PL212753B1 - Sposób wytwarzania kwasu [(bisfosfonometylo)amino]etanowego - Google Patents
Sposób wytwarzania kwasu [(bisfosfonometylo)amino]etanowegoInfo
- Publication number
- PL212753B1 PL212753B1 PL386129A PL38612908A PL212753B1 PL 212753 B1 PL212753 B1 PL 212753B1 PL 386129 A PL386129 A PL 386129A PL 38612908 A PL38612908 A PL 38612908A PL 212753 B1 PL212753 B1 PL 212753B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- bisphosphonomethyl
- amino
- temperature
- ethanoic acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PUOUFDPPEXJKCL-UHFFFAOYSA-N 2-(diphosphonomethylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUOUFDPPEXJKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 alkyl isocyanoacetate Chemical compound 0.000 claims description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 claims description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CRXFROMHHBMNAB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-isocyanoacetate Chemical compound COC(=O)C[N+]#[C-] CRXFROMHHBMNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 2
- FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N [amino(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)P(O)(O)=O FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIOBPJCFEPGJEC-UHFFFAOYSA-N [ethylamino(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical compound CCNC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O IIOBPJCFEPGJEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- BQIUMMDWHNBSMD-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis[bis(ethylperoxy)phosphoryl]propanoic acid Chemical compound CCOOP(=O)(OOCC)C(CC(O)=O)P(=O)(OOCC)OOCC BQIUMMDWHNBSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940124605 anti-osteoporosis drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- ZABPWQJNGDTIJR-UHFFFAOYSA-N propyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCCOC(=O)C[N+]#[C-] ZABPWQJNGDTIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu [(bisfosfonometylo)amino]etanowego.
Kwas [(bisfosfonometylo)amino]etanowy znajduje wiele rozmaitych zastosowań, z których najważniejszymi są zastosowania w medycynie: jako składnik aktywny leków zapobiegających osteoporozie, składnik leków regulujących metabolizm wapnia oraz składnik odczynników kontrastujących w diagnostyce klinicznej. Ponadto jest stosowany jako inhibitor korozji i osadzania się osadów w liniach przesyłowych wody technologicznej, a także jako odczynnik kompleksujący jony metali.
Dotychczas znany z patentu niemieckiego nr DE 2318416 sposób wytwarzania kwasu [(bisfosfonometylo)amino]etanowego polega na reakcji soli sodowej kwasu aminometylenobisfosfonowego z formaldehydem i cyjankiem potasu lub sodu. Inny sposób otrzymywania kwasu [(bisfosfonometylo)amino] etanowego znany z patentu niemieckiego nr DE 2737259 polega na reakcji kwasu aminometylenobisfosfonowego z kwasem chlorocotowym. Obydwa sposoby wytwarzania są mało selektywne, bowiem oprócz produktu głównego, powstają produkty uboczne, a zwłaszcza produkty bisalkilowania, które utrudniają wydzielenie produktu z mieszaniny poreakcyjnej. Jeszcze inny sposób otrzymywania kwasu [(bisfosfonometylo)amino]etanowego opisany w publikacji: L.Maier Phosphorus and Sulfur and the Related Elements 1981, 11, 311-322, polega na hydrolizie kwaśnej jego estru, który otrzymuje się w wyniku hydrogenolitycznej debenzylacji odpowiedniej pochodnej kwasu [benzylo(bisfosfonometylo)amino]etanowego. Sposób ten może być zastosowany tylko w skali laboratoryjnej, ze względu na niską wydajność atomową tego wieloetapowego procesu.
Sposób wytwarzania kwasu [(bisfosfonometylo)amino]etanowego o wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że jedną część molową izocyjanooctanu alkilu poddaje się reakcji z co najmniej dwiema częściami molowymi fosforynu trialkilowego, oraz co najmniej dwiema częściami molowymi kwasu Br0nsteda, korzystnie chlorowodoru, którą prowadzi się w temperaturze 253-273K w rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy obejmującej dichlorometan, chloroform, dioksan, tetrahydrofuran, toluen, 1,2-dichloroetan i eter etylowy, aż do przereagowania substratów, po czym usuwa się z mieszaniny produkty uboczne przez ekstrakcję, a lotne składniki przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie poddaje się hydrolizie wodnym roztworem kwasu, korzystnie wodnym roztworem chlorowodoru, w temperaturze 273-353K, po czym z mieszaniny odparowuje się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 293-373K i otrzymuje się w wyniku czysty krystaliczny kwas [(bisfosfonometylo)amino] etanowy.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest w przykładach wykonania i na schemacie reakcji.
