CN113816991B - 一种氯化磷酸胆碱钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氯化磷酸胆碱钙的制备方法，属于药物化学技术领域。以三氯氧磷和乙二醇为原料，低温反应得到中间体2‑氯‑1,3,2‑二氧磷杂环戊烷‑2‑氧化物；中间体2‑氯‑1,3,2‑二氧磷杂环戊烷‑2‑氧化物和三甲胺反应，得到氯化磷酸胆碱，继而和氯化钙作用，得到氯化磷酸胆碱钙。采用此方法得到的氯化磷酸胆碱钙，成本低，纯度高，去除了传统方法中很多杂质，分离提纯方便，产品品质可靠。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种氯化磷酸胆碱钙的制备方法。
背景技术
氯化磷酸胆碱钙，又称氯化胆碱磷酰钙盐或者氯化磷酰胆碱钙盐，英文名为Phosphocholine Chloride Calcium Salt，分子式：C5H13NO4PCaCl，CAS 4826-71-5，是构成生物体内磷脂及卵磷脂的重要成份，为制备胞嘧啶核苷二磷酸胆碱(英文简称CDPC)的核心原料，其结构式如下：
文献报道氯化磷酰胆碱钙盐的合成方法均是从氯化胆碱为起始原料，与不同磷酰化试剂反应得到氯化磷酰胆碱，然后再与无机钙盐反应转化成氯化磷酰胆碱钙盐。
秦正浩等人在合成氯化磷酰胆碱钙盐时使用氯化胆碱与多聚磷酸在高温下反应生成氯化磷酰胆碱，然后与过量碳酸钙和氢氧化钙在水中进行中和反应生成氯化磷酰胆碱钙盐(秦正浩，一种氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法，CN 102584891A，2012-07-18)。
蒋勇等人在合成氯化磷酰胆碱钙盐时将氯化胆碱和磷酸在高温下反应生成氯化磷酰胆碱，然后向反应液中加入与氯化胆碱成比例的氯化钙、碳酸钙和氢氧化钙进行中和反应，过滤浓缩脱水后加乙醇结晶得到产品(蒋勇，钱超，黄兵等，一种氯化磷酰胆碱钙盐四水合物的制备方法，CN103936785A，2014-07-23)。
曹孟等人在合成氯化磷酰胆碱钙盐时先将磷酸预处理，然后投入氯化胆碱和多聚磷酸进行磷酰化反应。反应结束后使用氢氧化钙分步中和，最后加入氯化钙浓缩过滤得到产品(曹孟，郝玉泉，王淑华等，氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法，CN108610359A，2018-10-02)。
以上工艺中原料为氯化胆碱，极易吸潮，对工艺条件要求苛刻，用到的磷酸化试剂或缩合剂在后续步骤难以除净，影响了产品的品质，同时对环境也造成严重的污染，不符合现代制药工业的要求。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种氯化磷酸胆碱钙的制备方法。不使用氯化胆碱，而以三氯氧磷和乙二醇为原料，二者反应得到中间体2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物；中间体2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物和三甲胺反应，得到氯化磷酸胆碱，继而和氯化钙作用，得到氯化磷酸胆碱钙。采用此方法得到的氯化磷酸胆碱钙，成本低，纯度高，去除了传统方法中很多杂质，分离提纯方便，产品品质可靠。
本发明所述技术方案为，一种氯化磷酸胆碱钙的制备方法，包括以下步骤：
步骤A：以三氯氧磷和乙二醇为原料，在有机碱存在下低温反应，得到中间体2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物；
步骤B：中间体2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物和三甲胺反应，得到氯化磷酸胆碱，继而和氯化钙作用，得到氯化磷酸胆碱钙。
反应方程式表示如下：
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述三氯氧磷和乙二醇摩尔比为1：0.8-1。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述乙二醇在冷却条件下滴加入三氯氧磷中。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，反应温度为-5～0℃。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述中间体2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物与三甲胺摩尔比为1：2-6。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述中间体2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物与氯化钙摩尔比为1：1-1.2。
推测的反应机理为：
乙二醇在冷却条件下滴加到三氯氧磷中，其中一个羟基和一个P-Cl键反应，因为乙二醇的量相对三氯氧磷较少，继而发生分子内磷酰化反应，得到中间体2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物。该步骤的反应副产物为2分子HCl。
得到中间体2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物后，和三甲胺反应，三甲胺进攻五元环开环，同时，最后一个P-Cl键水解，得到氯化磷酸胆碱。该步骤不产生反应副产物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做详细说明。
实施例1：
在反应瓶内，加入二氯甲烷(5mL)、三乙胺(0.28mL，2mmol)和三氯氧磷(0.093mL，1mmol)，冰盐水冷却至-5～0℃，滴加乙二醇(0.056mL，1mmol)，滴加完毕，搅拌继续反应30min，再缓慢升至室温，继续反应2h，过滤除去生成的三乙胺盐酸盐，滤液在30℃以下减压浓缩，加入甲苯共沸除去残留HCl，得到0.135g粘稠油状物，即为中间体2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物，收率95％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.41-4.23(m,4H,O-CH2-CH2-O).13CNMR(100MHz,D2O)δ71.1。
