PL212754B1

PL212754B1 - Nowe kwasy ra-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowe i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL212754B1
Application number: PL386132A
Authority: PL
Inventors: Miroslaw Soroka; Waldemar Goldeman
Original assignee: Politechnika Wroclawska
Priority date: 2008-09-23
Filing date: 2008-09-23
Publication date: 2012-11-30
Also published as: PL386132A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe kwasy ω-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowe, które są stosowane w medycynie jako składniki aktywne leków związanych z zaburzeniami metabolizmu wapnia.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania nowych kwasów ω-Kbisfosfonometylo)amino]alkanowych

Nowe związki są kwasami ω-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowymi o wzorze ogólnym 1, którym n oznacza liczbę grup metylenowych i wynosi 3, 4 i 5.

Wprawdzie znanych jest kilka ogólnych sposobów wytwarzania pokrewnych kwasów alkiloaminometylenobisfosfonowych, to jednak żaden z tych sposobów nie może być stosowany do wytwarzania kwasów ω-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowych z powodu drastycznych warunków reakcji, na które nie są odporne substraty posiadające labilne ugrupowania w cząsteczce. Na przykład, znany z patentu niemieckiego nr DE 1002355 sposób wytwarzania kwasów alkiloaminometylenobisfosfonowych polega na reakcji odpowiednich nitryli z trihalogenkami fosforu, ewentualnie w środowisku kwasu fosfonowego, a następnie rozłożeniu otrzymanego produktu pośredniego przy pomocy wody, kwasu octowego lub alkoholu. Inny sposób wytwarzania pokrewnych kwasów alkiloaminometylenobisfosfonowych, znany z patentu nr DE 1958123 oraz publikacji Ploger et al. Zeitschrift fur anorganische und allgemeine Chemie 1972, 389 (2), 119-128, polega na reakcji N-podstawionych amidów kwasów karboksylowych z kwasem fosfonowym, ewentualnie wytwarzanym w środowisku reakcji z trihalogenku fosforu i wody. Konieczność stosowania temperatury powyżej 400K i długiego czasu reakcji, uniemożliwia zastosowanie tych sposobów do substratów posiadających labilne grupy funkcyjne. Również sposób wytwarzania kwasów alkiloaminometylenobisfosfonowych znany z serii patentów japońskich nr JP 54036273, JP 54037829, JP 54037830, JP 54135724, JP 54135773, JP 54144383, oraz patentów nr DE 2831578, AU 4350479 i US 44447256, który polega na reakcji aminy pierwszorzędowej z fosfonianem diatkilowym i ortomrówczanem trialkilowym, wymaga temperatury powyżej

Nowe związki są przydatne w diagnostyce medycznej jako składniki odczynników kontrastujących. Ponadto są powszechnie stosowane jako inhibitory korozji, inhibitory osadzania się osadów w liniach przesyłowych wody technologicznej oraz jako odczynniki kompleksujące jony metali.

Sposób wytwarzania kwasów ω-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowych o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę grup metylenowych i wynosi 3, 4 i 5, według wynalazku polega na tym, że jedną część molową izonitrylu o wzorze 2, w którym n ma podane poprzednio znaczenie, natomiast R jest podstawnikiem alkilowym, poddaje się reakcji z co najmniej dwiema częściami molowymi fosforynu trialkilowego, oraz co najmniej dwiema częściami molowymi kwasu Bransteda, korzystnie chlorowodoru, którą prowadzi się w temperaturze 253-373K w rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy obejmującej dichlorometan, chloroform, dioksan, tetrahydrofuran, toluen, 1,2-dichloroetan i eter etylowy, aż do przereagowania substratów, po czym z mieszaniny usuwa się produkty uboczne przez ekstrakcję, a lotne składniki przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje się hydrolizie wodnym roztworem kwasu, korzystnie wodnym roztworem chlorowodoru lub bromowodoru, w temperaturze 273-353K, a następnie z hydrolizatu odparowuje się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 293-373K i otrzymuje się w wyniku czyste krystaliczne kwasy ω-[(bisfosfonometylo)-amino]alkanowe.

Przedmiot wynalazku przedstawiony jest w przykładach wykonania i na schemacie reakcji.