P r z y k ł a d I. Do roztworu izocyjanooctanu metylu (2.5 g, 0.025 mola) i fosforynu trietylowego (8.3 g, 0.050 mola) w dichlorometanie (75 ml), dodaje się w temperaturze około 253K 5M roztwór chlorowodoru w dioksanie (0.075 mola), po czym miesza się w tej samej temperaturze przez godzinę, a następnie pozwala się mieszaninie na ogrzanie się do temperatury pokojowej, po czym mieszaninę przemywa się wodą (2x50 ml i 4x25 ml) i rozdziela fazy. Fazę wodną neutralizuje się kwaśnym węglanem sodu (aż do zaprzestania wydzielania się dwutlenku węgla) i przemywa dichlorometanem (2x25 ml i 5x10 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje się do sucha pod ciśnieniem 20 hPa w temperaturze 303-323K, a następnie po ciśnieniem 1.3 hPa w temperaturze około 373K i otrzymuje w wyniku czysty ester metylowy kwasu [(bis(detoksyfosfono)metylo)amino]etanowego, do którego dodaje się 12 M kwas solny (120 ml) i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 8 godzin. Następnie hydrolizat chłodzi się do temperatury pokojowej i odparowuje do sucha pod ciśnieniem 20 hPa z wrzącej łaźni wodnej, a pozostałość zadaje się wodą (50 ml) i odparowuje ponownie. Czynność tą powtarza się jeszcze raz i otrzymuje się w wyniku surowy kwas [(bisfosfonometylo)amino]etanowy, który traktuje się acetonem (50ml), a wydzielony osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa acetonem (3x10 ml) i suszy na powietrzu. W wyniku otrzymuje się czysty krystaliczny kwas [(bisfosfonometylo)amino]etanowy [MSWG8642B] (4,4 g, 68% wydajności w przeliczeniu na wyjściowy izocyjanooctan metylu oraz 95% w przeliczeniu na ester metylowy kwasu [(bis(dietoksyfosfono)metylo)amino]etanowego, którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR (1H) (D2O+NaOD, δ [ppm]): 17,4; 1H NMR (D2O+NaOD, δ [ppm], J [Hz]): 2,44 (t, 1H, CHP, J=17,5), 3,36 (s, 2H, CH2).
PL 212 753 B1
P r z y k ł a d 2. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast izocyjanooctanu metylu stosuje się izocyjanooctan etylu (2.8 g, 0.025 mola), a reakcję prowadzi się w chloroformie, otrzymuje się w wyniku czysty krystaliczny kwas [(bisfosfonometylo)amino]etanowy, identyczny jak w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 3. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast izocyjanooctanu metylu stosuje się izocyjanooctan propylu (3.0 g, 0.025 mola), a reakcję prowadzi się w eterze dietylowym, otrzymuje się w wyniku czysty krystaliczny kwas [(bisfosfonometylo)amino]etanowy, identyczny jak w przykładzie 1.
