PL217024B1 - Kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) oraz sposób jego wytwarzania - Google Patents
Kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) oraz sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL217024B1 PL217024B1 PL398412A PL39841212A PL217024B1 PL 217024 B1 PL217024 B1 PL 217024B1 PL 398412 A PL398412 A PL 398412A PL 39841212 A PL39841212 A PL 39841212A PL 217024 B1 PL217024 B1 PL 217024B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phosphite
- acid
- naphthyl
- diaminobis
- methylidene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HOWLRJRIWHGYOH-UHFFFAOYSA-N 1,5-diisocyanonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C([N+]#[C-])=CC=CC2=C1[N+]#[C-] HOWLRJRIWHGYOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- -1 trialkylsilyl halide Chemical class 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 claims description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical group C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphite Chemical compound CCCCOP(OCCCC)OCCCC XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTNKMFCADRXINY-UHFFFAOYSA-N tris(2-bromoethyl) phosphite Chemical compound BrCCOP(OCCBr)OCCBr CTNKMFCADRXINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LUVCTYHBTXSAMX-UHFFFAOYSA-N tris(2-chloroethyl) phosphite Chemical compound ClCCOP(OCCCl)OCCCl LUVCTYHBTXSAMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N [amino(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)P(O)(O)=O FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
Description
Przedmiotem wynalazku jest kwas naftyIo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) oraz sposób jego wytwarzania znajdujący zastosowanie w szczególności w terapii chorób związanych z zaburzeniami gospodarki wapnia w organizmie oraz w terapii przeciwnowotworowej.
Kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) nie został dotychczas opisany w literaturze.
Znany z patentu niemieckiego nr DE 1002355 sposób wytwarzania kwasów alkiloaminometylenobisfosfonowych polega na reakcji nitryli z trihalogenkami fosforu, ewentualnie w środowisku kwasu fosfonowego, a następnie rozłożeniu otrzymanego produktu pośredniego przy pomocy wody, kwasu octowego lub alkoholu. Inny sposób wytwarzania kwasów alkiloaminometylenobisfosfonowych, znany z patentu nr DE 1958123 oraz publikacji Ploger et al. Zeitschrift far anorganische und allgemeine Chemie 1972, 389 (2), 119-128, polega na reakcji amidów kwasów karboksylowych, ewentualnie N-podstawionych, z kwasem fosfonowym, ewentualnie wytwarzanym w środowisku reakcji z trihalogenkufosforu i wody. Niedogodnością tych sposobów wytwarzania jest konieczność zastosowania drastycznych warunków reakcji, a zwłaszcza podwyższonej temperatury i długiego czasu reakcji, co powoduje obniżenie wydajności procesu i uniemożliwia zastosowanie substratów posiadających labilne grupy.
Jeszcze inną, najczęściej stosowaną i opisywaną w literaturze metodą syntezy kwasów alkiloaminometylenobisfosfonowych jest sposób wytwarzania tych związków opisany w serii patentów japońskich nr JP 54036273, JP 54037829, JP 54037830, JP 54135724, JP 54135773, JP 54144383, oraz patentów nr DE 2831578, AU 4350479 i US 4447256, i polega na reakcji kwaśnej hydrolizy półproduktu otrzymanego w reakcji aminy pierwszorzędowej z fosfonianem dialkilowym i ortomrówczanem trialkilowym. Niedogodnością tego sposobu wytwarzania kwasów alkiloaminometylenobisfosfonowych jest niska reaktywność fosfonianów dialkilowych i ortomrówczanów trialkilowych, co sprzyja reakcjom ubocznym, które znacząco obniżają wydajność procesu i powodują powstawanie dużej ilości uciążliwych produktów ubocznych.
Nieoczekiwanie okazało się, iż estry oktaalkilowe kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) będące produktami pośrednimi w syntezie tego kwasu są nietrwałe w warunkach kwaśnej hydrolizy i ulegają rozpadowi do kwasu aminometylenobisfosfonowego (H2NCH(PO3H2)2). Fakt ten uniemożliwia otrzymanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) wspomnianymi powyżej metodami ze względu na silne kwaśne środowisko i zbyt drastyczne warunki prowadzenia reakcji.
