JP2023504018A - マキサカルシトールの製造方法及びそのための中間体 - Google Patents

マキサカルシトールの製造方法及びそのための中間体 Download PDF

Info

Publication number
JP2023504018A
JP2023504018A JP2022530839A JP2022530839A JP2023504018A JP 2023504018 A JP2023504018 A JP 2023504018A JP 2022530839 A JP2022530839 A JP 2022530839A JP 2022530839 A JP2022530839 A JP 2022530839A JP 2023504018 A JP2023504018 A JP 2023504018A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound represented
formula
reaction
chemical formula
carried out
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2022530839A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7302918B2 (ja
Inventor
ウ キム，スン
ギョ ジョン，セ
ア ジョン，イン
シン，ヒョンイク
Original Assignee
ヨンスン ファイン ケミカル カンパニー，リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ヨンスン ファイン ケミカル カンパニー，リミテッド filed Critical ヨンスン ファイン ケミカル カンパニー，リミテッド
Publication of JP2023504018A publication Critical patent/JP2023504018A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7302918B2 publication Critical patent/JP7302918B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/40—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with ozone; by ozonolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1781—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/293—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/39—Preparation of carboxylic acid esters by oxidation of groups which are precursors for the acid moiety of the ester
    • C07C67/42—Preparation of carboxylic acid esters by oxidation of groups which are precursors for the acid moiety of the ester by oxidation of secondary alcohols or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
    • C07F9/5325—Aromatic phosphine oxides or thioxides (P-C aromatic linkage)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、マキサカルシトールを効率的且つ経済的に製造する方法及びそれに用いられる中間体を提供する。

Description

本発明は、マキサカルシトール（Ｍａｘａｃａｌｃｉｔｏｌ）の製造方法及びそのための中間体に係り、より詳しくは、マキサカルシトールを効率的且つ経済的に製造する方法及びそれに用いられる中間体に関する。
下記の化学式１で表される化合物であるマキサカルシトール（（１Ｒ,３Ｓ,Ｚ）-５-（２-（（１Ｓ,３ａＳ,７ａＳ,Ｅ）-１-（（Ｓ）-１-（３-ｈｙｄｒｏｘｙ-３-ｍｅｔｈｙｌｂｕｔｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）-７ａ-ｍｅｔｈｙｌｏｃｔａｈｙｄｒｏ-４Ｈ-ｉｎｄｅｎ-４-ｙｌｉｄｅｎｅ）ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ）-４-ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ-１,３-ｄｉｏｌ）は、日本国の中外製薬社で開発した医薬品であって乾癬のような皮膚病を治療するための軟膏あるいは二次性副甲状腺機能亢進症を治療するための注射剤として用いられるオキサロール（Ｏｘａｒｏｌ（登録商標））の有効成分である。
Figure 2023504018000001
米国特許第５,４３６,４０１号ではマキサカルシトールを製造する方法を開示している。当該特許には、下記の反応式１のように、ＤＨＥＡを出発物質として光照射反応、そして熱異性化反応によってマキサカルシトールを製造する方法が記載されている。しかし、当該製造方法では微生物から得なければならない出発物質の需給が非常に難しいという点や大量生産に不向きであるという問題点がある。
Figure 2023504018000002
また、文献［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ, １９９７, ３８（２７）, ４９０９-４９１２］には、下記の反応式２のようにマイケル付加反応、水素化反応、そしてアルキレーション反応によってマキサカルシトールの主な中間体を製造する方法が記載されている。
