로 유지하고, 내부온도를 0-5 ℃로 유지하였다. 고체-액체 혼합기에 H2O(300 mL)를 10 mL/min의 속도로 투입하면서 생성되는 흰색의 기체(즉, HCl)를 NaHCO3 수용액이 들어있는 외부의 스카라바에서 중화하였다. 반응물을 2 시간 동안 회전 교반하면서 스카라바에서 더 이상 기체가 생기지 않음을 확인하고 회전을 중지하여 흰색의 고체(즉, 화학식 3으로 표시되는 화합물) 710 g을 얻었다.
단계 3: 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조
단계 2에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물(710 g)을 3L 반응기에 넣고 에탄올(1.6 L)을 첨가하여 교반하였다. 이어서 KOH(480 g)을 첨가하고 계속 교반하였다. 반응기의 내부온도를 서서히 80 ℃까지 승온하고, (R)-(-)-3-클로로-1,2-프로판디올(CPD) 240 mL를 20 분 동안 천천히 투입한 후 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 고체를 여과하여 여액을 농축하였다. 최종적으로 85%의 콜린알포세레이트(Choline alfoscerate)를 흰색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 5.47 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.12 (d, 2H), 3.45-3.72 (m, 5H).
Claims (11)
- (S-1) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 POCl3와 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(S-2) 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(S-3) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
를 포함하는 콜린알포세레이트의 제조방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 I]
. - 제 1 항에 있어서,
상기 (S-1) 단계는 무용매 반응을 수행하는 것인, 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 (S-2) 단계는 H2O로 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 가수분해하는 것인, 제조방법. - 제 3 항에 있어서,
상기 H2O는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대해 2 당량 내지 10 당량을 사용하는 것인, 제조방법. - 제 3 항에 있어서,
상기 가수분해는 감압 조건 하에서 수행되는 것인, 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 (S-2) 단계는 부산물로 생성되는 HCl 기체를 제거하는 단계를 포함하는, 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 (S-1) 단계 내지 (S-2) 단계는 중간 분리 없이 in-situ로 진행되는 것인, 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 (S-1) 단계 내지 (S-2) 단계는 연속흐름공정(continuous flow process)으로 진행되는 것인, 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 (S-3) 단계는 염기 존재 하에 반응을 수행하는 것인, 제조방법. - 제 9 항에 있어서,
상기 염기는 LiOH, NaOH, 또는 KOH인, 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 (S-3) 단계에서 수득한 고체화되지 않은 화합물을 재결정화하는 단계를 더 포함하는, 제조방법.
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