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania kwasu [(bisfosfonometylo)amino]etanowego o wzorze 1, znamienny tym, że jedną część molową izocyjanooctanu alkilu poddaje się reakcji z co najmniej dwiema częściami molowymi fosforynu trialkilowego, oraz co najmniej dwiema częściami molowymi kwasu Br0nsteda, którą prowadzi się w temperaturze 253-273K w rozpuszczalniku organicznym, aż do przereagowania substratów, a następnie otrzymany związek poddaje się hydrolizie wodnym roztworem kwasu w temperaturze 273-353K i otrzymuje się w wyniku kwas [(bisfosfonometylo)amino]etanowy.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas Bransteda stosuje się chlorowodór.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym grupy obejmującej dichlorometan, chloroform, dioksan, tetrahydrofuran, toluen, 1,2-dichloroetan i eter etylowy.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wodny roztwór kwasu stosuje się wodny roztwór chlorowodoru lub bromowodoru.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL386129A PL212753B1 (pl) | 2008-09-23 | 2008-09-23 | Sposób wytwarzania kwasu [(bisfosfonometylo)amino]etanowego |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL386129A PL212753B1 (pl) | 2008-09-23 | 2008-09-23 | Sposób wytwarzania kwasu [(bisfosfonometylo)amino]etanowego |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL386129A1 PL386129A1 (pl) | 2010-03-29 |
| PL212753B1 true PL212753B1 (pl) | 2012-11-30 |
Family
ID=43012960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL386129A PL212753B1 (pl) | 2008-09-23 | 2008-09-23 | Sposób wytwarzania kwasu [(bisfosfonometylo)amino]etanowego |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL212753B1 (pl) |
-
2008
- 2008-09-23 PL PL386129A patent/PL212753B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL386129A1 (pl) | 2010-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gancarz et al. | On the reversibility of hydroxyphosphonate formation in the Kabachnik-Fields reaction | |
| KR100951108B1 (ko) | 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α-글리세로포스포릴콜린 및 그 유도체의 제조방법 | |
| Cristau et al. | Synthesis of new α or γ-functionalized hydroxymethylphosphinic acid derivatives | |
| Olive et al. | Optimization, continuation and lack of the one-step diphosphorylation reaction. Assay of modification of the tetraethyl (pyrrolidine-2, 2-diyl) bisphosphonate | |
| Garifzyanov et al. | Synthesis of New Aminophosphabetaines | |
| PL212753B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu [(bisfosfonometylo)amino]etanowego | |
| PL212754B1 (pl) | Nowe kwasy ra-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowe i sposób ich wytwarzania | |
| PL212756B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu 3-[(bisfosfonometylo)amino]propanowego | |
| US20080255386A1 (en) | Process for preparing ibandronate | |
| Alfonsov et al. | Stereoselective synthesis of enantiopure cyclic α‐aminophosphonic acids: Direct observation of inversion at phosphorus in phosphonate ester silyldealkylation by bromotrimethylsilane | |
| IL99203A (en) | Process for the preparation of aminomethylphosphonic acid and aminomethylphosphinic acid | |
| CN100360546C (zh) | 氯甲基膦酸单钠盐的一锅法制备工艺 | |
| KR101023455B1 (ko) | 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α―글리세로포스포릴콜린의 제조방법 | |
| PL217024B1 (pl) | Kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) oraz sposób jego wytwarzania | |
| PL214109B1 (pl) | N-(Bisfosfonometylo)lizyny oraz sposób ich wytwarzania | |
| PL215967B1 (pl) | Kwas 4-(fosfonometylo)fenyloaminometylidenobisfosfonowy oraz sposób jego wytwarzania | |
| PL217175B1 (pl) | Kwasy 2-aryloetyloaminometylidenobisfosfonowe | |
| PL210884B1 (pl) | Sposób wytwarzania estrów alkilowych kwasów [(bis(dialkoksyfosfono)metylo)amino]etanowych | |
| KR20240124730A (ko) | 연속흐름공정을 이용하여 콜린알포세레이트를 제조하는 방법 | |
| Ragulin | Phosphorus-Containing Aminocarboxylic Acids: XV. α, ω-Diamino-ω, ω-diphosphonoalkylcarboxylic Acids | |
| RU2279436C1 (ru) | Способ получения 2-оксо-2-алкокси-5,5-диметил-1,3-2-оксазафосфолидин-4-ионов | |
| PL210062B1 (pl) | Sposób wytwarzania estrów dialkilowych kwasów 1-alkiloksykarbonylo-aminoalkilofosfonowych | |
| KR20100094004A (ko) | 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α―글리세로포스포릴콜린의 제조방법 | |
| PL212752B1 (pl) | Nowe kwasy bifenylo-4,4'-diaminobis(metylobisfosfonowe) i związki pokrewne oraz sposób ich wytwarzania | |
| PL217204B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasów bis(dialkiloaminometylo)fosfinowych |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110923 |