PL212754B1 - Nowe kwasy ra-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowe i sposób ich wytwarzania - Google Patents
Nowe kwasy ra-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowe i sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL212754B1 PL212754B1 PL386132A PL38613208A PL212754B1 PL 212754 B1 PL212754 B1 PL 212754B1 PL 386132 A PL386132 A PL 386132A PL 38613208 A PL38613208 A PL 38613208A PL 212754 B1 PL212754 B1 PL 212754B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino
- acid
- bisphosphonomethyl
- new
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- -1 alkane acids Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 8
- CRXFROMHHBMNAB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-isocyanoacetate Chemical compound COC(=O)C[N+]#[C-] CRXFROMHHBMNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- DMLQSUZPTTUUDP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromophenyl 2,3,4-tribromophenyl ether Chemical compound BrC1=CC(Br)=CC=C1OC1=CC=C(Br)C(Br)=C1Br DMLQSUZPTTUUDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- LYSYFIWKZTZUAM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-isocyanobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC[N+]#[C-] LYSYFIWKZTZUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- MAXHBDDRXUDVIG-UHFFFAOYSA-N methyl 6-isocyanohexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCC[N+]#[C-] MAXHBDDRXUDVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N methyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PUOUFDPPEXJKCL-UHFFFAOYSA-N 2-(diphosphonomethylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUOUFDPPEXJKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEDIEMLCVLPKKZ-UHFFFAOYSA-N 3-(diphosphonomethylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O QEDIEMLCVLPKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLOTUGMYPJRVFF-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC(CCCC[N+]#[C-])=O Chemical compound CC(C)OC(CCCC[N+]#[C-])=O YLOTUGMYPJRVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYKKRDAYGBKBFW-UHFFFAOYSA-N CCNC(P(OOCC)(OOCC)=O)P(OOCC)(OOCC)=O Chemical compound CCNC(P(OOCC)(OOCC)=O)P(OOCC)(OOCC)=O JYKKRDAYGBKBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPMSWFHINLENAM-UHFFFAOYSA-N CCOC(CCCNC(P(OOCC)(OOCC)=O)P(OOCC)(OOCC)=O)=O Chemical compound CCOC(CCCNC(P(OOCC)(OOCC)=O)P(OOCC)(OOCC)=O)=O BPMSWFHINLENAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXLZYKHQCOQILT-UHFFFAOYSA-N [(hexylamino)-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound CCCCCCNC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UXLZYKHQCOQILT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDPOTDCAAOODK-UHFFFAOYSA-N [butylamino(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical compound CCCCNC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O AEDPOTDCAAOODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe kwasy ω-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowe, które są stosowane w medycynie jako składniki aktywne leków związanych z zaburzeniami metabolizmu wapnia.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania nowych kwasów ω-Kbisfosfonometylo)amino]alkanowych
Nowe związki są kwasami ω-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowymi o wzorze ogólnym 1, którym n oznacza liczbę grup metylenowych i wynosi 3, 4 i 5.
Wprawdzie znanych jest kilka ogólnych sposobów wytwarzania pokrewnych kwasów alkiloaminometylenobisfosfonowych, to jednak żaden z tych sposobów nie może być stosowany do wytwarzania kwasów ω-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowych z powodu drastycznych warunków reakcji, na które nie są odporne substraty posiadające labilne ugrupowania w cząsteczce. Na przykład, znany z patentu niemieckiego nr DE 1002355 sposób wytwarzania kwasów alkiloaminometylenobisfosfonowych polega na reakcji odpowiednich nitryli z trihalogenkami fosforu, ewentualnie w środowisku kwasu fosfonowego, a następnie rozłożeniu otrzymanego produktu pośredniego przy pomocy wody, kwasu octowego lub alkoholu. Inny sposób wytwarzania pokrewnych kwasów alkiloaminometylenobisfosfonowych, znany z patentu nr DE 1958123 oraz publikacji Ploger et al. Zeitschrift fur anorganische und allgemeine Chemie 1972, 389 (2), 119-128, polega na reakcji N-podstawionych amidów kwasów karboksylowych z kwasem fosfonowym, ewentualnie wytwarzanym w środowisku reakcji z trihalogenku fosforu i wody. Konieczność stosowania temperatury powyżej 400K i długiego czasu reakcji, uniemożliwia zastosowanie tych sposobów do substratów posiadających labilne grupy funkcyjne. Również sposób wytwarzania kwasów alkiloaminometylenobisfosfonowych znany z serii patentów japońskich nr JP 54036273, JP 54037829, JP 54037830, JP 54135724, JP 54135773, JP 54144383, oraz patentów nr DE 2831578, AU 4350479 i US 44447256, który polega na reakcji aminy pierwszorzędowej z fosfonianem diatkilowym i ortomrówczanem trialkilowym, wymaga temperatury powyżej
Nowe związki są przydatne w diagnostyce medycznej jako składniki odczynników kontrastujących. Ponadto są powszechnie stosowane jako inhibitory korozji, inhibitory osadzania się osadów w liniach przesyłowych wody technologicznej oraz jako odczynniki kompleksujące jony metali.
