JP2004256456A - ２−ブロモエチルジアルキルホスファイト、その製造方法、およびそれを用いたリン酸エステル誘導体の製造方法 - Google Patents
２−ブロモエチルジアルキルホスファイト、その製造方法、およびそれを用いたリン酸エステル誘導体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004256456A JP2004256456A JP2003049649A JP2003049649A JP2004256456A JP 2004256456 A JP2004256456 A JP 2004256456A JP 2003049649 A JP2003049649 A JP 2003049649A JP 2003049649 A JP2003049649 A JP 2003049649A JP 2004256456 A JP2004256456 A JP 2004256456A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- general formula
- reaction
- same
- producing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
【課題】スフィンゴミエリン類縁体などの化合物の製造に有用な化合物を提供する。
【解決手段】一般式（Ｉ）：
（ＲＯ）２Ｐ−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ （Ｉ）
（式中、Ｒはメチル基またはエチル基である）で表わされる２−ブロモエチルジアルキルホスファイト。
【選択図】 なし
【解決手段】一般式（Ｉ）：
（ＲＯ）２Ｐ−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ （Ｉ）
（式中、Ｒはメチル基またはエチル基である）で表わされる２−ブロモエチルジアルキルホスファイト。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は２−ブロモエチルジアルキルホスファイト、その製造方法、およびそれを用いたリン酸エステル誘導体の製造方法に関する。さらに詳しくは、リン脂質加水分解酵素であるスフィンゴミエリナーゼの触媒部位に作用し、基質に対して拮抗的に阻害する物質として期待されるスフィンゴミエリン類縁体の製造に有用な化合物を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】
スフィンゴミエリナーゼはスフィンゴミエリンのリン酸エステル部分に作用しセラミドとホスホコリンに分解される。この代謝産物であるセラミドは細胞分化やアポトーシス誘導体の情報伝達因子として機能し、プロテインキナーゼの酵素活性を阻害することも明らかになってきている。また、スフィンゴミエリンなどのスフィンゴ脂質がセカンドメッセンジャーとして増殖、分化、アポトーシスなどの細胞機能において重要な役割を担っていることが明らかになり、スフィンゴミエリナーゼの重要性が注目され、その作用機構の解明が望まれている。
【０００３】
スフィンゴミエリナーゼは１次構造が解明された程度であり、その高次構造や加水分解機構など詳しいことは未だ明らかにされていない。
【０００４】
これら高次構造や作用機構の解明のためスフィンゴミエリナーゼ阻害剤となる物質の開発が望まれ、それらが安価で大量に提供されることが望まれている。
【０００５】
その候補化合物として、一般式（ＶＩ）：
【０００６】
【化２】
【０００７】
（式中、Ｒ３、Ｒ４は同一または異なって、不飽和結合を有することもある炭素数１〜２０の直鎖または分岐アルキル基、アリール基、もしくはアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、Ｙはメチレン基（ＣＨ２）である）で表わされるスフィンゴミエリン類縁体が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００８】
この化合物を製造する際の重要な工程にリン酸エステル化工程がある。このリン酸エステル化は、対応するアルコール体をスルホニル化またはハロゲン化し、これに亜リン酸トリエステルを作用させることにより行なわれている。
【０００９】
しかしながら、この反応では炭素−リン結合は比較的容易に生成できるが、炭素以外のヘテロ原子がリン原子と結合した化合物の生成は困難である。つまり一般式（ＶＩ）において、Ｙがメチレン基である化合物、すなわちリン原子と結合した原子が炭素原子である化合物は合成できるが、該炭素原子が他のヘテロ原子で置き換えられた誘導体の合成は困難である。
【００１０】
したがって、より汎用性のあるへテロ原子結合リン酸エステル化反応の開発が望まれていた。
【００１１】
【特許文献１】
特開２００１−２４７５８４号公報
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記従来技術の問題点に鑑みて、スフィンゴミエリン類縁体などの化合物の製造に利用できる、より汎用性のあるヘテロ原子結合リン酸エステル化反応を提供することを課題とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは、鋭意研究の結果、より汎用性の高いヘテロ原子結合リン酸エステル化反応を可能にする化合物を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
すなわち、本発明はつぎの２−ブロモエチルジアルキルホスファイト、その製造方法、およびそれを用いたリン酸エステル誘導体の製造方法に関する。
（１）一般式（Ｉ）：
（ＲＯ）２Ｐ−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ （Ｉ）
（式中、Ｒはメチル基またはエチル基である）で表わされる２−ブロモエチルジアルキルホスファイト。
（２）一般式（ＩＩ）：
ＲＯ−ＰＣｌ２ （ＩＩ）
（式中、Ｒはメチル基またはエチル基である）で表わされるアルキルホスホクロリドに２−ブロモエタノールを反応させ、ついで一般式（ＩＩＩ）：
ＲＯＨ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒはメチル基またはエチル基である）で表わされるアルコールを反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）：
（ＲＯ）２Ｐ−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ （Ｉ）
（式中、Ｒはメチル基またはエチル基である）で表わされる２−ブロモエチルジアルキルホスファイトの製造方法。
（３）一般式（Ｉ）：
（ＲＯ）２Ｐ−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ （Ｉ）
（式中、Ｒはメチル基またはエチル基である）で表わされる２−ブロモエチルジアルキルホスファイトと、一般式（ＩＶ）：
Ｒ１−Ｘ−Ｈ （ＩＶ）
［式中、Ｒ１は置換または非置換の脂肪族炭化水素基（ただし、１位の炭素原子は第１級または第２級炭素原子である）、ＸはＯ、ＮＨ、ＮＲ２（ここで、Ｒ２はアルキル基である）またはＳである］で表わされる化合物を反応させることを特徴とする、一般式（Ｖ）：
【００１５】
【化３】
【００１６】
［式中、Ｒはメチル基またはエチル基、Ｒ１は置換または非置換の脂肪族炭化水素基（ただし、１位の炭素原子は第１級または第２級炭素原子である）、ＸはＯ、ＮＨ、ＮＲ２（ここで、Ｒ２はアルキル基である）またはＳである］で表わされるリン酸エステル誘導体の製造方法。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明において、より汎用性の高いヘテロ原子結合リン酸エステル化反応を可能にする化合物は一般式（Ｉ）で表わされる２−ブロモエチルジアルキルホスファイト（Ｉ）である。２−ブロモエチルジアルキルホスファイト（Ｉ）としては、２−ブロモエチルジメチルホスファイト、２−ブロモエチルジエチルホスファイトが挙げられる。
【００１８】
本発明の２−ブロモエチルジアルキルホスファイト（Ｉ）は、スキーム１で表わされる方法により製造できる。
【００１９】
【化４】
【００２０】
前式中、Ｒはメチル基またはエチル基である。
【００２１】
すなわち、一般式（ＩＩ）で表わされるアルキルホスホロジクロリド（ＩＩ）に、２−ブロモエタノールを反応させ、ついで一般式（ＩＩＩ）で表わされるアルコール（ＩＩＩ）を反応させることにより製造できる。この反応は通常溶媒中で第３級アミンの存在下に行なわれる。
【００２２】
前記反応において、２−ブロモエタノールはアルキルホスホロジクロリド（ＩＩ）に対して０．８〜１．２倍モルの範囲内で使用するのが好ましい。
【００２３】
前記反応に使用する溶媒としては、反応に影響しない溶媒、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが選ばれ、これらは単独もしくは２種以上の任意の割合の混合物として使用される。その使用量はアルキルホスホロジクロリド（ＩＩ）に対して１〜１００倍重量の範囲内で任意に選択される。
