PL212753B1

PL212753B1 - Sposób wytwarzania kwasu [(bisfosfonometylo)amino]etanowego

Info

Publication number: PL212753B1
Application number: PL386129A
Authority: PL
Inventors: Miroslaw Soroka; Waldemar Goldeman
Original assignee: Politechnika Wroclawska
Priority date: 2008-09-23
Filing date: 2008-09-23
Publication date: 2012-11-30
Also published as: PL386129A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu [(bisfosfonometylo)amino]etanowego.

Kwas [(bisfosfonometylo)amino]etanowy znajduje wiele rozmaitych zastosowań, z których najważniejszymi są zastosowania w medycynie: jako składnik aktywny leków zapobiegających osteoporozie, składnik leków regulujących metabolizm wapnia oraz składnik odczynników kontrastujących w diagnostyce klinicznej. Ponadto jest stosowany jako inhibitor korozji i osadzania się osadów w liniach przesyłowych wody technologicznej, a także jako odczynnik kompleksujący jony metali.

Dotychczas znany z patentu niemieckiego nr DE 2318416 sposób wytwarzania kwasu [(bisfosfonometylo)amino]etanowego polega na reakcji soli sodowej kwasu aminometylenobisfosfonowego z formaldehydem i cyjankiem potasu lub sodu. Inny sposób otrzymywania kwasu [(bisfosfonometylo)amino] etanowego znany z patentu niemieckiego nr DE 2737259 polega na reakcji kwasu aminometylenobisfosfonowego z kwasem chlorocotowym. Obydwa sposoby wytwarzania są mało selektywne, bowiem oprócz produktu głównego, powstają produkty uboczne, a zwłaszcza produkty bisalkilowania, które utrudniają wydzielenie produktu z mieszaniny poreakcyjnej. Jeszcze inny sposób otrzymywania kwasu [(bisfosfonometylo)amino]etanowego opisany w publikacji: L.Maier Phosphorus and Sulfur and the Related Elements 1981, 11, 311-322, polega na hydrolizie kwaśnej jego estru, który otrzymuje się w wyniku hydrogenolitycznej debenzylacji odpowiedniej pochodnej kwasu [benzylo(bisfosfonometylo)amino]etanowego. Sposób ten może być zastosowany tylko w skali laboratoryjnej, ze względu na niską wydajność atomową tego wieloetapowego procesu.

Sposób wytwarzania kwasu [(bisfosfonometylo)amino]etanowego o wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że jedną część molową izocyjanooctanu alkilu poddaje się reakcji z co najmniej dwiema częściami molowymi fosforynu trialkilowego, oraz co najmniej dwiema częściami molowymi kwasu Br0nsteda, korzystnie chlorowodoru, którą prowadzi się w temperaturze 253-273K w rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy obejmującej dichlorometan, chloroform, dioksan, tetrahydrofuran, toluen, 1,2-dichloroetan i eter etylowy, aż do przereagowania substratów, po czym usuwa się z mieszaniny produkty uboczne przez ekstrakcję, a lotne składniki przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie poddaje się hydrolizie wodnym roztworem kwasu, korzystnie wodnym roztworem chlorowodoru, w temperaturze 273-353K, po czym z mieszaniny odparowuje się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 293-373K i otrzymuje się w wyniku czysty krystaliczny kwas [(bisfosfonometylo)amino] etanowy.

Przedmiot wynalazku przedstawiony jest w przykładach wykonania i na schemacie reakcji.

P r z y k ł a d I. Do roztworu izocyjanooctanu metylu (2.5 g, 0.025 mola) i fosforynu trietylowego (8.3 g, 0.050 mola) w dichlorometanie (75 ml), dodaje się w temperaturze około 253K 5M roztwór chlorowodoru w dioksanie (0.075 mola), po czym miesza się w tej samej temperaturze przez godzinę, a następnie pozwala się mieszaninie na ogrzanie się do temperatury pokojowej, po czym mieszaninę przemywa się wodą (2x50 ml i 4x25 ml) i rozdziela fazy. Fazę wodną neutralizuje się kwaśnym węglanem sodu (aż do zaprzestania wydzielania się dwutlenku węgla) i przemywa dichlorometanem (2x25 ml i 5x10 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje się do sucha pod ciśnieniem 20 hPa w temperaturze 303-323K, a następnie po ciśnieniem 1.3 hPa w temperaturze około 373K i otrzymuje w wyniku czysty ester metylowy kwasu [(bis(detoksyfosfono)metylo)amino]etanowego, do którego dodaje się 12 M kwas solny (120 ml) i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 8 godzin. Następnie hydrolizat chłodzi się do temperatury pokojowej i odparowuje do sucha pod ciśnieniem 20 hPa z wrzącej łaźni wodnej, a pozostałość zadaje się wodą (50 ml) i odparowuje ponownie. Czynność tą powtarza się jeszcze raz i otrzymuje się w wyniku surowy kwas [(bisfosfonometylo)amino]etanowy, który traktuje się acetonem (50ml), a wydzielony osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa acetonem (3x10 ml) i suszy na powietrzu. W wyniku otrzymuje się czysty krystaliczny kwas [(bisfosfonometylo)amino]etanowy [MSWG8642B] (4,4 g, 68% wydajności w przeliczeniu na wyjściowy izocyjanooctan metylu oraz 95% w przeliczeniu na ester metylowy kwasu [(bis(dietoksyfosfono)metylo)amino]etanowego, którego identyczność potwierdzają widma: ³¹P NMR (¹H) (D2O+NaOD, δ [ppm]): 17,4; ¹H NMR (D2O+NaOD, δ [ppm], J [Hz]): 2,44 (t, 1H, CHP, J=17,5), 3,36 (s, 2H, CH2).

PL 212 753 B1

P r z y k ł a d 2. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast izocyjanooctanu metylu stosuje się izocyjanooctan etylu (2.8 g, 0.025 mola), a reakcję prowadzi się w chloroformie, otrzymuje się w wyniku czysty krystaliczny kwas [(bisfosfonometylo)amino]etanowy, identyczny jak w przykładzie 1.

P r z y k ł a d 3. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast izocyjanooctanu metylu stosuje się izocyjanooctan propylu (3.0 g, 0.025 mola), a reakcję prowadzi się w eterze dietylowym, otrzymuje się w wyniku czysty krystaliczny kwas [(bisfosfonometylo)amino]etanowy, identyczny jak w przykładzie 1.

Claims

1. Sposób wytwarzania kwasu [(bisfosfonometylo)amino]etanowego o wzorze 1, znamienny tym, że jedną część molową izocyjanooctanu alkilu poddaje się reakcji z co najmniej dwiema częściami molowymi fosforynu trialkilowego, oraz co najmniej dwiema częściami molowymi kwasu Br0nsteda, którą prowadzi się w temperaturze 253-273K w rozpuszczalniku organicznym, aż do przereagowania substratów, a następnie otrzymany związek poddaje się hydrolizie wodnym roztworem kwasu w temperaturze 273-353K i otrzymuje się w wyniku kwas [(bisfosfonometylo)amino]etanowy.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas Bransteda stosuje się chlorowodór.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym grupy obejmującej dichlorometan, chloroform, dioksan, tetrahydrofuran, toluen, 1,2-dichloroetan i eter etylowy.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wodny roztwór kwasu stosuje się wodny roztwór chlorowodoru lub bromowodoru.