P r z y k ł a d I. Do roztworu izocyjanooctanu metylu (2.5 g, 0.025 mola) i fosforynu trietylowego (8.3 g, 0.050 mola) w dichlorometanie (75 ml), dodaje się w temperaturze około 253K 5 M roztwór chlorowodoru w dioksanie (0.075 mola), po czym miesza się w tej samej temperaturze przez godzinę, a następnie pozwala się mieszaninie na ogrzanie się do temperatury pokojowej, po czym mieszaninę przemywa się wodą (2x50 ml i 4x25 ml) i rozdziela fazy. Fazę wodną neutralizuje się kwaśnym węglanem sodu (aż do zaprzestania wydzielania się dwutlenku węgla) i przemywa dichlorometanem (2x25 ml i 5x10 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje się do sucha pod ciśnieniem 20 hPa w temperaturze 303-323K, a następnie po ciśnieniem 1.3 hPa w temperaturze około 373K i otrzymuje w wyniku czysty ester metylowy kwasu [(bis(dietoksyfosfono)metylo)amino]etanowego, do którego dodaje się 12 M kwas solny (120 ml) i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 8 godzin. Następnie hydrolizat chłodzi się do temperatury pokojowej i odparowuje do sucha pod ciśnieniem 20 hPa z wrzącej łaźni wodnej, a pozostałość zadaje się wodą (50 ml) i odparowuje ponownie. Czynność tą powtarza się jeszcze raz i otrzymuje się w wyniku surowy kwas [(bisfosfonometylo)amino]etanowy, który traktuje się acetonem (50ml), a wydzielony

PL 212 754 B1 osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa acetonem (3x10 ml) i suszy na powietrzu. W wyniku otrzymuje się czysty krystaliczny kwas [(bisfosfonometylo)amino]etanowy [MSWG8642B] (4,3 g, 68% wydajności w przeliczeniu na wyjściowy izonitryl oraz 95% w przeliczeniu na ester metylowy kwasu [(bis(dietoksyfosfono)metylo)amino]etanowego, którego identyczność potwierdzają widma: ³¹P NMR {¹H} (D2O+NaOD, δ [ppm]): 17,4; ¹H NMR (D2O+NaOD, δ [ppm] J [Hz]): 2,44 (t, 1H, CHP, J= 17,5), 3,36 (s, 2H, CH2).

P r z y k ł a d 2. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast izocyjanooctanu metylu stosuje się 3-izocyjanopropionian metylu (2.8 g, 0.025 mola), otrzymuje się w wyniku czysty krystaliczny kwas 3-[(bisfosfonometylo)-amino]propanowy [WG8328E] (3,9 g, 56% wydajności w przeliczeniu na wyjściowy izonitryl oraz 68% w przeliczeniu na ester metylowy kwasu 3-[(bis(dietoksyfos31 1 fono)metylo)amino]propanowego, którego identyczność potwierdzają widma: ³¹P NMR {¹H} (D2O+Na2CO3, δ [ppm]): 18,1; ¹H NMR (D2O+Na2CO3, δ [ppm], J [Hz]): 2,16 (t, 2H, CH2, J=6,1), 2,39 (t, 1H, CHP, J= 17,0), 2,80 (t, 2H, CH2N, J=6,1).

P r z y k ł a d 3. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast izocyjanooctanu metylu stosuje się 4-izocyjanomaślan etylu (3.5 g, 0.025 mola), otrzymuje się w wyniku czysty krystaliczny kwas 4-[(bisfosfonometylo)-amino]butanowy [WG8552] (4,6g, 66% wydajności w przeliczeniu na wyjściowy izonitryl oraz 88% w przeliczeniu na ester etylowy kwasu 4-[(bis(dietoksyfosfono)metylo)amino]butanowego, którego identyczność potwierdzają widma:

³¹P NMR (¹H) (D2O+NaOD, δ [ppm]): 15,6; ¹H NMR (D2O+NaOD, δ [ppm], J [Hz]): 1,79 (quintet, 2H, CH2, J=7,2), 2,22 (t, 2H, C(O)CH2, J=7,2), 3,66 (t, 2H, NCH2, J=7,2), 4,02 (t, 1H, CHP, J=20,8).