【００２４】
前記反応の反応温度は−８０〜１００℃の範囲内の任意の温度から選ばれる。
【００２５】
前記反応で用いる第３級アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、１−メチルピロリジン、１−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが使用でき、その使用量はアルキルホスホロジクロリド（ＩＩ）に対して２〜５倍モルが好ましい。
【００２６】
本発明で用いるアルコール（ＩＩＩ）としては、メタノール、エタノールが使用され、その使用量はジアルキルホスホロクロリド（ＩＩ）に対して０．８〜２．０倍モルの範囲内で任意に選択される。
【００２７】
反応終了後は通常の方法で処理したのち、蒸留、クロマトグラフィーなどの方法により精製することができる。
【００２８】
本発明において、２−ブロモエチルジメチルホスファイト（Ｉ）を用いるヘテロ原子結合リン酸エステル化反応により一般式（Ｖ）で表わされるリン酸エステル誘導体（Ｖ）を製造する方法は、スキーム２に表わされる方法により行なわれる。
【００２９】
【化５】
【００３０】
前式中、Ｒはメチル基またはエチル基、Ｒ１は置換または非置換の脂肪族炭化水素基（ただし、１位の炭素原子は第１級または第２級炭素原子である）、ＸはＯ、ＮＨ、ＮＲ２（ここで、Ｒ２はアルキル基である）またはＳである。
【００３１】
すなわち、２−ブロモエチルジアルキルホスファイト（Ｉ）と、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物（ＩＶ）（アルコール化合物、アミン化合物、メルカプチド化合物）を反応させて、リン酸エステル誘導体（Ｖ）を製造する。
【００３２】
より具体的には、四臭化炭素とアミンの溶液中に、２−ブロモエチルジアルキルホスファイト（Ｉ）と化合物（ＩＶ）のアミン溶液を滴下して反応を行なうことにより得られる。
【００３３】
前記反応で用いるアミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、１−メチルピロリジン、１−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの第３級アミンが挙げられ、とくにピリジンが好ましい。その使用量は化合物（ＩＶ）に対して１〜１００倍重量の範囲内で任意に選択される。
【００３４】
前記反応で用いる四臭化炭素は、化合物（ＩＶ）に対して０．８〜１０倍モルの範囲内で使用するのが好ましい。
【００３５】
前記反応において、２−ブロモエチルジアルキルホスファイト（Ｉ）は、化合物（ＩＶ）に対して０．８〜１０倍モルの範囲内で使用するのが好ましい。
【００３６】
前記反応の反応温度は、−５０から１００℃の範囲、好ましくは０〜２５℃の範囲内で任意に選択される。
【００３７】
反応終了後は通常の方法で処理され、蒸留、カラムクロマトグラフィーなど、通常の方法で精製して目的化合物であるリン酸エステル誘導体（Ｖ）を得ることができる。
【００３８】
一般式（ＩＶ）および（Ｖ）におけるＲ１は置換または非置換の脂肪族炭化水素基（ただし、１位の炭素原子は第１級または第２級炭素原子である）である。ここで、脂肪族炭化水素基とは、脂環式炭化水素基を含む概念である。
【００３９】
脂肪族炭化水素基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシルなどの炭素数１〜２０の直鎖または分岐飽和炭化水素基（アルキル基）、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−シクロヘキセニル、１，３−ブタジエニル、４−ペンチルシクロヘキセニル、ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンタジエニル、メチルシクロペンタジエニル、ペンタメチルシクロペンタジエニル、エチニル、２−プロペニル、２−ブチニル、３−ブチニルなどの炭素数２〜２０の直鎖または分岐不飽和炭化水素基などが挙げられる。
【００４０】
脂肪族炭化水素基の置換基としては、カルボキシル基、スルホン酸基、リン酸基、水酸基、アルコキシル基、ハロゲン、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルオキシ基、置換または非置換アミノ基（置換基としてはアルキル基、アシル基などが挙げられる）などを挙げることができる。脂肪族炭化水素基はこれら置換基の１種または２種以上で置換されることができる。また、これら置換基は保護基で保護されていてもよい。たとえば、アミノ基の保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基、アリル基などが挙げられ、水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリブチルシリル基（ＴＢＳ）、トリフェニルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジメチルヘキシル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ）、ベンジル基、アセチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシカルボニル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。
【００４１】
一般式（ＩＶ）および（Ｖ）において、Ｒ１Ｘで表わされる基の具体例としては、ヘキサデシルオキシ基、２−アミノヘキシルオキシ基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキシルオキシ基、ヘキシルアミノ基、２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−デセニルチオ基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−トリブチルシリルオキシ−４−デセニルチオ基などが挙げられる。
【００４２】
一般式（ＩＶ）および（Ｖ）において、Ｘで表わされるＮＲ２におけるＲ２としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。
【００４３】
本発明の２−ブロモエチルジアルキルホスファイト（Ｉ）を用いるリン酸エステル化反応によれば、Ｐ−Ｏ、Ｐ−Ｎ、Ｐ−Ｓなどのヘテロ結合を有するリン酸エステル誘導体を容易に得ることができ、精製も容易である。また一般式（Ｖ）におけるＲ１基の部分における官能基変換が容易であり、各種のリン脂質、スフィンゴミエリン類縁体（たとえば、一般式（ＶＩ）において、ＹをＯ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓに代えた化合物など）などの合成に利用できる。また、反応は温和な条件（たとえば、０℃〜常温付近の温度）下に短時間で行なうことができ、製造上有利である。さらに、この反応によれば、リン原子は３価から５価に酸化されるが、酸化剤は不用であるなどの利点がある。
【００４４】
【実施例】
以下、本発明を実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明の範囲はこれによって限定されるものではない。
【００４５】
実施例１
２−ブロモエチルジメチルホスファイト（１）の製造
（ＣＨ３Ｏ）２Ｐ−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ
（１）
フラスコに窒素ガス雰囲気下、メチルジクロロホスファイト５．０ｍｌ（５５．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２７４．８ｍｌを仕込み、攪拌しながら−７８℃に冷却した。これにエチルジイソプロピルアミン２８．７２ｍｌ（１６５．０ｍｍｏｌ）を添加し、次に２−ブロモエタノール３．９０ｍｌ（５５．０ｍｍｏｌ）を添加して、この温度で１時間攪拌した。その後、−７８℃でメタノール２．２３ｍｌ（５５．０ｍｍｏｌ）を添加し、その温度で３０分間攪拌した。その後、徐々に室温まで昇温した。
【００４６】
反応混合物にエーテル２７５ｍｌを加え、濾過助剤を通して濾過した。この濾液を減圧濃縮し、残渣を減圧蒸留（沸点６５℃／７ｍｍＨｇ）して液状の２−ブロモエチルジメチルホスファイトを１７．５７ｇ（収率６３．５％）得た。ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトルはつぎのとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ４．１０（ｔｄ，Ｊ＝６．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，６Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ ６２．０（ＪＣ−Ｐ＝１１．６Ｈｚ），４９．３（ＪＣ−Ｐ＝１０．８Ｈｚ），３１．２（ＪＣ−Ｐ＝４．１Ｈｚ）； ３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ １４１．２