Przedmiotem wynalazku jest kwas naftyIo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) o wzorze 1.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania kwasu naftylo-1,5-diamino-bis(metylidenobisfosfonowego) polegający na tym, że jedną część molową 1,5-diizocyjanonaftalenu o wzorze 2, poddaje się reakcji z co najmniej czterema częściami molowymi fosforynu trialkilowego o wzorze ogólnym 3 w którym A oznacza podstawnik alkilowy a zwłaszcza metylowy, etylowy, izopropylowy, butylowy, 2-bromoetylowy i 2-chloroetylowy, oraz co najmniej czterema częściami molowymi kwasu Bronsteda, korzystnie chlorowodoru, którą prowadzi się w temperaturze 253-373K w rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy obejmującej chlorek metylenu, chloroform, dioksan, tetrahydrofuran, toluen, 1,2-dichloroetan oraz eter etylowy, aż do przereagowania substratów, po czym z mieszaniny usuwa się produkty uboczne przez ekstrakcję, a lotne składniki przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie poddaje się transestryfikacji halogenkiem trójalkilosililowym przedstawionym wzorem 4 w którym X jest atomem bromu lub jodu, korzystnie bromkiem lub jodkiem trójmetylosililowym, w wyniku czego otrzymuje się odpowiedni ester okta(trialkilosililowy), który dalej dealkiluje się do wolnego kwasu alkoholem korzystnie metanolem lub zamiast alkoholu stosuje się wodę i otrzymuje się w wyniku kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy).
W innym wariancie sposobu według wynalazku ester okataalkilowy poddaje się dealkilacji jodkiem trójmetylosililowym wytwarzanym in situ w reakcji chlorotrójmetylosililowego i jodku sodu w acetonitrylu.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest w przykładach wykonania i na schemacie reakcji.
P r z y k ł a d 1
Do roztworu 1,5-diizocyjanonaftalenu (2,0 g, 0,010 mola) i fosforynu trietylowego (6,6 g, 0,040 mola) w dichlorometanie (75 ml), dodaje się w temperaturze około 253K 5M roztwór chlorowodoru w dioksanie (12 ml, 0,060 mola). Miesza się w tej samej temperaturze przez godzinę, a następnie mieszaninę miesza się aż do ogrzania się do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę przemywa się zimnym, nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Fazę organiczną oddziela się, a wodną przePL 217 024 B1 mywa chlorkiem metylenu (3x10 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje się do sucha pod ciśnieniem 20 hPa, pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml) i w 0°C wkrapla się bromotrójmetylosilan (14,5 ml, 0,1 mola), następnie miesza w temperaturze pokojowej przez około 12 godzin. Mieszaninę odparowuje się do sucha pod ciśnieniem 20 hPa, otrzymaną pozostałość zadaje się metanolem (25 ml) i odparowuje się ponownie do sucha pod ciśnieniem 20 hPa otrzymując surowy produkt, do którego dodaje się mieszaniny wodaaceton (40 ml, 1:2, V/V), powstały osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa i suszy na powietrzu otrzymując czysty w kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) (3,9 g, 74% wydajności w przeliczeniu na wyjściowy izonitryl), którego identyczność potwierdzają widma [WG 9001B]: 31P NMR (1H) (D2O+NaOD, δ [ppm]): 17,4, 1H NMR (D2O+NaOD, δ [ppm], J [Hz]): 3,49 (t, 2H, CHP, J=19,1), 6,43 (d, 2H, ArH, J=8,0), 6,95 (d, 2H, ArH, J=8,0), 7,06 (t, 2H, ArH, J=8,0).
P r z y k ł a d 2
Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast bromotrójmetylosilanu stosuje się jodotrójmetylosilan (14,3 ml, 0,1 mola).
Otrzymuje się w wyniku czysty kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) identyczny jak w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 3
Do roztworu 1,5-diizocyjanonaftalenu (2,0 g, 0,010 mola) i fosforynu trietylowego (6,6 g, 0,040 mola) w dichlorometanie (75 ml), dodaje się w temperaturze około 253K 5M roztwór chlorowodoru w dioksanie (12 ml, 0,060 mola). Miesza się w tej samej temperaturze przez godzinę, a następnie mieszaninę miesza się aż do ogrzania się do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę przemywa się zimnym, nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Fazę organiczną oddziela się, a wodną przemywa chlorkiem metylenu (3x10 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje się do sucha pod ciśnieniem 20 hPa, pozostałość rozpuszcza się w acetonitrylu (150 ml), dodaje się jodku sodu (0,10 mola, 15,5 g), następnie w temperaturze około 298K wkrapla się chlorotrójmetylosilan (0,10 mola, 12,9 ml) i miesza przez około 12 godzin w temperaturze pokojowej. Powstały chlorek sodu sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa acetonitrylem (3x20 ml). Przesącz odparowuje się do sucha pod ciśnieniem 20 hPa, otrzymaną pozostałość zadaje się metanolem (25 ml) i odparowuje się ponownie do sucha pod ciśnieniem 20 hPa otrzymując surowy produkt, do którego dodaje się mieszaniny woda-aceton (40ml, 1:2, V/V), powstały osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa i suszy na powietrzu otrzymując czysty kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) identyczny jak w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 4
Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast fosforynu trójetylowego stosuje się fosforyn trójmetylowy (5,0 g, 0,04 mola). Otrzymuje się w wyniku czysty kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) identyczny jak w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 5
Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast fosforynu trójetylowego stosuje się fosforyn trójbutylowy (10,0 g, 0,04 mola). Otrzymuje się w wyniku czysty kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) identyczny jak w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 6
Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast fosforynu trójetylowego stosuje się fosforyn trój izopropylowy (8,3 g, 0,04 mola). Otrzymuje się w wyniku czysty kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) identyczny jak w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 7
Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast fosforynu trójetylowego stosuje się fosforyn tris(2-chloroetylowy) (10,8 g, 0,04 mola). Otrzymuje się w wyniku czysty kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) identyczny jak w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 8
Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast fosforynu trójetylowego stosuje się fosforyn tris(2-bromoetylowy) (16,1 g, 0,04 mola). Otrzymuje się w wyniku czysty kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) identyczny jak w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 9
Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast dichlorometanu stosuje się tetrahydrofuran (150 ml), otrzymuje się produkt identyczny jak w przykładzie 1.