Sposób wytwarzania kwasów ω-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowych o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę grup metylenowych i wynosi 3, 4 i 5, według wynalazku polega na tym, że jedną część molową izonitrylu o wzorze 2, w którym n ma podane poprzednio znaczenie, natomiast R jest podstawnikiem alkilowym, poddaje się reakcji z co najmniej dwiema częściami molowymi fosforynu trialkilowego, oraz co najmniej dwiema częściami molowymi kwasu Bransteda, korzystnie chlorowodoru, którą prowadzi się w temperaturze 253-373K w rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy obejmującej dichlorometan, chloroform, dioksan, tetrahydrofuran, toluen, 1,2-dichloroetan i eter etylowy, aż do przereagowania substratów, po czym z mieszaniny usuwa się produkty uboczne przez ekstrakcję, a lotne składniki przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje się hydrolizie wodnym roztworem kwasu, korzystnie wodnym roztworem chlorowodoru lub bromowodoru, w temperaturze 273-353K, a następnie z hydrolizatu odparowuje się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 293-373K i otrzymuje się w wyniku czyste krystaliczne kwasy ω-[(bisfosfonometylo)-amino]alkanowe.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest w przykładach wykonania i na schemacie reakcji.
P r z y k ł a d I. Do roztworu izocyjanooctanu metylu (2.5 g, 0.025 mola) i fosforynu trietylowego (8.3 g, 0.050 mola) w dichlorometanie (75 ml), dodaje się w temperaturze około 253K 5 M roztwór chlorowodoru w dioksanie (0.075 mola), po czym miesza się w tej samej temperaturze przez godzinę, a następnie pozwala się mieszaninie na ogrzanie się do temperatury pokojowej, po czym mieszaninę przemywa się wodą (2x50 ml i 4x25 ml) i rozdziela fazy. Fazę wodną neutralizuje się kwaśnym węglanem sodu (aż do zaprzestania wydzielania się dwutlenku węgla) i przemywa dichlorometanem (2x25 ml i 5x10 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje się do sucha pod ciśnieniem 20 hPa w temperaturze 303-323K, a następnie po ciśnieniem 1.3 hPa w temperaturze około 373K i otrzymuje w wyniku czysty ester metylowy kwasu [(bis(dietoksyfosfono)metylo)amino]etanowego, do którego dodaje się 12 M kwas solny (120 ml) i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 8 godzin. Następnie hydrolizat chłodzi się do temperatury pokojowej i odparowuje do sucha pod ciśnieniem 20 hPa z wrzącej łaźni wodnej, a pozostałość zadaje się wodą (50 ml) i odparowuje ponownie. Czynność tą powtarza się jeszcze raz i otrzymuje się w wyniku surowy kwas [(bisfosfonometylo)amino]etanowy, który traktuje się acetonem (50ml), a wydzielony
PL 212 754 B1 osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa acetonem (3x10 ml) i suszy na powietrzu. W wyniku otrzymuje się czysty krystaliczny kwas [(bisfosfonometylo)amino]etanowy [MSWG8642B] (4,3 g, 68% wydajności w przeliczeniu na wyjściowy izonitryl oraz 95% w przeliczeniu na ester metylowy kwasu [(bis(dietoksyfosfono)metylo)amino]etanowego, którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR {1H} (D2O+NaOD, δ [ppm]): 17,4; 1H NMR (D2O+NaOD, δ [ppm] J [Hz]): 2,44 (t, 1H, CHP, J= 17,5), 3,36 (s, 2H, CH2).
P r z y k ł a d 2. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast izocyjanooctanu metylu stosuje się 3-izocyjanopropionian metylu (2.8 g, 0.025 mola), otrzymuje się w wyniku czysty krystaliczny kwas 3-[(bisfosfonometylo)-amino]propanowy [WG8328E] (3,9 g, 56% wydajności w przeliczeniu na wyjściowy izonitryl oraz 68% w przeliczeniu na ester metylowy kwasu 3-[(bis(dietoksyfos31 1 fono)metylo)amino]propanowego, którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR {1H} (D2O+Na2CO3, δ [ppm]): 18,1; 1H NMR (D2O+Na2CO3, δ [ppm], J [Hz]): 2,16 (t, 2H, CH2, J=6,1), 2,39 (t, 1H, CHP, J= 17,0), 2,80 (t, 2H, CH2N, J=6,1).