ＩＲ（ＮａＣｌ，ｎｅａｔ）ν ２９４８，２８３８，１４５６，１２８７，１１８１，１００５ｃｍ−１
【００４７】
実施例２
２−ブロモエチルジエチルホスファイト（２）の製造
（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）２Ｐ−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ
（２）
メチルホスホロジクロリドの代わりにエチルホスホロジクロリド８．０８ｇ（５５．０ｍｍｏｌ）、メタノールの代わりにエタノール３．２０ｍｌ（５５．０ｍｍｏｌ）を使用した以外は実施例１と同じ方法で液状の２−ブロモエチルジエチルホスファイト（２）を２．７７ｇ（収率２７．１％）得た。ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトルはつぎのとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ４．０９（ｔｄ，Ｊ＝６．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｑｄ，Ｊ＝７．１，８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ ６１．６（ＪＣ−Ｐ＝９．９Ｈｚ），５８．５（ＪＣ−Ｐ＝１３．２Ｈｚ），３１．２（ＪＣ−Ｐ＝５．０Ｈｚ），１６．８（ＪＣ−Ｐ＝５．０Ｈｚ）
ＩＲ（ＮａＣｌ，ｎｅａｔ）ν ２９７８，２９３２，１３８９，１２８７，１１６３，１０２６，９２０，７３７ｃｍ−１
【００４８】
実施例３
リン酸エステル誘導体（４）の製造
【００４９】
【化６】
【００５０】
窒素雰囲気下、フラスコに四臭化炭素４１０ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）、ピリジン１．５ｍｌを仕込み、内温０℃まで冷却した。これに２−ブロモエチルジメチルホスファイト（１）５３６ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ）をピリジン１．５ｍｌに溶解した溶液を添加した。続いてヘキサデカノール（３）１５０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）をピリジン１．５ｍｌに溶解した溶液を添加し、そのままの温度で２時間攪拌した。
【００５１】
反応終了後、反応混合物に酢酸エチル５０ｍｌを添加し、これを濾過助剤を通して濾過した。この濾液を減圧濃縮して、残渣に酢酸エチル５０ｍｌを添加し、水５０ｍｌで洗浄した。有機層を飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィー（展開液 ヘキサン：酢酸エチル＝３３：６７→５０：５０）で分離精製してリン酸エステル誘導体（４）を０．２６ｇ（収率９３％）得た。ＮＭＲスペクトルはつぎのとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ４．３１（ｔｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，３Ｈ），３．５４（ｄｔ，Ｊ＝０．７３，６．３５Ｈｚ，２Ｈ），１．０９−１．４１（ｍ，２８Ｈ），１．６２−１．６７（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ ６８．３（ＪＣ−Ｐ＝５．７９Ｈｚ），６６．６（ＪＣ−Ｐ＝５．７９Ｈｚ），５４．４（ＪＣ−Ｐ＝６．６１Ｈｚ），４２．５（ＪＣ−Ｐ＝７．４４Ｈｚ），３１．９，３０．２（ＪＣ−Ｐ＝６．６１Ｈｚ），２９．７，２９．６，２９．５，２９．５，２９．３，２９．０，２５．３，２２．７，１４．１
【００５２】
実施例４
リン酸エステル誘導体（６）の製造
【００５３】
【化７】
【００５４】
窒素雰囲気下、フラスコに四臭化炭素３９７ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）、ピリジン１．５ｍｌを仕込み、内温０℃まで冷却した。これに２−ブロモエチルジメチルホスファイト（１）５１９ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）をピリジン１．５ｍｌに溶解した溶液を添加した。続いてアルコール体（５）１３０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）をピリジン１．５ｍｌに溶解した溶液を添加し、そのままの温度で７時間攪拌した。
【００５５】
反応終了後、反応混合物に酢酸エチル５０ｍｌを添加し、これを濾過助剤を通して濾過した。この濾液を減圧濃縮して、残渣に酢酸エチル５０ｍｌを添加し、水５０ｍｌで洗浄した。有機層を飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィー（展開液 ヘキサン：酢酸エチル＝３３：６７→５０：５０）で分離精製してリン酸エステル誘導体（６）を１３４ｍｇ（収率５４％）得た。ＮＭＲスペクトルはつぎのとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ４．６０−４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．４４（ｍ，２Ｈ）、３．９７−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．２２Ｈｚ，３／２Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．２２Ｈｚ，２／３Ｈ）、３．５２−３．５９（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）； １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ １５５．４，６９．６（ＪＣ−Ｐ＝５．７９Ｈｚ）、６６．８（ＪＣ−Ｐ＝４．９６Ｈｚ）、５４．６、５０．４（ＪＣ−Ｐ＝４．９６Ｈｚ）、３１．０，２９．５（ＪＣ−Ｐ＝７．４４Ｈｚ）、２８．３，２７．９，２２．４，１３，９
【００５６】
実施例５
リン酸エステル誘導体（８）の製造
【００５７】
【化８】
【００５８】
窒素雰囲気下、フラスコに四臭化炭素６５５ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）、ピリジン４．９ｍｌを仕込み、内温０℃まで冷却した。これに２−ブロモエチルジメチルホスファイト（１）８５８ｍｇ（３．９５ｍｍｏｌ）をピリジン４．９ｍｌに溶解した溶液を添加した。続いてヘキシルアミン（７）０．１３ｍｌ（０．９９ｍｍｏｌ）をピリジン４．９ｍｌに溶解した溶液を添加し、そのままの温度で３５分間攪拌した。
【００５９】
反応終了後、反応混合物に酢酸エチル５０ｍｌを添加し、これを濾過助剤を通して濾過した。この濾液を減圧濃縮して、残渣に酢酸エチル５０ｍｌを添加し、水５０ｍｌで洗浄した。有機層を飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィー（展開液 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→７５：２５）で分離精製してリン酸エステル誘導体（８）を２７８ｍｇ（収率８９％）得た。ＮＭＲスペクトルはつぎのとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ４．１９−４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．２２Ｈｚ，３Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｔｄ，Ｊ＝５．６１，２Ｈ）、１．４２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．３９（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ ６５．４（ＪＣ−Ｐ＝４．９７Ｈｚ）、５３．１（ＪＣ−Ｐ＝５．７９Ｈｚ）、４１．４，３１．６（ＪＣ−Ｐ＝５．７９Ｈｚ）、３１．３，３０．０（ＪＣ−Ｐ＝７．４４Ｈｚ）、２６．１，２２．５，１３．９
【００６０】
実施例６
リン酸エステル誘導体（１０）の製造
【００６１】
【化９】
【００６２】
窒素雰囲気下、フラスコに四臭化炭素５１７ｍｇ（３．１２ｍｍｏｌ）、ピリジン２ｍｌを仕込み、内温０℃まで冷却した。これに２−ブロモエチルジメチルホスファイト（１）６７７ｍｇ（３．１２ｍｍｏｌ）をピリジン１．５ｍｌに溶解した溶液を添加した。続いて光学活性なメルカプチド体（９）３２６ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）をピリジン１．９ｍｌに溶解した溶液を添加し、そのままの温度で３時間攪拌した。
【００６３】