PL 217 024 B1
P r z y k ł a d 10
Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast dichlorometanu stosuje się toluen (75 ml), otrzymuje się produkt identyczny jak w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 11
Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast dichlorometanu stosuje się 1,2-dichloroetan (75 ml), otrzymuje się produkt identyczny jak w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 12
Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast dichlorometanu stosuje się chloroform (75 ml), otrzymuje się produkt identyczny jak w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 13
Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast dichlorometanu stosuje się eter dietylowy (150 ml), otrzymuje się produkt identyczny jak w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 14
Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast dichlorometanu stosuje się dioksan (75 ml), otrzymuje się produkt identyczny jak w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 15
Do roztworu 1,5-diizocyjanonaftalenu (2,0 g, 0,010 mola) i fosforynu trietylowego (6,6 g, 0,040 mola) w dichlorometanie (75 ml), dodaje się w temperaturze około 253K 5M roztwór chlorowodoru w dioksanie (12 ml, 0,060 mola). Miesza się w tej samej temperaturze przez godzinę, a następnie mieszaninę miesza się aż do ogrzania się do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę przemywa się zimnym, nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Fazę organiczną oddziela się, a wodną przemywa chlorkiem metylenu (3x10 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje się do sucha pod ciśnieniem 20 hPa, pozostałość zadaje się 6M kwasem solnym (50 ml) i ogrzewa w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Następnie odparowuje się do sucha pod ciśnieniem 20 hPa, z wrzącej łaźni wodnej, otrzymaną pozostałość zadaję się wodą (50 ml) i odparowuje się ponownie do sucha, czynność tą powtarza się jeszcze dwukrotnie. Otrzymaną pozostałość uciera się z mieszaniną woda-aceton (40 ml, 1:2, V/V), powstały osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa i suszy na powietrzu otrzymując kwas amino(metylenobisfosfonowy) (3,7g, 96% wydajności w przeliczeniu na wyjściowy izonitryl), którego identyczność którego identyczność potwierdzają widma: [WG 11529A]: 31P NMR {1H} (D2O+NaOD, δ [ppm]): 18,4, 1H NMR (D2O+NaOD, δ [ppm], J [Hz]): 2,57 (t, 1H, CHP, J=17,6).
Claims (8)
1. Kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) o wzorze 1.
2. Sposób wytwarzania kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) o wzorze 1, znamienny tym, że jedną część molową 1,5-diizocyjanonaftalenu o wzorze 2, poddaje się reakcji z co najmniej czterema częściami molowymi fosforynu trialkilowego o wzorze ogólnym 3 w którym A oznacza podstawnik alkilowy, a zwłaszcza metylowy, etylowy, izopropylowy, butylowy, 2-bromoetylowy i 2-chloroetylowy, oraz co najmniej czterema częściami molowymi kwasu Br0nsteda, którą prowadzi się w temperaturze 253-373 K w rozpuszczalniku organicznym, aż do przereagowania substratów, po czym z mieszaniny usuwa się produkty uboczne przez ekstrakcję, a lotne składniki przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie poddaje się dealkilacji halogenkiem trójalkilosililowym, w wyniku czego otrzymuje się odpowiedni ester okta(trialkilosililowy), który dalej dealkiluje się do wolnego kwasu odczynnikiem zawierającym grupę wodorotlenową i otrzymuje się w wyniku kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy).