P r z y k ł a d 3. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast izocyjanooctanu metylu stosuje się 4-izocyjanomaślan etylu (3.5 g, 0.025 mola), otrzymuje się w wyniku czysty krystaliczny kwas 4-[(bisfosfonometylo)-amino]butanowy [WG8552] (4,6g, 66% wydajności w przeliczeniu na wyjściowy izonitryl oraz 88% w przeliczeniu na ester etylowy kwasu 4-[(bis(dietoksyfosfono)metylo)amino]butanowego, którego identyczność potwierdzają widma:
31P NMR (1H) (D2O+NaOD, δ [ppm]): 15,6; 1H NMR (D2O+NaOD, δ [ppm], J [Hz]): 1,79 (quintet, 2H, CH2, J=7,2), 2,22 (t, 2H, C(O)CH2, J=7,2), 3,66 (t, 2H, NCH2, J=7,2), 4,02 (t, 1H, CHP, J=20,8).
P r z y k ł a d 4. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast izocyjanooctanu metylu stosuje się 5-izocyjanowalerianian izopropylu (4.3 g, 0.025 mola), otrzymuje się w wyniku czysty krystaliczny kwas 5-[(bisfosfonometylo)amino]pentanowy [WG8819D] (3,3g, 46% wydajności w przeliczeniu na wyjściowy izonitryl oraz 65% w przeliczeniu na ester izopropylowy kwasu 5-[(bis(dietoksyfosfono)metylo)amino]pentanowego, którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR {1H} (D2O+NaOD, δ [ppm]): 18,0; 1H NMR (D2O+NaOD, δ [ppm], J [Hz]): 1,28 (quintet, 2H, CH2, J=7,2), 1,37 (quintet, 2H, CH2, J=7,2), 2,00 (t, 2H, CH2C(O), J=7,2), 2,38 (t, 1H, CHP, J=17,4), 2,60 (t, 2H, NCH2, J=7,2).
P r z y k ł a d 5. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast izocyjanooctanu metylu stosuje się 6-izocyjanoheksanian metylu (3.9 g, 0.025 mola), otrzymuje się w wyniku czysty krystaliczny kwas 6-[(bisfosfonometylo)amino]heksanowy (4,6 g, 61% wydajności w przeliczeniu na wyjściowy izonitryl oraz 97% w przeliczeniu na ester metylowy kwasu 6-[(bis(dietoksyfosfo31 1 no)metylo)amino]heksanowego, którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR (1H) (D2O+NaOD, δ [ppm]): 17,7; 1H NMR (D2O+NaOD, δ [ppm], J [Hz]): 1,12 (sekstet, 2H, CH2, J=7,5), 1,30 (sekstet, 2H, CH2, J=7,5), 1,36 (quintet, 2H, J=7,5), 1,98 (t, 2H, CH2C(O), J=7,5), 2,39 (t, 1H, CHP, J=17,5), 2,61 (bt, 2H, NCH2, J=7,3).
P r z y k ł a d 6. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast izocyjanooctanu metylu stosuje się 3-izocyjanopropionian metylu (2.8 g, 0.025 mola), a zamiast dichlorometanu stosuje się 1,2-dichloroetan, otrzymuje się w wyniku czysty krystaliczny kwas 3-[(bisfosfonometylo)amino]propanowy identyczny jak w przykładzie 2.
P r z y k ł a d 7. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast izocyjanooctanu metylu stosuje się 6-izocyjanoheksanian metylu (3.9 g, 0.025 mola), a zamiast dichlorometanu stosuje się eter etylowy, otrzymuje się w wyniku czysty krystaliczny kwas 6-[(bisfosfonometylo)amino]heksanowi identyczny jak w przykładzie 5.
P r z y k ł a d 8. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast izocyjanooctanu metylu stosuje się 4-izocyjanomaślan etylu (3.5 g, 0.025 mola), a zamiast dichlorometanu stosuje się toluen, otrzymuje się w wyniku czysty krystaliczny kwas 4-[(bisfosfonometylo)amino]butanowy identyczny jak w przykładzie 3.
Claims (5)
1. Nowe kwasy ω-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowe o wzorze ogólnym 1, którym n oznacza liczbę grup metylenowych i wynosi 3, 4 i 5.