反応終了後、反応混合物に酢酸エチル５０ｍｌを添加し、これを濾過助剤を通して濾過した。この濾液を減圧濃縮して、残渣に酢酸エチル５０ｍｌを添加し、水５０ｍｌで洗浄した。有機層を飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィー（展開液 ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０→３３：６７）で分離精製してリン酸エステル誘導体（１０）を４８３ｍｇ（収率１００％）得た。ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、比旋光度はつぎのとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ５．６８（ｔｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１５．４，１Ｈ），５．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１／２Ｈ），５．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１／２Ｈ），４．２４−４．４４（ｍ，３Ｈ）、３．８２８（ｄ、Ｊ＝１２．９，３／２Ｈ），３．８２７（ｄ＝Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３／２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，１３．７，１５．６Ｈｚ，１／２Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１３．４，１５．６Ｈｚ，１／２Ｈ），２．９７３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，１３．７，１５．６Ｈｚ，１／２Ｈ），２．９６８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，１３．７，１５．６Ｈｚ，１・２Ｈ），２．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．１，７．１Ｈｚ、２Ｈ），１．４４２（ｓ、９・２Ｈ），１．４３７（ｓ、９．２Ｈ），１．２２−１．４０（ｍ，６Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ、９Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．０１（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ １５５．４，１３３．７，７９．４，７４．８（１／２Ｃ），７４．７（１／２Ｃ），６６．３（１／２Ｃ）（ＪＣ−Ｐ＝４．１Ｈｚ）、６６．２（１／２Ｃ）（ＪＣ−Ｐ＝５．８Ｈｚ），５６．１，５４．１（１／２）（ＪＣ−Ｐ＝１．７Ｈｚ）、５４．０（１／２Ｃ）（ＪＣ−Ｐ＝１．７Ｈｚ），３２．１，３１．３，３０．７（１／２Ｃ）（ＪＣ−Ｐ＝５．８Ｈｚ）（ｍ）、３０．６（１／２Ｃ）（ｍ），２９．２（ｍ），２８．７，２８．４，２５．８，２２．４，１８．１，１４．０，−４．３，−５．０；３１Ｐ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ３１．９２，３１．８２
ＩＲ（ＮａＣｌ，ｎｅａｔ）ν ３３２４，２９３０，２８５７，１７１３，１５２２，１２５４，１１７３，１０７８，１０４４，１０１５，５６ｃｍ−１
［α］Ｄ ２２．５ −１１．１°（ｃ＝１．５０２，ＣＨＣｌ３）
【００６４】
実施例７
リン酸エステル誘導体（１１）の製造
【００６５】
【化１０】
【００６６】
２−ブロモエチルジメチルメチルホスファイト（１）の代わりに２−ブロモエチルジエチルホスファイト（２）７３５ｍｇ（３．９５ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例５と同様に反応を行い、リン酸エステル誘導体（１１）を９２９ｍｇ（収率９０％）得た。ＮＭＲスペクトルはつぎのとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ４．１０−４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｔｄ，Ｊ＝５．５，２Ｈ）、１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，９Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ ６５．５（ＪＣ−Ｐ＝５．１Ｈｚ）、５４．０（ＪＣ−Ｐ＝５．９Ｈｚ）、４１．５，３１．７（ＪＣ−Ｐ＝５．８Ｈｚ）、３１．３，３０．０）、２６．２，２２．７，１６．５，１３．７
【００６７】
【発明の効果】
本発明の新規化合物である２−ブロモエチルジアルキルホスファイトを用いることにより、汎用性の高いヘテロ原子結合リン酸エステル化反応を実現した。
【発明の属する技術分野】
本発明は２−ブロモエチルジアルキルホスファイト、その製造方法、およびそれを用いたリン酸エステル誘導体の製造方法に関する。さらに詳しくは、リン脂質加水分解酵素であるスフィンゴミエリナーゼの触媒部位に作用し、基質に対して拮抗的に阻害する物質として期待されるスフィンゴミエリン類縁体の製造に有用な化合物を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】
スフィンゴミエリナーゼはスフィンゴミエリンのリン酸エステル部分に作用しセラミドとホスホコリンに分解される。この代謝産物であるセラミドは細胞分化やアポトーシス誘導体の情報伝達因子として機能し、プロテインキナーゼの酵素活性を阻害することも明らかになってきている。また、スフィンゴミエリンなどのスフィンゴ脂質がセカンドメッセンジャーとして増殖、分化、アポトーシスなどの細胞機能において重要な役割を担っていることが明らかになり、スフィンゴミエリナーゼの重要性が注目され、その作用機構の解明が望まれている。
【０００３】
スフィンゴミエリナーゼは１次構造が解明された程度であり、その高次構造や加水分解機構など詳しいことは未だ明らかにされていない。
【０００４】
これら高次構造や作用機構の解明のためスフィンゴミエリナーゼ阻害剤となる物質の開発が望まれ、それらが安価で大量に提供されることが望まれている。
【０００５】
その候補化合物として、一般式（ＶＩ）：
【０００６】
【化２】
（式中、Ｒ３、Ｒ４は同一または異なって、不飽和結合を有することもある炭素数１〜２０の直鎖または分岐アルキル基、アリール基、もしくはアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、Ｙはメチレン基（ＣＨ２）である）で表わされるスフィンゴミエリン類縁体が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００８】
この化合物を製造する際の重要な工程にリン酸エステル化工程がある。このリン酸エステル化は、対応するアルコール体をスルホニル化またはハロゲン化し、これに亜リン酸トリエステルを作用させることにより行なわれている。
【０００９】
しかしながら、この反応では炭素−リン結合は比較的容易に生成できるが、炭素以外のヘテロ原子がリン原子と結合した化合物の生成は困難である。つまり一般式（ＶＩ）において、Ｙがメチレン基である化合物、すなわちリン原子と結合した原子が炭素原子である化合物は合成できるが、該炭素原子が他のヘテロ原子で置き換えられた誘導体の合成は困難である。
【００１０】
したがって、より汎用性のあるへテロ原子結合リン酸エステル化反応の開発が望まれていた。
【００１１】
【特許文献１】
特開２００１−２４７５８４号公報
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記従来技術の問題点に鑑みて、スフィンゴミエリン類縁体などの化合物の製造に利用できる、より汎用性のあるヘテロ原子結合リン酸エステル化反応を提供することを課題とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは、鋭意研究の結果、より汎用性の高いヘテロ原子結合リン酸エステル化反応を可能にする化合物を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
すなわち、本発明はつぎの２−ブロモエチルジアルキルホスファイト、その製造方法、およびそれを用いたリン酸エステル誘導体の製造方法に関する。
（１）一般式（Ｉ）：
（ＲＯ）２Ｐ−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ （Ｉ）
（式中、Ｒはメチル基またはエチル基である）で表わされる２−ブロモエチルジアルキルホスファイト。
（２）一般式（ＩＩ）：
ＲＯ−ＰＣｌ２ （ＩＩ）
（式中、Ｒはメチル基またはエチル基である）で表わされるアルキルホスホクロリドに２−ブロモエタノールを反応させ、ついで一般式（ＩＩＩ）：
ＲＯＨ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒはメチル基またはエチル基である）で表わされるアルコールを反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）：
