PL212756B1

PL212756B1 - Sposób wytwarzania kwasu 3-[(bisfosfonometylo)amino]propanowego

Info

Publication number: PL212756B1
Application number: PL386134A
Authority: PL
Inventors: Miroslaw Soroka; Waldemar Goldeman
Original assignee: Politechnika Wroclawska
Priority date: 2008-09-23
Filing date: 2008-09-23
Publication date: 2012-11-30
Also published as: PL386134A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 3-[(bisfosfonometylo)amino]propanowego.

Kwas 3-[(bisfosfonometylo)amino]propanowy jest stosowany w medycynie: jako składnik aktywny leków wpływających na metabolizm wapnia. Ponadto znajduje zastosowania jako inhibitor korozji i osadzania się osadów w liniach przesyłowych wody technologicznej, a także jako odczynnik kompleksujący jony metali.

Dotychczas znany z patentu niemieckiego nr DE 2732777 sposób wytwarzania kwasu 3-[(bisfosfonometylo)amino]propanowego polega na reakcji soli sodowej kwasu aminometylenobisfosfonowego z kwasem akrylowym. Niedogodność tego procesu polega na tym, że kwas aminometylenobisfosfonowy trzeba uprzednio otrzymać w kilkuetapowej syntezie, a wydajność reakcji z kwasem akrylowym jest przeciętna.

Sposób wytwarzania kwasu 3-[(bisfosfonometylo)amino]propanowego o wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że jedną część molową 3-izocyjanopropionianu alkilu poddaje się reakcji z co najmniej dwiema częściami molowymi fosforynu trialkilowego, oraz co najmniej dwiema częściami molowymi kwasu Bransteda, korzystnie chlorowodoru, którą prowadzi się w temperaturze 253-273K w rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy obejmującej dichlorometan, chloroform, dioksan, tetrahydrofuran, toluen, 1,2-dichloroetan i eter etylowy, aż do przereagowania substratów, po czym usuwa się z mieszaniny lotne składniki przez ekstrakcję i destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie poddaje się hydrolizie wodnym roztworem kwasu, korzystnie wodnym roztworem chlorowodoru, w temperaturze 273-353K, po czym z mieszaniny odparowuje się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 293-373K i otrzymuje się w wyniku czysty krystaliczny kwas 3-[(bisfosfonometylo)amino]propanowy.

Przedmiot wynalazku przedstawiony jest w przykładach wykonania i na schemacie reakcji.

P r z y k ł a d 1. Do roztworu 3-izocyjanopropionianu metylu (2.8 g, 0.025 mola) i fosforynu trietylowego (8.3 g, 0.050 mola) w dichlorometanie (75 ml), dodaje się w temperaturze około 253K 5M roztwór chlorowodoru w dioksanie (0.075 mola), po czym miesza się w tej samej temperaturze przez godzinę, a następnie pozwala się mieszaninie na ogrzanie się do temperatury pokojowej, po czym mieszaninę przemywa się wodą (2x50 ml i 4x25 ml) i rozdziela fazy. Fazę wodną neutralizuje się kwaśnym węglanem sodu (aż do zaprzestania wydzielania się dwutlenku węgla) i przemywa dichlorometanem (2x25 ml i 5x100 ml ). Połączone fazy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje się do sucha pod ciśnieniem 20 hPa w temperaturze 303-323K, a następnie po ciśnieniem 1.3hPa w temperaturze około 373K i otrzymuje w wyniku czysty ester metylowy kwasu 3-[(bis(dietoksyfosfono)metylo)amino]propanowego, do którego dodaje się 12 M kwas solny (120 ml) i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 8 godzin. Następnie hydrolizat chłodzi się do temperatury pokojowej i odparowuje do sucha pod ciśnieniem 20 hPa z wrzącej łaźni wodnej, a pozostałość zadaje się wodą (50 ml) i odparowuje ponownie. Czynność tą powtarza się jeszcze raz i otrzymuje się w wyniku surowy kwas 3-[(bisfosfonometylo)amino]propanowy, który traktuje się acetonem (50 ml), a wydzielony osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa acetonem (3x10 ml) i suszy na powietrzu. W wyniku otrzymuje się czysty krystaliczny kwas 3-[(bisfosfonometylo)amino]propanowy [WG8328E] (4,5 g, 56% wydajności w przeliczeniu na wyjściowy izonitryl oraz 68% w przeliczeniu na ester metylowy kwasu 3-[(bis(dietoksyfosfono)metylo)amino]propanowego, którego identyczność potwierdzają widma: ³¹P NMR {¹H} (D2O+Na2CO3, δ [ppm]): 18,1; ¹H NMR (D2O+Na2CO3, δ [ppm], J [Hz]): 2,16 (t, 2H, CH2, J=6,1), 2,39 (t, 1H, CHP, J=17,0), 2,80 (t, 2H, CH2N, J=6,1).

P r z y k ł a d 2. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast 3-izocyjanopropionianu metylu stosuje się 3-izocyjanopropionian etylu (3.2 g, 0.025 mola), a jako rozpuszczalnik stosuje się toluen, otrzymuje się w wyniku czysty krystaliczny kwas 3-[(bisfosfonometylo)amino]propanowy, identyczny jak w przykładzie 1.

P r z y k ł a d 3. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast 3-izocyjanopropionianu metylu stosuje się 3-izocyjanopropionian propylu (3.5 g, 0.025 mola), a jako rozpuszczalnik stosuje się eter etylowy, otrzymuje się w wyniku czysty krystaliczny kwas 3-[(bisfosfonometylo)amino]propanowy, identyczny jak w przykładzie 1.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania kwasu 3-[(bisfosfonometylo)amino]propanowego o wzorze 1, znamienny tym, że jedną część molową 3-izocyjanopropionianu alkilu poddaje się reakcji z co najmniej dwiema częściami molowymi fosforynu trialkilowego, oraz co najmniej dwiema częściami molowymi kwasu

Br0nsteda, którą prowadzi się w temperaturze 253-273K w rozpuszczalniku organicznym, aż do przereagowania substratów, a następnie otrzymany związek poddaje się hydrolizie wodnym roztworem kwasu w temperaturze 273-353K i otrzymuje się w wyniku kwas 3-[(bisfosfonometylo)amino]propanowy.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas Bransteda stosuje się chlorowodór.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym grupy obejmującej dichlorometan, chloroform, dioksan, tetrahydrofuran, toluen, 1,2-dichloroetan i eter etylowy.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wodny roztwór kwasu stosuje się wodny roztwór chlorowodoru lub bromowodoru.