Figure 2023504018000003
しかし、従来の製造方法では多数の段階と用いられる特定の条件のため大量生産に不向きであるという問題点がある。
本発明者らは、マキサカルシトールの製造に際して前記の問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、化学式２で表される化合物を出発物質として用いてマキサカルシトールの核心の中間体である化学式５で表される化合物を簡易に製造し、これを用いて効率的且つ経済的にマキサカルシトールを製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
したがって、本発明の目的は、マキサカルシトールの製造方法に用いられる中間体の製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、前記製造方法によって製造された中間体を提供することである。
本発明のまた他の目的は、前記中間体を用いてマキサカルシトールを製造する方法を提供することである。
本発明の一実施形態は、下記の化学式５で表される化合物の製造方法に関し、本発明の製造方法は、
（ｉ）下記の化学式２で表される化合物を加オゾン分解反応させてから還元反応させて、下記の化学式３で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉ）下記の化学式３で表される化合物をバイヤー・ビリガー酸化反応させて、下記の化学式４で表される化合物を収得する段階；及び
（ｉｉｉ）下記の化学式４で表される化合物を下記の化学式６で表される化合物とホーナー・ワズワース・エモンズ反応させる段階を含む。
Figure 2023504018000004
Figure 2023504018000005
Figure 2023504018000006
Figure 2023504018000007
Figure 2023504018000008
前記式中、
ＴＢＳは、ｔ-ブチルジメチルシリルであり、
Ｐｈは、フェニルである。
本発明の一実施形態は、マキサカルシトールの製造中間体である下記の化学式５で表される化合物に関する。
Figure 2023504018000009
本発明の一実施形態は、下記の化学式１で表されるマキサカルシトールの製造方法に関し、本発明の製造方法は、
（ｉｖ）下記の化学式５で表される化合物のホルマート基を加水分解反応させて、下記の化学式７で表される化合物を収得する段階；
（ｖ）下記の化学式７で表される化合物と下記の化学式８で表される化合物を親核性置換反応させて、下記の化学式９で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉ）下記の化学式９で表される化合物のエポキシド基を開環還元反応させて、化学式１０で表される化合物を収得する段階；及び
（ｖｉｉ）下記の化学式１０で表される化合物のｔ-ブチルジメチルシリル保護基を脱保護反応させる段階を含む。
Figure 2023504018000010
Figure 2023504018000011
Figure 2023504018000012
Figure 2023504018000013
Figure 2023504018000014
Figure 2023504018000015
前記式中、
ＴＢＳは、ｔ-ブチルジメチルシリルである。
以下、本発明の製造方法を下記の反応式３を参照してより詳しく説明する。下記の反応式３に記載された方法は代表的に用いられた方法を例示したものであるに過ぎず、反応試薬や反応条件などは場合に応じて適宜変更され得る。
Figure 2023504018000016
〔第１段階：化学式３で表される化合物の合成〕
化学式３で表される化合物は、化学式２で表される化合物を加オゾン分解反応させてから還元反応させて製造することができる。
前記加オゾン分解反応は、オゾンを用いて行われてよく、産業用オゾン発生器を用いるのが好ましい。
また、前記分解反応は、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下で行うのが好ましい。
反応溶媒としては、極性と非極性の混合溶媒が適合し、特にジクロロメタンとメタノールの混合溶媒が好ましい。
反応温度は、－６０～－７０℃が適合し、加オゾン分解反応の終結は目視にて確認可能な反応溶液中のオゾンの飽和度によって行うのが好ましい。
前記還元反応は、還元剤の存在下で行われてよく、還元剤としては、トリフェニルホスフィン、チオ尿素、亜鉛、ジメチルスルフィドなどを用いてよく、特にジメチルスルフィドが好ましい。
このとき、反応温度は、２０～３０℃が適合し、反応時間は、１２時間～１６時間が好ましい。
一方、出発物質として用いられた化学式２で表される化合物は、商業的に入手し又は当該技術分野において公知の方法によって容易に製造することができるものであってよい。
〔第２段階：化学式４で表される化合物の合成〕
化学式４で表される化合物は、化学式３で表される化合物をバイヤー・ビリガー酸化反応させて製造することができる。
前記バイヤー・ビリガー酸化反応は、メタ-クロロペルオキシ安息香酸、過ギ酸、過酸化水素水、過酢酸などを用いて行われてよく、特に過ギ酸が好ましい。
反応溶媒としては、非極性溶媒が適合し、ジクロロメタン、クロロホルムなどが用いられてよく、特にジクロロメタンが好ましい。
反応温度は、２０～３０℃が適合し、反応時間は、１６～２４時間が好ましい。
〔第３段階：化学式５で表される化合物の合成〕
化学式５で表される化合物は、化学式４で表される化合物を化学式６で表される化合物とホーナー・ワズワース・エモンズ反応させて製造することができる。
前記ホーナー・ワズワース・エモンズ反応は、塩基の存在下で行われてよい。