（ＲＯ）２Ｐ−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ （Ｉ）
（式中、Ｒはメチル基またはエチル基である）で表わされる２−ブロモエチルジアルキルホスファイトの製造方法。
（３）一般式（Ｉ）：
（ＲＯ）２Ｐ−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ （Ｉ）
（式中、Ｒはメチル基またはエチル基である）で表わされる２−ブロモエチルジアルキルホスファイトと、一般式（ＩＶ）：
Ｒ１−Ｘ−Ｈ （ＩＶ）
［式中、Ｒ１は置換または非置換の脂肪族炭化水素基（ただし、１位の炭素原子は第１級または第２級炭素原子である）、ＸはＯ、ＮＨ、ＮＲ２（ここで、Ｒ２はアルキル基である）またはＳである］で表わされる化合物を反応させることを特徴とする、一般式（Ｖ）：
【００１５】
【化３】
［式中、Ｒはメチル基またはエチル基、Ｒ１は置換または非置換の脂肪族炭化水素基（ただし、１位の炭素原子は第１級または第２級炭素原子である）、ＸはＯ、ＮＨ、ＮＲ２（ここで、Ｒ２はアルキル基である）またはＳである］で表わされるリン酸エステル誘導体の製造方法。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明において、より汎用性の高いヘテロ原子結合リン酸エステル化反応を可能にする化合物は一般式（Ｉ）で表わされる２−ブロモエチルジアルキルホスファイト（Ｉ）である。２−ブロモエチルジアルキルホスファイト（Ｉ）としては、２−ブロモエチルジメチルホスファイト、２−ブロモエチルジエチルホスファイトが挙げられる。
【００１８】
本発明の２−ブロモエチルジアルキルホスファイト（Ｉ）は、スキーム１で表わされる方法により製造できる。
【００１９】
【化４】
前式中、Ｒはメチル基またはエチル基である。
【００２１】
すなわち、一般式（ＩＩ）で表わされるアルキルホスホロジクロリド（ＩＩ）に、２−ブロモエタノールを反応させ、ついで一般式（ＩＩＩ）で表わされるアルコール（ＩＩＩ）を反応させることにより製造できる。この反応は通常溶媒中で第３級アミンの存在下に行なわれる。
【００２２】
前記反応において、２−ブロモエタノールはアルキルホスホロジクロリド（ＩＩ）に対して０．８〜１．２倍モルの範囲内で使用するのが好ましい。
【００２３】
前記反応に使用する溶媒としては、反応に影響しない溶媒、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが選ばれ、これらは単独もしくは２種以上の任意の割合の混合物として使用される。その使用量はアルキルホスホロジクロリド（ＩＩ）に対して１〜１００倍重量の範囲内で任意に選択される。
【００２４】
前記反応の反応温度は−８０〜１００℃の範囲内の任意の温度から選ばれる。
【００２５】
前記反応で用いる第３級アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、１−メチルピロリジン、１−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが使用でき、その使用量はアルキルホスホロジクロリド（ＩＩ）に対して２〜５倍モルが好ましい。
【００２６】
本発明で用いるアルコール（ＩＩＩ）としては、メタノール、エタノールが使用され、その使用量はジアルキルホスホロクロリド（ＩＩ）に対して０．８〜２．０倍モルの範囲内で任意に選択される。
【００２７】
反応終了後は通常の方法で処理したのち、蒸留、クロマトグラフィーなどの方法により精製することができる。
【００２８】
本発明において、２−ブロモエチルジメチルホスファイト（Ｉ）を用いるヘテロ原子結合リン酸エステル化反応により一般式（Ｖ）で表わされるリン酸エステル誘導体（Ｖ）を製造する方法は、スキーム２に表わされる方法により行なわれる。
【００２９】
【化５】
前式中、Ｒはメチル基またはエチル基、Ｒ１は置換または非置換の脂肪族炭化水素基（ただし、１位の炭素原子は第１級または第２級炭素原子である）、ＸはＯ、ＮＨ、ＮＲ２（ここで、Ｒ２はアルキル基である）またはＳである。
【００３１】
すなわち、２−ブロモエチルジアルキルホスファイト（Ｉ）と、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物（ＩＶ）（アルコール化合物、アミン化合物、メルカプチド化合物）を反応させて、リン酸エステル誘導体（Ｖ）を製造する。
【００３２】
より具体的には、四臭化炭素とアミンの溶液中に、２−ブロモエチルジアルキルホスファイト（Ｉ）と化合物（ＩＶ）のアミン溶液を滴下して反応を行なうことにより得られる。
【００３３】
前記反応で用いるアミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、１−メチルピロリジン、１−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの第３級アミンが挙げられ、とくにピリジンが好ましい。その使用量は化合物（ＩＶ）に対して１〜１００倍重量の範囲内で任意に選択される。
【００３４】
前記反応で用いる四臭化炭素は、化合物（ＩＶ）に対して０．８〜１０倍モルの範囲内で使用するのが好ましい。
【００３５】
前記反応において、２−ブロモエチルジアルキルホスファイト（Ｉ）は、化合物（ＩＶ）に対して０．８〜１０倍モルの範囲内で使用するのが好ましい。
【００３６】
前記反応の反応温度は、−５０から１００℃の範囲、好ましくは０〜２５℃の範囲内で任意に選択される。
【００３７】
反応終了後は通常の方法で処理され、蒸留、カラムクロマトグラフィーなど、通常の方法で精製して目的化合物であるリン酸エステル誘導体（Ｖ）を得ることができる。
【００３８】
一般式（ＩＶ）および（Ｖ）におけるＲ１は置換または非置換の脂肪族炭化水素基（ただし、１位の炭素原子は第１級または第２級炭素原子である）である。ここで、脂肪族炭化水素基とは、脂環式炭化水素基を含む概念である。
【００３９】
脂肪族炭化水素基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシルなどの炭素数１〜２０の直鎖または分岐飽和炭化水素基（アルキル基）、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−シクロヘキセニル、１，３−ブタジエニル、４−ペンチルシクロヘキセニル、ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンタジエニル、メチルシクロペンタジエニル、ペンタメチルシクロペンタジエニル、エチニル、２−プロペニル、２−ブチニル、３−ブチニルなどの炭素数２〜２０の直鎖または分岐不飽和炭化水素基などが挙げられる。
【００４０】
脂肪族炭化水素基の置換基としては、カルボキシル基、スルホン酸基、リン酸基、水酸基、アルコキシル基、ハロゲン、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルオキシ基、置換または非置換アミノ基（置換基としてはアルキル基、アシル基などが挙げられる）などを挙げることができる。脂肪族炭化水素基はこれら置換基の１種または２種以上で置換されることができる。また、これら置換基は保護基で保護されていてもよい。たとえば、アミノ基の保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基、アリル基などが挙げられ、水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリブチルシリル基（ＴＢＳ）、トリフェニルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジメチルヘキシル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ）、ベンジル基、アセチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシカルボニル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。
【００４１】
一般式（ＩＶ）および（Ｖ）において、Ｒ１Ｘで表わされる基の具体例としては、ヘキサデシルオキシ基、２−アミノヘキシルオキシ基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキシルオキシ基、ヘキシルアミノ基、２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−デセニルチオ基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−トリブチルシリルオキシ−４−デセニルチオ基などが挙げられる。
【００４２】
一般式（ＩＶ）および（Ｖ）において、Ｘで表わされるＮＲ２におけるＲ２としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。
【００４３】