2. Sposób wytwarzania nowych kwasów ω-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowych o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę grup metylenowych i wynosi 3, 4 i 5, znamienny tym, że jedną część mo4
PL 212 754 B1 lową izonitrylu o wzorze 2, w którym n ma podane poprzednio znaczenie, natomiast R jest podstawnikiem alkilowym, poddaje się reakcji z co najmniej dwiema częściami molowymi fosforynu trialkilowego, oraz co najmniej dwiema częściami molowymi kwasu Bransteda, w temperaturze 253-373K w rozpuszczalniku organicznym, aż do przereagowania substratów, a następnie otrzymany związek poddaje się hydrolizie wodnym roztworem kwasu w temperaturze 273-353K i otrzymuje się w wyniku kwas ω-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowy.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako kwas Bransteda stosuje się chlorowodór.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy obejmującej dichlorometan, chloroform, dioksan, tetrahydrofuran, toluen, 1,2-dichloroetan i eter etylowy.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako wodny roztwór kwasu stosuje się wodny roztwór chlorowodoru lub bromowodoru.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL386132A PL212754B1 (pl) | 2008-09-23 | 2008-09-23 | Nowe kwasy ra-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowe i sposób ich wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL386132A PL212754B1 (pl) | 2008-09-23 | 2008-09-23 | Nowe kwasy ra-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowe i sposób ich wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL386132A1 PL386132A1 (pl) | 2010-03-29 |
| PL212754B1 true PL212754B1 (pl) | 2012-11-30 |
Family
ID=43012963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL386132A PL212754B1 (pl) | 2008-09-23 | 2008-09-23 | Nowe kwasy ra-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowe i sposób ich wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL212754B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020070543A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Italmatch Chemicals S.P.A. | Process for manufacturing n-alkyl-diphosphonate amino aminoacids |
-
2008
- 2008-09-23 PL PL386132A patent/PL212754B1/pl not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020070543A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Italmatch Chemicals S.P.A. | Process for manufacturing n-alkyl-diphosphonate amino aminoacids |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL386132A1 (pl) | 2010-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101443341A (zh) | 制造二膦酸的方法 | |
| AU2003235501A1 (en) | PMEA and PMPA cyclic producing synthesis | |
| Cristau et al. | Synthesis of new α or γ-functionalized hydroxymethylphosphinic acid derivatives | |
| PL212754B1 (pl) | Nowe kwasy ra-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowe i sposób ich wytwarzania | |
| Kondratyuk et al. | Reaction of diethyl 1-acylamino-2, 2-dichloroethenylphosphonates with amino acids esters | |
| Teixeira et al. | Synthesis of novel pyrazolo [3, 4-b] quinolinebisphosphonic acids and an unexpected intramolecular cyclization and phosphonylation reaction | |
| PL212753B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu [(bisfosfonometylo)amino]etanowego | |
| PL212756B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu 3-[(bisfosfonometylo)amino]propanowego | |
| US9676799B2 (en) | Method for the synthesis of N-(phosphonomethyl)glycine | |
| IE912920A1 (en) | Process for the preparation of aminomethylphosphonic acid¹and aminomethylphosphinic acids | |
| PL217024B1 (pl) | Kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) oraz sposób jego wytwarzania | |
| PL215967B1 (pl) | Kwas 4-(fosfonometylo)fenyloaminometylidenobisfosfonowy oraz sposób jego wytwarzania | |
| KR101023455B1 (ko) | 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α―글리세로포스포릴콜린의 제조방법 | |
| JPS5888396A (ja) | アミノメチルホスホン酸の製造方法 | |
| PL214109B1 (pl) | N-(Bisfosfonometylo)lizyny oraz sposób ich wytwarzania | |
| PL217175B1 (pl) | Kwasy 2-aryloetyloaminometylidenobisfosfonowe | |
| US5210262A (en) | Method for preparing a phosphonic acid ester | |
| PL208806B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasów alkiloaminometylenobisfosfonowych | |
| PL212755B1 (pl) | Nowe estry alkilowe kwasów M-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowych oraz sposób ich wytwarzania | |
| PL210884B1 (pl) | Sposób wytwarzania estrów alkilowych kwasów [(bis(dialkoksyfosfono)metylo)amino]etanowych | |
| PL214108B1 (pl) | Estry alkilowe N-[bis(dialkoksyfosfono)metylideno]-Z-lizyny oraz sposób ich wytwarzania | |
| US6528656B1 (en) | Linear or cyclic aminophosphonates as pH markers in phosphorus 31 NMR spectroscopy | |
| PL210899B1 (pl) | Nowe estry alkilowe kwasów ω-[(bis(dialkoksyfosfono)metylo)amino]alkanowych oraz sposób ich wytwarzania | |
| PL216304B1 (pl) | Estry tetraalkilowe kwasów 2-aryloetyloaminometylidenobisfosfonowych oraz sposób ich wytwarzania | |
| JP2004256456A (ja) | ２−ブロモエチルジアルキルホスファイト、その製造方法、およびそれを用いたリン酸エステル誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110923 |