前記塩基としては、ｎ-ブチルリチウム、水素化ナトリウム、臭化メチルマグネシウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、臭化イソプロピルマグネシウム、炭酸ナトリウムなどが用いられてよく、特に、ｎ-ブチルリチウムが好ましい。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ジエチルエーテルが用いられてよく、特にテトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は、－６０～－５０℃が適合し、反応時間は、１～２時間が好ましい。
〔第４段階：化学式７で表される化合物の合成〕
化学式７で表される化合物は、化学式５で表される化合物のホルマート基を加水分解反応させて製造することができる。
前記加水分解反応は、塩基の存在下で行われてよい。
前記塩基としては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ｎ-ブチルリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどが用いられてよく、特に、ナトリウムメトキシド又は炭酸カリウムが好ましい。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水などが用いられてよく、特にメタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒が好ましい。
反応温度は、１５～２５℃が適合し、反応時間は、２～４時間が好ましい。
〔第５段階：化学式９で表される化合物の合成〕
化学式９で表される化合物は、化学式７で表される化合物と化学式８で表される化合物を親核性置換反応させて製造することができる。
前記親核性置換反応は、塩基の存在下で行われてよい。
前記塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどが用いられてよく、特に水素化ナトリウムが好ましい。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどが用いられてよく、特にテトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は、６０～７０℃が適合し、反応時間は、１～２時間が好ましい。
〔第６段階：化学式１０で表される化合物の合成〕
化学式１０で表される化合物は、化学式９で表される化合物のエポキシド基を開環還元反応させて製造することができる。
前記開環還元反応は、還元剤の存在下で行われてよい。
前記還元剤としては、Ｌ-セレクトリド、Ｎ-セレクトリド、Ｋ-セレクトリド、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが用いられてよく、特にＬ-セレクトリドが好ましい。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノールなどが用いられてよく、特にテトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は、６０～７０℃が適合し、反応時間は、２～３時間が好ましい。
〔第７段階：化学式１で表される化合物の合成〕
化学式１で表される化合物は、化学式１０で表される化合物のｔ-ブチルジメチルシリル保護基を脱保護反応させて製造することができる。
前記脱保護反応は、酸触媒若しくはフルオリド化合物の存在下で行われてよい。
前記酸触媒としては、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸などが用いられてよく、フルオリド化合物としては、フッ化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム、フッ化カリウムなどが用いられてよく、フッ化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウムが好ましい。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどが用いられてよく、特にテトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は、１５～２５℃が適合し、反応時間は、７０～７５時間が好ましい。
本発明の製造方法によれば、マキサカルシトールの製造に必要な核心の中間体である化学式５で表される化合物を効率的且つ簡易に製造することができ、またこれを用いてマキサカルシトールを効率的且つ経済的に製造することができる。
以下、実施例によって本発明をより具体的に説明することにする。なお、これらの実施例は単に発明を説明するためのものであって、本発明の範囲がこれらの実施例に局限されないことは当業者にとって自明である。
〔実施例１：化学式３で表される化合物の製造〕
化学式２で表される化合物（５０．０００ｇ、１２６．０５ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（０．７４１ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５００Ｌ、３０ｖ／ｗ）とメタノール（０．５００Ｌ、１０ｖ／ｗ）に溶かした後、アセトン・ドライアイス浴（ａｃｅｔｏｎｅ-ｄｒｙ ｉｃｅ ｂａｔｈ）で撹拌した。反応溶液の温度が－７０℃になったときにオゾン発生器を作動させた。６時間撹拌後、反応溶液が完全な青色になったときにオゾン発生器の作動を止めた。反応溶液中の過飽和したオゾンを除去するために、３時間にわたってアルゴンを注入しながら反応溶液が透明になるまで撹拌した。アセトン・ドライアイス浴を除去した後、反応溶液の温度が－３０℃になったときにジメチルスルフィド（０．０４６Ｌ、６３０．２６ｍｍｏｌ）を投入した。２０℃で１６時間撹拌した後に反応溶液を濃縮してジクロロメタンとメタノールを除去した。濃縮された残留物にジクロロメタン（０．５００Ｌ、１０ｖ／ｗ）と水（０．７５０Ｌ、１５ｖ／ｗ）を入れた。層が分けられた溶液に亜硫酸ナトリウム（７９．４４ｇ、６３０.２６ｍｍｏｌ）を入れて２時間撹拌して後処理過程を進めた。分離された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮した。濃縮された残留物は３３．