实施例2：
在反应瓶内，加入二氯甲烷(50mL)、三乙胺(2.78mL，20mmol)和三氯氧磷(0.93mL，10mmol)，冰盐水冷却至-5～0℃，滴加乙二醇(0.56mL，10mmol)，滴加完毕，搅拌继续反应30min，再缓慢升至室温，继续反应2h，过滤除去生成的三乙胺盐酸盐，滤液在30℃以下减压浓缩，加入甲苯共沸除去残留HCl，得到1.39g粘稠油状物，即为中间体2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物，收率98％。
实施例3：
在反应瓶内，加入二氯甲烷(5mL)、三乙胺(0.28mL，2mmol)和三氯氧磷(0.093mL，1mmol)，冰盐水冷却至-5～0℃，滴加乙二醇(0.028mL，0.5mmol)，滴加完毕，搅拌继续反应30min，再缓慢升至室温，继续反应2h，过滤除去生成的三乙胺盐酸盐，滤液在30℃以下减压浓缩，加入甲苯共沸除去残留HCl，得到0.067g粘稠油状物，即为中间体2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物，收率95％(以乙二醇为标准计算)。
实施例4：
在反应瓶内，加入二氯甲烷(50mL)、三乙胺(2.78mL，20mmol)和三氯氧磷(0.93mL，10mmol)，冰盐水冷却至-5～0℃，滴加乙二醇(0.28mL，5mmol)，滴加完毕，搅拌继续反应30min，再缓慢升至室温，继续反应2h，过滤除去生成的三乙胺盐酸盐，滤液在30℃以下减压浓缩，加入甲苯共沸除去残留HCl，得到0.66g粘稠油状物，即为中间体2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物，收率93％。
实施例5：
在反应瓶内，加入二氯甲烷(500mL)、三乙胺(27.8mL，200mmol)和三氯氧磷(9.3mL，100mmol)，冰盐水冷却至-5～0℃，滴加乙二醇(5.6mL，100mmol)，滴加完毕，搅拌继续反应1h，再缓慢升高温度至室温，继续反应4h，过滤除去生成的三乙胺盐酸盐，滤液在30℃以下减压浓缩，加入甲苯共沸除去残留HCl，得到12.8g粘稠油状物，即为中间体2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物，收率90％。
实施例6：
中间体2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物(1.42g，10mmol)，加入无水乙醇(10mL)，加入三甲胺水溶液(质量分数37％，4.8mL，20mmol)，加热至80℃反应6h，再加入氯化钙(1.1g，10mmol)，搅拌均匀，静置8h，有固体析出，过滤，得含水磷酸胆碱钙盐，然后在100℃温度下烘干，得到磷酸胆碱钙盐2.31g，收率90％。1H NMR(400MHz,D2O)δ4.25-4.21(m,2H),4.16(brs,2H),3.14(s,9H).13C NMR(100MHz,D2O)δ66.1,59.7,54.1.
实施例7：
中间体2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物(2.84g，20mmol)，加入无水乙醇(20mL)，加入三甲胺水溶液(质量分数37％，9.6mL，40mmol)，加热至80℃反应6h，再加入氯化钙(2.2g，20mmol)，搅拌均匀，静置8h，有固体析出，过滤，得含水磷酸胆碱钙盐，然后在100℃温度下烘干，得到磷酸胆碱钙盐4.68g，收率91％。
实施例8：
中间体2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物(14.2g，100mmol)，加入无水乙醇(100mL)，加入三甲胺水溶液(质量分数37％，96mL，400mmol)，加热至80℃反应12h，再加入氯化钙(11g，100mmol)，搅拌均匀，静置12h，有固体析出，过滤，得含水磷酸胆碱钙盐，然后在100℃温度下烘干，得到磷酸胆碱钙盐23.6g，收率92％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (5)
1.一种氯化磷酸胆碱钙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A：以三氯氧磷和乙二醇为原料，在有机碱存在下-5℃～0℃反应，得到中间体2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物；
步骤B：中间体2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物和三甲胺水溶液80℃反应，得到氯化磷酸胆碱，继而和氯化钙作用，得到氯化磷酸胆碱钙。
2.根据权利要求1所述氯化磷酸胆碱钙的制备方法，其特征在于：第一步中，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶。
3.根据权利要求1所述氯化磷酸胆碱钙的制备方法，其特征在于：第一步中，所述三氯氧磷与乙二醇摩尔比为1：0.8-1。
4.根据权利要求1所述氯化磷酸胆碱钙的制备方法，其特征在于：第二步中，所述2-氯-
1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物与三甲胺摩尔比为1：2-6。
5.根据权利要求1所述氯化磷酸胆碱钙的制备方法，其特征在于：第二步中，所述中间体2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物与氯化钙摩尔比为1：1-1.2。
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