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako fosforyn trójalkilowy stosuje się fosforyn wybrany z grupy obejmującej fosforyn trójmetylowy, fosforyn trójetylowy, fosforyn trójizopropylowy, fosforyn trójbutylowy, fosforyn tris(2-chloroetylowy) oraz fosforyn tris(2-bromoetylowy).
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako kwas Bransteda stosuje się chlorowodór.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy obejmującej chlorek metylenu, chloroform, dioksan, tetrahydrofuran, toluen, 1,2-dichloroetan oraz eter etylowy.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako halogenek trójalkilosililowy stosuje się bromek trójmetylosililowy lub jodek trójmetylosililowy.
PL 217 024 B1
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jodek trójmetylosililowy wytwarza się in situ z jodku sodu i chlorku trójmetylosililowego w acetonitrylu.
8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako odczynnik zawierający grupę wodorotlenową stosuje się alkohol, korzystnie metanol, lub wodę.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL398412A PL217024B1 (pl) | 2012-03-12 | 2012-03-12 | Kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) oraz sposób jego wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL398412A PL217024B1 (pl) | 2012-03-12 | 2012-03-12 | Kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) oraz sposób jego wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL398412A1 PL398412A1 (pl) | 2012-08-13 |
| PL217024B1 true PL217024B1 (pl) | 2014-06-30 |
Family
ID=46642260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL398412A PL217024B1 (pl) | 2012-03-12 | 2012-03-12 | Kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) oraz sposób jego wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL217024B1 (pl) |
-
2012
- 2012-03-12 PL PL398412A patent/PL217024B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL398412A1 (pl) | 2012-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Boduszek et al. | Preparation of new imidazol-2-yl-(amino) methylphosphonates, phosphinates and phosphine oxides and their unexpected cleavage under acidic conditions | |
| Gancarz et al. | On the reversibility of hydroxyphosphonate formation in the kabachnik-fields reaction | |
| Kolodyazhnaya et al. | An efficient method for the phosphonation of C= X compounds | |
| Morgalyuk et al. | Ambident Reactivity of Chloro (dialkylamino)(diphenylphosphinoyl) methanes | |
| PL217024B1 (pl) | Kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) oraz sposób jego wytwarzania | |
| Kiss et al. | Methods for the Preparation of Phosphinates and Phosphonates with a Focus on Recent Advances | |
| Kehler et al. | Syntheses of novel piperidin-4-ylphosphinic acid, and piperidin-4-ylphosphonic acid analogues of the inhibitory neurotransmitter 4-aminobutyric acid (GABA) | |
| Morgalyuk et al. | Reaction of (2-methoxyprop-2-yl) diphenylphosphine oxide with alkyl bromides | |
| PL212754B1 (pl) | Nowe kwasy ra-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowe i sposób ich wytwarzania | |
| PL215967B1 (pl) | Kwas 4-(fosfonometylo)fenyloaminometylidenobisfosfonowy oraz sposób jego wytwarzania | |
| Gazizov et al. | Synthesis of (4-hydroxy-3, 5-di-tert-butylphenyl)-chloromethanediphenylphosphine oxide and its reactions with aprotic nucleophilic reagents | |
| Prishchenko et al. | Synthesis of new types of aminomethylenediphosphorus-containing acids and their derivatives | |
| Coetzee et al. | Phosphorus containing mixed anhydrides—their preparation, labile behaviour and potential routes to their stabilisation | |
| EP2880041B1 (en) | Process for preparation of aryl phosphorous compounds | |
| Prishchenko et al. | Synthesis of mono-and diphosphorus-substituted proline derivatives containing P–C–N fragments | |
| Morgalyuk et al. | Synthesis of polyfunctional methylphosphine oxides | |
| PL208806B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasów alkiloaminometylenobisfosfonowych | |
| Khomutnik et al. | Trichloropyruvate N-acylimines. Reactions with phosphorus nucleophiles | |
| PL212753B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu [(bisfosfonometylo)amino]etanowego | |
| US6528656B1 (en) | Linear or cyclic aminophosphonates as pH markers in phosphorus 31 NMR spectroscopy | |
| Ragulin | Synthesis of phosphinic acids on the basis of hypophosphites: VI. General methods for synthesis of pseudo-γ-glutamylpeptides | |
| Bubnov et al. | Enamine-based synthesis of functionalized aminoalkyl compounds bearing 3-, 4-or 5-coordinated phosphorus atom | |
| PL208807B1 (pl) | Sposób wytwarzania estrów tetraalkilowych kwasów alkiloaminometylenobisfosfonowych | |
| Kozlov et al. | Phosphorus-substituted carbothioamides | |
| Murugavel et al. | Facile one-pot synthesis of functionalized organophosphonate esters via ketone insertion into bulky arylphosphites |