P r z y k ł a d 4. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast izocyjanooctanu metylu stosuje się 5-izocyjanowalerianian izopropylu (4.3 g, 0.025 mola), otrzymuje się w wyniku czysty krystaliczny kwas 5-[(bisfosfonometylo)amino]pentanowy [WG8819D] (3,3g, 46% wydajności w przeliczeniu na wyjściowy izonitryl oraz 65% w przeliczeniu na ester izopropylowy kwasu 5-[(bis(dietoksyfosfono)metylo)amino]pentanowego, którego identyczność potwierdzają widma: ³¹P NMR {¹H} (D2O+NaOD, δ [ppm]): 18,0; ¹H NMR (D2O+NaOD, δ [ppm], J [Hz]): 1,28 (quintet, 2H, CH2, J=7,2), 1,37 (quintet, 2H, CH2, J=7,2), 2,00 (t, 2H, CH2C(O), J=7,2), 2,38 (t, 1H, CHP, J=17,4), 2,60 (t, 2H, NCH2, J=7,2).

P r z y k ł a d 5. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast izocyjanooctanu metylu stosuje się 6-izocyjanoheksanian metylu (3.9 g, 0.025 mola), otrzymuje się w wyniku czysty krystaliczny kwas 6-[(bisfosfonometylo)amino]heksanowy (4,6 g, 61% wydajności w przeliczeniu na wyjściowy izonitryl oraz 97% w przeliczeniu na ester metylowy kwasu 6-[(bis(dietoksyfosfo31 1 no)metylo)amino]heksanowego, którego identyczność potwierdzają widma: ³¹P NMR (¹H) (D2O+NaOD, δ [ppm]): 17,7; ¹H NMR (D2O+NaOD, δ [ppm], J [Hz]): 1,12 (sekstet, 2H, CH2, J=7,5), 1,30 (sekstet, 2H, CH2, J=7,5), 1,36 (quintet, 2H, J=7,5), 1,98 (t, 2H, CH2C(O), J=7,5), 2,39 (t, 1H, CHP, J=17,5), 2,61 (bt, 2H, NCH2, J=7,3).

P r z y k ł a d 6. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast izocyjanooctanu metylu stosuje się 3-izocyjanopropionian metylu (2.8 g, 0.025 mola), a zamiast dichlorometanu stosuje się 1,2-dichloroetan, otrzymuje się w wyniku czysty krystaliczny kwas 3-[(bisfosfonometylo)amino]propanowy identyczny jak w przykładzie 2.

P r z y k ł a d 7. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast izocyjanooctanu metylu stosuje się 6-izocyjanoheksanian metylu (3.9 g, 0.025 mola), a zamiast dichlorometanu stosuje się eter etylowy, otrzymuje się w wyniku czysty krystaliczny kwas 6-[(bisfosfonometylo)amino]heksanowi identyczny jak w przykładzie 5.

P r z y k ł a d 8. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast izocyjanooctanu metylu stosuje się 4-izocyjanomaślan etylu (3.5 g, 0.025 mola), a zamiast dichlorometanu stosuje się toluen, otrzymuje się w wyniku czysty krystaliczny kwas 4-[(bisfosfonometylo)amino]butanowy identyczny jak w przykładzie 3.

Claims

1. Nowe kwasy ω-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowe o wzorze ogólnym 1, którym n oznacza liczbę grup metylenowych i wynosi 3, 4 i 5.

2. Sposób wytwarzania nowych kwasów ω-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowych o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę grup metylenowych i wynosi 3, 4 i 5, znamienny tym, że jedną część mo4

PL 212 754 B1 lową izonitrylu o wzorze 2, w którym n ma podane poprzednio znaczenie, natomiast R jest podstawnikiem alkilowym, poddaje się reakcji z co najmniej dwiema częściami molowymi fosforynu trialkilowego, oraz co najmniej dwiema częściami molowymi kwasu Bransteda, w temperaturze 253-373K w rozpuszczalniku organicznym, aż do przereagowania substratów, a następnie otrzymany związek poddaje się hydrolizie wodnym roztworem kwasu w temperaturze 273-353K i otrzymuje się w wyniku kwas ω-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowy.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako kwas Bransteda stosuje się chlorowodór.

4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy obejmującej dichlorometan, chloroform, dioksan, tetrahydrofuran, toluen, 1,2-dichloroetan i eter etylowy.

5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako wodny roztwór kwasu stosuje się wodny roztwór chlorowodoru lub bromowodoru.