本発明の２−ブロモエチルジアルキルホスファイト（Ｉ）を用いるリン酸エステル化反応によれば、Ｐ−Ｏ、Ｐ−Ｎ、Ｐ−Ｓなどのヘテロ結合を有するリン酸エステル誘導体を容易に得ることができ、精製も容易である。また一般式（Ｖ）におけるＲ１基の部分における官能基変換が容易であり、各種のリン脂質、スフィンゴミエリン類縁体（たとえば、一般式（ＶＩ）において、ＹをＯ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓに代えた化合物など）などの合成に利用できる。また、反応は温和な条件（たとえば、０℃〜常温付近の温度）下に短時間で行なうことができ、製造上有利である。さらに、この反応によれば、リン原子は３価から５価に酸化されるが、酸化剤は不用であるなどの利点がある。
【００４４】
【実施例】
以下、本発明を実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明の範囲はこれによって限定されるものではない。
【００４５】
実施例１
２−ブロモエチルジメチルホスファイト（１）の製造
（ＣＨ３Ｏ）２Ｐ−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ
（１）
フラスコに窒素ガス雰囲気下、メチルジクロロホスファイト５．０ｍｌ（５５．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２７４．８ｍｌを仕込み、攪拌しながら−７８℃に冷却した。これにエチルジイソプロピルアミン２８．７２ｍｌ（１６５．０ｍｍｏｌ）を添加し、次に２−ブロモエタノール３．９０ｍｌ（５５．０ｍｍｏｌ）を添加して、この温度で１時間攪拌した。その後、−７８℃でメタノール２．２３ｍｌ（５５．０ｍｍｏｌ）を添加し、その温度で３０分間攪拌した。その後、徐々に室温まで昇温した。
【００４６】
反応混合物にエーテル２７５ｍｌを加え、濾過助剤を通して濾過した。この濾液を減圧濃縮し、残渣を減圧蒸留（沸点６５℃／７ｍｍＨｇ）して液状の２−ブロモエチルジメチルホスファイトを１７．５７ｇ（収率６３．５％）得た。ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトルはつぎのとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ４．１０（ｔｄ，Ｊ＝６．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，６Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ ６２．０（ＪＣ−Ｐ＝１１．６Ｈｚ），４９．３（ＪＣ−Ｐ＝１０．８Ｈｚ），３１．２（ＪＣ−Ｐ＝４．１Ｈｚ）； ３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ １４１．２
ＩＲ（ＮａＣｌ，ｎｅａｔ）ν ２９４８，２８３８，１４５６，１２８７，１１８１，１００５ｃｍ−１
【００４７】
実施例２
２−ブロモエチルジエチルホスファイト（２）の製造
（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）２Ｐ−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ
（２）
メチルホスホロジクロリドの代わりにエチルホスホロジクロリド８．０８ｇ（５５．０ｍｍｏｌ）、メタノールの代わりにエタノール３．２０ｍｌ（５５．０ｍｍｏｌ）を使用した以外は実施例１と同じ方法で液状の２−ブロモエチルジエチルホスファイト（２）を２．７７ｇ（収率２７．１％）得た。ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトルはつぎのとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ４．０９（ｔｄ，Ｊ＝６．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｑｄ，Ｊ＝７．１，８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ ６１．６（ＪＣ−Ｐ＝９．９Ｈｚ），５８．５（ＪＣ−Ｐ＝１３．２Ｈｚ），３１．２（ＪＣ−Ｐ＝５．０Ｈｚ），１６．８（ＪＣ−Ｐ＝５．０Ｈｚ）
ＩＲ（ＮａＣｌ，ｎｅａｔ）ν ２９７８，２９３２，１３８９，１２８７，１１６３，１０２６，９２０，７３７ｃｍ−１
【００４８】
実施例３
リン酸エステル誘導体（４）の製造
【００４９】
【化６】
窒素雰囲気下、フラスコに四臭化炭素４１０ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）、ピリジン１．５ｍｌを仕込み、内温０℃まで冷却した。これに２−ブロモエチルジメチルホスファイト（１）５３６ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ）をピリジン１．５ｍｌに溶解した溶液を添加した。続いてヘキサデカノール（３）１５０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）をピリジン１．５ｍｌに溶解した溶液を添加し、そのままの温度で２時間攪拌した。
【００５１】
反応終了後、反応混合物に酢酸エチル５０ｍｌを添加し、これを濾過助剤を通して濾過した。この濾液を減圧濃縮して、残渣に酢酸エチル５０ｍｌを添加し、水５０ｍｌで洗浄した。有機層を飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィー（展開液 ヘキサン：酢酸エチル＝３３：６７→５０：５０）で分離精製してリン酸エステル誘導体（４）を０．２６ｇ（収率９３％）得た。ＮＭＲスペクトルはつぎのとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ４．３１（ｔｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，３Ｈ），３．５４（ｄｔ，Ｊ＝０．７３，６．３５Ｈｚ，２Ｈ），１．０９−１．４１（ｍ，２８Ｈ），１．６２−１．６７（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ ６８．３（ＪＣ−Ｐ＝５．７９Ｈｚ），６６．６（ＪＣ−Ｐ＝５．７９Ｈｚ），５４．４（ＪＣ−Ｐ＝６．６１Ｈｚ），４２．５（ＪＣ−Ｐ＝７．４４Ｈｚ），３１．９，３０．２（ＪＣ−Ｐ＝６．６１Ｈｚ），２９．７，２９．６，２９．５，２９．５，２９．３，２９．０，２５．３，２２．７，１４．１
【００５２】
実施例４
リン酸エステル誘導体（６）の製造
【００５３】
【化７】
窒素雰囲気下、フラスコに四臭化炭素３９７ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）、ピリジン１．５ｍｌを仕込み、内温０℃まで冷却した。これに２−ブロモエチルジメチルホスファイト（１）５１９ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）をピリジン１．５ｍｌに溶解した溶液を添加した。続いてアルコール体（５）１３０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）をピリジン１．５ｍｌに溶解した溶液を添加し、そのままの温度で７時間攪拌した。
【００５５】
反応終了後、反応混合物に酢酸エチル５０ｍｌを添加し、これを濾過助剤を通して濾過した。この濾液を減圧濃縮して、残渣に酢酸エチル５０ｍｌを添加し、水５０ｍｌで洗浄した。有機層を飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィー（展開液 ヘキサン：酢酸エチル＝３３：６７→５０：５０）で分離精製してリン酸エステル誘導体（６）を１３４ｍｇ（収率５４％）得た。ＮＭＲスペクトルはつぎのとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ４．６０−４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．４４（ｍ，２Ｈ）、３．９７−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．２２Ｈｚ，３／２Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．２２Ｈｚ，２／３Ｈ）、３．５２−３．５９（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）； １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ １５５．４，６９．６（ＪＣ−Ｐ＝５．７９Ｈｚ）、６６．８（ＪＣ−Ｐ＝４．９６Ｈｚ）、５４．６、５０．４（ＪＣ−Ｐ＝４．９６Ｈｚ）、３１．０，２９．５（ＪＣ−Ｐ＝７．４４Ｈｚ）、２８．３，２７．９，２２．４，１３，９
【００５６】
実施例５
リン酸エステル誘導体（８）の製造
【００５７】
【化８】