６０ｇであり、不純物が含有されている化学式３で表される化合物は、化学式４で表される化合物の製造に際してさらなる精製過程を施さずに用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.61 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 2.49 (dd, 1 H, J = 7.6 Hz, 11.6 Hz), 2.43-2.35 (m, 1 H), 2.34-2.25 (m, 2 H), 2.11-1.74 (m, 7 H), 1.51-1.35 (m, 1 H), 1.17 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 0.95 (dd, 1 H, J = 6.8 Hz, 10.7 Hz), 0.69 (s, 3 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 211.2, 204.2, 61.0, 51.4, 50.0, 49.1, 40.9, 38.6, 26.4, 23.9, 19.5, 13.4, 12.8。
〔実施例２：化学式４で表される化合物の製造〕
実施例１にて得た化学式３で表される化合物を含む濃縮された残留物（３３．６ｇ）をジクロロメタン（１５１．２ｍＬ、４．５ｖ／ｗ）に溶かした後、アイス浴（ｉｃｅ ｂａｔｈ）で撹拌した。反応溶液の温度が０～４℃になったときにギ酸（１２６．０ｍＬ、３．７５ｖ／ｗ）を加えた後、３０％過酸化水素水（６９．３ｍＬ、２．０６ｖ／ｗ）を３０分にわたってゆっくり滴下した。アイス浴を除去し２０℃で１６時間撹拌してからジクロロメタン（１２０ｍＬ）を添加して反応溶液を薄くした後、水層と分離された有機層を得た。分離された有機層を３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で１回、７％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮した。濃縮された残留物をコラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）にて精製して、化学式４で表される化合物（１３．５２ｇ、化学式２で表される化合物から４７．８％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1 H), 5.13-5.04 (m, 1 H), 2.49 (dd, 1 H, J = 7.5 Hz, 11.4 Hz), 2.35-2.17 (m, 2 H), 2.09-1.71 (m, 7 H), 1.66-1.49 (m, 2 H), 1.31 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 0.66 (s, 3 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 210.9, 160.6, 71.8, 61.5, 55.6, 48.8, 40.8, 37.8, 24.5, 23.6, 20.6, 19.0, 13.1。
〔実施例３：化学式５で表される化合物の製造〕
溶媒が完全に乾燥された化学式６で表される化合物（４２．８８ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２２５．０ｍＬ、１５ｖ／ｗ）に溶かしてから撹拌した。反応液をアルゴンガス下、－４５～－４０℃を維持しながら２．５Ｍのｎ-ブチルリチウムヘキサン溶液（３８．４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を１時間にわたってゆっくり滴下し、－４５～－４０℃を維持しながら１時間撹拌した。反応液の温度を－７５～－７０℃に維持し、化学式４で表される化合物（１５．００ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ、２ｖ／ｗ）に溶かした溶液を１時間にわたってゆっくり滴下後、等温度で３０分間撹拌した。３０分にわたって徐々に０～５℃に昇温した後、等温度を維持しながら水（１５０．０ｍＬ、１０ｖ／ｗ）を１０分間ゆっくり滴下した。２０℃に３０分にわたって徐々に昇温後、等温度で３０分間撹拌した。エチルアセテート（５００．０ｍＬ）に反応物を希釈させ、有機層を水（５００．０ｍＬ）で洗浄して集められた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮した。濃縮された残留物をコラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３０：１）にて精製して、化学式５の化合物（１６．５４ｇ、４２％）を収得した。この過程で精製をすることなく化学式７で表される化合物の製造に用いることができる。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1 H), 6.23 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 6.03 (d, 1 H, J = 11.3 Hz), 5.18 (d, 1 H, J = 1.4 Hz), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.85 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 4.37 (dd, 1 H, J = 3.8 Hz, 6.5 Hz), 4.23-4.15 (m, 1 H), 2.85 (dd, 1 H, J = 3.8 Hz, 14.4 Hz), 2.45 (dd, 1 H, J = 3.7 Hz, 13.1 Hz), 2.21 (dd, 1 H, J = 7.4 Hz, 13.0 Hz), 1.90-1.65 (m, 8 H), 1.55-1.50 (m, 4 H), 1.36-1.19 (m, 5 H), 0.87 (s, 18 H), 0.55 (s, 3 H), 0.06 (s, 12 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.8, 148.3, 139.7, 135.6, 122.9, 118.5, 111.3, 73.3, 72.1, 67.5, 56.1, 55.6, 46.1, 44.8, 39.6, 28.7, 25.9, 25.8, 25.1, 23.1, 22.0, 20.8, 18.2, 18.1, 12.5, -4.7, -4.8, -5.1。
〔実施例４：化学式７で表される化合物の製造〕
実施例３にて得られた化学式５で表される化合物（３０．００ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１８０．０ｍＬ、６ｖ／ｗ）とテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ、１ｖ／ｗ）に溶かした後、炭酸カリウム（１．４１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０～２５℃で４時間撹拌後、減圧蒸留して、１５０～２００ｍＬの溶媒を除去した。濃縮された反応物に水（３００．０ｍＬ）とエチルアセテート（３００．０ｍＬ）を加えて十分に混ぜ合わせてから有機層を得、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮した。濃縮された残留物をコラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２０:１）にて精製して、化学式７で表される化合物（２７．８８ｇ、９８％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.22 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 6.03 (d, 1 H, J = 11.3 Hz), 5.18 (dd, 1 H, J = 1.0 Hz, 2.4 Hz), 4.86 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 4.37 (dd, 1 H, J = 3.8 Hz, 6.6 Hz), 4.22-4.15 (m, 1 H), 3.73-3.69 (m, 1 H), 2.83 (dd, 2 H, J = 3.8 Hz, 11.3 Hz), 2.44 (dd, 1 H, J = 3.8 Hz, 13.1 Hz), 2.21 (dd, 1 H, J = 7.3 Hz, 13.1 Hz), 2.04-1.1.75 (m, 5 H), 1.75-1.43 (m, 7 H), 1.33-1.22 (m, 5 H), 0.87 (m, 18 H), 0.53 (s, 3 H), 0.06 (m, 12 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 148.3, 140.2, 135.4, 123.0, 118.3, 111.2, 72.0, 70.3, 67.5, 58.7, 56.1, 46.0, 44.8, 39.6, 28.7, 25.9, 25.8, 24.9, 23.6, 23.1, 22.1, 18.25, 18.16, 12.6, -4.65, -4.68, -4.8, -5.1。
〔実施例５：化学式９で表される化合物の製造〕
溶媒が完全に乾燥された化学式７で表される化合物（３１．８７ｇ、５６．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４９．１ｍＬ、１．５４ｖ／ｗ）に溶かした後、６０％ｗ／ｗ水素化ナトリウム（５．６９ｇ、１４２．１７ｍｍｏｌ）を加えてから２０～２５℃で３０分間撹拌した。反応液に化学式８で表される化合物（１８．２０ｇ、１１３．７４ｍｍｏｌ）を加えてから６５～７０℃で加熱しながら１時間撹拌した。０～５℃で１０％塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ、３.１４ｖ／ｗ）を３０分にわたってゆっくり滴下し、エチルアセテート（１００ｍＬ、３．１４ｖ／ｗ）を用いて２回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、濃縮した後、残留物をコラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝４９：１）にて精製して、化学式９で表される化合物（３１．７６ｇ、８７％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.23 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 6.03 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 5.19 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 4.86 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 4.38 (dd, 1 H, J = 3.9 Hz, 6.6 Hz), 4.21-4.18 (m, 1 H), 3.66 (ddd, 1 H, J = 2.3 Hz, 5.5 Hz, 10.8 Hz), 3.45-3.23 (m, 2 H), 2.92 (dt, 1 H, J = 1.9 Hz, 5.4 Hz), 2.83 (dd, 1 H, J = 3.3 Hz, 11.9 Hz), 2.44 (dd, 1 H, J = 3.7 Hz, 13.1 Hz), 2.21 (dd, 1 H, J = 7.2 Hz, 13.1 Hz), 2.08-1.94 (m, 2 H), 1.94-1.77 (m, 3 H), 1.77-1.60 (m, 3 H), 1.58-1.41 (m, 4 H), 1.38-1.25 (m, 8 H), 1.23-1.11 (m, 3 H), 0.88-0.87 (m, 18 H), 0.53-0.52 (m, 3 H), 0.07-0.06 (m, 12 H)。