窒素雰囲気下、フラスコに四臭化炭素６５５ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）、ピリジン４．９ｍｌを仕込み、内温０℃まで冷却した。これに２−ブロモエチルジメチルホスファイト（１）８５８ｍｇ（３．９５ｍｍｏｌ）をピリジン４．９ｍｌに溶解した溶液を添加した。続いてヘキシルアミン（７）０．１３ｍｌ（０．９９ｍｍｏｌ）をピリジン４．９ｍｌに溶解した溶液を添加し、そのままの温度で３５分間攪拌した。
【００５９】
反応終了後、反応混合物に酢酸エチル５０ｍｌを添加し、これを濾過助剤を通して濾過した。この濾液を減圧濃縮して、残渣に酢酸エチル５０ｍｌを添加し、水５０ｍｌで洗浄した。有機層を飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィー（展開液 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→７５：２５）で分離精製してリン酸エステル誘導体（８）を２７８ｍｇ（収率８９％）得た。ＮＭＲスペクトルはつぎのとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ４．１９−４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．２２Ｈｚ，３Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｔｄ，Ｊ＝５．６１，２Ｈ）、１．４２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．３９（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ ６５．４（ＪＣ−Ｐ＝４．９７Ｈｚ）、５３．１（ＪＣ−Ｐ＝５．７９Ｈｚ）、４１．４，３１．６（ＪＣ−Ｐ＝５．７９Ｈｚ）、３１．３，３０．０（ＪＣ−Ｐ＝７．４４Ｈｚ）、２６．１，２２．５，１３．９
【００６０】
実施例６
リン酸エステル誘導体（１０）の製造
【００６１】
【化９】
窒素雰囲気下、フラスコに四臭化炭素５１７ｍｇ（３．１２ｍｍｏｌ）、ピリジン２ｍｌを仕込み、内温０℃まで冷却した。これに２−ブロモエチルジメチルホスファイト（１）６７７ｍｇ（３．１２ｍｍｏｌ）をピリジン１．５ｍｌに溶解した溶液を添加した。続いて光学活性なメルカプチド体（９）３２６ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）をピリジン１．９ｍｌに溶解した溶液を添加し、そのままの温度で３時間攪拌した。
【００６３】
反応終了後、反応混合物に酢酸エチル５０ｍｌを添加し、これを濾過助剤を通して濾過した。この濾液を減圧濃縮して、残渣に酢酸エチル５０ｍｌを添加し、水５０ｍｌで洗浄した。有機層を飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィー（展開液 ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０→３３：６７）で分離精製してリン酸エステル誘導体（１０）を４８３ｍｇ（収率１００％）得た。ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、比旋光度はつぎのとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ５．６８（ｔｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１５．４，１Ｈ），５．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１／２Ｈ），５．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１／２Ｈ），４．２４−４．４４（ｍ，３Ｈ）、３．８２８（ｄ、Ｊ＝１２．９，３／２Ｈ），３．８２７（ｄ＝Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３／２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，１３．７，１５．６Ｈｚ，１／２Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１３．４，１５．６Ｈｚ，１／２Ｈ），２．９７３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，１３．７，１５．６Ｈｚ，１／２Ｈ），２．９６８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，１３．７，１５．６Ｈｚ，１・２Ｈ），２．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．１，７．１Ｈｚ、２Ｈ），１．４４２（ｓ、９・２Ｈ），１．４３７（ｓ、９．２Ｈ），１．２２−１．４０（ｍ，６Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ、９Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．０１（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ １５５．４，１３３．７，７９．４，７４．８（１／２Ｃ），７４．７（１／２Ｃ），６６．３（１／２Ｃ）（ＪＣ−Ｐ＝４．１Ｈｚ）、６６．２（１／２Ｃ）（ＪＣ−Ｐ＝５．８Ｈｚ），５６．１，５４．１（１／２）（ＪＣ−Ｐ＝１．７Ｈｚ）、５４．０（１／２Ｃ）（ＪＣ−Ｐ＝１．７Ｈｚ），３２．１，３１．３，３０．７（１／２Ｃ）（ＪＣ−Ｐ＝５．８Ｈｚ）（ｍ）、３０．６（１／２Ｃ）（ｍ），２９．２（ｍ），２８．７，２８．４，２５．８，２２．４，１８．１，１４．０，−４．３，−５．０；３１Ｐ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ３１．９２，３１．８２
ＩＲ（ＮａＣｌ，ｎｅａｔ）ν ３３２４，２９３０，２８５７，１７１３，１５２２，１２５４，１１７３，１０７８，１０４４，１０１５，５６ｃｍ−１
［α］Ｄ ２２．５ −１１．１°（ｃ＝１．５０２，ＣＨＣｌ３）
【００６４】
実施例７
リン酸エステル誘導体（１１）の製造
【００６５】
【化１０】
２−ブロモエチルジメチルメチルホスファイト（１）の代わりに２−ブロモエチルジエチルホスファイト（２）７３５ｍｇ（３．９５ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例５と同様に反応を行い、リン酸エステル誘導体（１１）を９２９ｍｇ（収率９０％）得た。ＮＭＲスペクトルはつぎのとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ４．１０−４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｔｄ，Ｊ＝５．５，２Ｈ）、１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，９Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ ６５．５（ＪＣ−Ｐ＝５．１Ｈｚ）、５４．０（ＪＣ−Ｐ＝５．９Ｈｚ）、４１．５，３１．７（ＪＣ−Ｐ＝５．８Ｈｚ）、３１．３，３０．０）、２６．２，２２．７，１６．５，１３．７
【００６７】
【発明の効果】
本発明の新規化合物である２−ブロモエチルジアルキルホスファイトを用いることにより、汎用性の高いヘテロ原子結合リン酸エステル化反応を実現した。
Claims (3)
- 一般式（Ｉ）：
（ＲＯ）２Ｐ−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ （Ｉ）
（式中、Ｒはメチル基またはエチル基である）で表わされる２−ブロモエチルジアルキルホスファイト。 - 一般式（ＩＩ）：
ＲＯ−ＰＣｌ２ （ＩＩ）
（式中、Ｒはメチル基またはエチル基である）で表わされるアルキルホスホクロリドに２−ブロモエタノールを反応させ、ついで一般式（ＩＩＩ）：
ＲＯＨ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒはメチル基またはエチル基である）で表わされるアルコールを反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）：
（ＲＯ）２Ｐ−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ （Ｉ）
（式中、Ｒはメチル基またはエチル基である）で表わされる２−ブロモエチルジアルキルホスファイトの製造方法。 - 一般式（Ｉ）：
（ＲＯ）２Ｐ−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ （Ｉ）
（式中、Ｒはメチル基またはエチル基である）で表わされる２−ブロモエチルジアルキルホスファイトと、一般式（ＩＶ）：
Ｒ１−Ｘ−Ｈ （ＩＶ）
［式中、Ｒ１は置換または非置換の脂肪族炭化水素基（ただし、１位の炭素原子は第１級または第２級炭素原子である）、ＸはＯ、ＮＨ、ＮＲ２（ここで、Ｒ２はアルキル基である）またはＳである］で表わされる化合物を反応させることを特徴とする、一般式（Ｖ）：
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003049649A JP2004256456A (ja) | 2003-02-26 | 2003-02-26 | ２−ブロモエチルジアルキルホスファイト、その製造方法、およびそれを用いたリン酸エステル誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003049649A JP2004256456A (ja) | 2003-02-26 | 2003-02-26 | ２−ブロモエチルジアルキルホスファイト、その製造方法、およびそれを用いたリン酸エステル誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004256456A true JP2004256456A (ja) | 2004-09-16 |
Family
ID=33115302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003049649A Pending JP2004256456A (ja) | 2003-02-26 | 2003-02-26 | ２−ブロモエチルジアルキルホスファイト、その製造方法、およびそれを用いたリン酸エステル誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2004256456A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006045113A (ja) * | 2004-08-04 | 2006-02-16 | Kemikurea:Kk | リン酸エステル類 |
| JP6242532B1 (ja) * | 2017-07-13 | 2017-12-06 | 佐々木食品工業株式会社 | 新規化合物、脂肪肝の予防又は治療剤、血中コレステロール低下剤及び血中コレステロール低下用食品組成物 |
-
2003
- 2003-02-26 JP JP2003049649A patent/JP2004256456A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006045113A (ja) * | 2004-08-04 | 2006-02-16 | Kemikurea:Kk | リン酸エステル類 |
| JP6242532B1 (ja) * | 2017-07-13 | 2017-12-06 | 佐々木食品工業株式会社 | 新規化合物、脂肪肝の予防又は治療剤、血中コレステロール低下剤及び血中コレステロール低下用食品組成物 |
| JP2019019063A (ja) * | 2017-07-13 | 2019-02-07 | 佐々木食品工業株式会社 | 新規化合物、脂肪肝の予防又は治療剤、血中コレステロール低下剤及び血中コレステロール低下用食品組成物 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9708354B2 (en) | Methods for the synthesis of sphingomyelins and dihydrosphingomyelins | |
| Prishchenko et al. | Synthesis of new organophosphorus‐substituted derivatives of functionalized propionates and their analogues | |
| US5312814A (en) | α-phosphonocarboxylate squalene synthetase inhibitors | |
| Swamy et al. | Cyclic chlorophosphites as scaffolds for the one-pot synthesis of α-aminophosphonates under solvent-free conditions | |
| CA2812178C (en) | Methods for the synthesis of plasmalogens and plasmalogen derivatives, and therapeutic uses thereof | |
| Burton et al. | Preparation of difluorophosphonoacetic acid and its derivatives | |
| JPS6261595B2 (ja) | ||
| AU657554B2 (en) | Dialkyl (dialkoxyphosphinyl)methyl phosphates as anti-inflammatory agents | |
| Fang et al. | Asymmetric Mannich‐Type Synthesis of N‐Phosphinyl α‐Aminophosphonic Acid Monoesters | |
| JP2004256456A (ja) | ２−ブロモエチルジアルキルホスファイト、その製造方法、およびそれを用いたリン酸エステル誘導体の製造方法 | |
| JP4677550B2 (ja) | 環状エステル化合物 | |
| EP0043472B1 (en) | 3-hydrocarbylthio-2-acyloxypropyl 2-trimethylammonioethyl phosphates, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the same | |
| JP3564503B2 (ja) | アルケニルホスホン酸エステル類およびその製造方法 | |
| Palacios et al. | Reaction of acetylenic esters and N-functionalized phosphazenes. 1, 2-versus 1, 4-addition of N-vinylic phosphazenes | |
| Kaboudin et al. | A convenient and general procedure for the synthesis of α-ureidophosphonates under catalyst-free conditions | |
| KR20130110017A (ko) | 산쇼올류의 제조 방법 | |
| Coetzee et al. | Phosphorus containing mixed anhydrides—their preparation, labile behaviour and potential routes to their stabilisation | |
| Kolodyazhna et al. | Synthesis of chiral phosphonobenzaldehydes and phosphonotyrosine | |
| Prishchenko et al. | Synthesis of mono-and diphosphorus-substituted proline derivatives containing P–C–N fragments | |
| Brel | A convenient synthesis of 4-halo-3-(hydroxymethyl)-2, 5-dihydro-1, 2-oxaphospholes | |
| CN110256489B (zh) | 一种烷基膦酰化物的制备方法 | |
| US5210262A (en) | Method for preparing a phosphonic acid ester | |
| PL212754B1 (pl) | Nowe kwasy ra-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowe i sposób ich wytwarzania | |
| Nizamov et al. | Reactions of S-silyl esters of tetracoordinated phosphorus thioacids with acetals and ortho esters | |
| PL208807B1 (pl) | Sposób wytwarzania estrów tetraalkilowych kwasów alkiloaminometylenobisfosfonowych |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Effective date: 20040809 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Effective date: 20080611 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080617 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20081028 |