〔実施例６：化学式１０で表される化合物の製造〕
溶媒が完全に乾燥された化学式９で表される化合物（３１．６６ｇ、４９．０７ｍｍｏｌ）をアルゴン気体下でテトラヒドロフラン（１２６．６ｍＬ、４ｖ／ｗ）に溶かした後、２０～２５℃で１ＭのＬ-セレクトリド・テトラヒドロフラン溶液（８８．３ｍＬ、８８．３３ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴下した。反応液を６５～７０℃で加熱しながら２時間撹拌後、０～５℃を維持しながら１０％ナトリウムヒドロキシド水溶液（７０ｍＬ、２．２１ｖ／ｗ）を３０分にわたって滴下後、３０％過酸化水素水（３１．７ｍＬ、１ｖ／ｗ）を３０分にわたって滴下した。反応液を２０～２５℃で１時間撹拌後、３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ、３．１６ｖ／ｗ）を等温度で加え、２０～２５℃で１時間撹拌した。反応液にエチルアセテート（１００ｍＬ、３．１６ｖ／ｗ）を加えて抽出し、水層をエチルアセテート（２００ｍＬ、６．３２ｖ／ｗ）を加えて１回抽出して集められた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、濃縮後、残留物をコラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１９：１）にて精製して、化学式１０で表される化合物（２９．８５ｇ、９４％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.22 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 6.02 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 5.19 (d, 1 H, J = 1.4 Hz), 4.86 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 4.38 (dd, 1 H, J = 4.2 Hz, 6.5 Hz), 4.22-4.13 (m, 1 H), 3.87-3.81 (m, 1 H), 3.77 (s, 1 H), 3.52-3.45 (m, 1 H), 3.29-3.20 (m, 1 H), 2.52 (dd, 1 H, J = 3.0 Hz, 11.5 Hz), 2.44 (dd, 1 H, J = 3.7 Hz, 13.2 Hz), 2.21 (dd, 1 H, J = 7.1 Hz, 13.2 Hz), 2.02-1.78 (m, 5 H), 1.78-1.61 (m, 5 H), 1.60-1.41 (m, 5 H), 1.31 (dd, 1 H, J = 4.2 Hz, 12.6 Hz), 1.24 (d, 6 H, J = 2.5 Hz), 1.19 (d, 1 H, J = 6.0 Hz), 0.88-0.87 (m, 18 H), 0.52 (s, 1 H), 0.07-0.06 (m, 12 H)。
〔実施例７：化学式１で表される化合物の製造〕
溶媒が完全に乾燥された化学式１０で表される化合物（２３．９４ｇ、３６．９９ｍｍｏｌ）をアルゴン気体下でテトラヒドロフラン（２３．９ｍＬ、１ｖ／ｗ）に溶かした後、２０～２５℃で１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム・テトラヒドロフラン溶液（１８５．０ｍＬ、１８５．００ｍｍｏｌ）を加えた後、等温度で７２時間撹拌した。反応液に１０％塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ、１２．５３ｖ／ｗ）とエチルアセテート（１００ｍＬ、４．１８ｖ／ｗ）を加えて層を分けて有機層を得た。水層はエチルアセテート（３００ｍＬ、１２．５３ｖ／ｗ）で２回抽出して集められた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、濃縮後、残留物をコラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトニトリル＝２：１）にて精製して、化学式１で表される化合物（１５．４２ｇ、９４％）を収得した。得られた化学式１で表される化合物は、再結晶（ヘキサン：エチルアセテート＝４０：９）して、精製された結晶性固体である化学式１で表される化合物（１１．３４ｇ、７４％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.35 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 6.03 (d, 1 H, J = 11.3 Hz), 5.32 (m, 1 H), 4.98 (m, 1H), 4.42 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 1 H), 3.30-3.22 (m, 1 H), 2.83 (dd, 1 H, J = 3.3 Hz, 11.8 Hz), 2.58 (dd, 1 H, J = 3.4 Hz, 13.4 Hz), 2.30 (dd, 1 H, J = 6.6 Hz, 13.4 Hz), 2.18-2.16 (m, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 2.04-1.85 (m, 5 H), 1.73 (d, 1 H, J = 5.6 Hz),1.69-1.44 (m, 7 H), 1.31 (dd, 1 H, J = 3.9 Hz, 12.7 Hz), 1.23 (s, 6 H), 1.19 (d, 3 H, J = 6.0 Hz), 0.53 (s, 3 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ147.7, 142.1, 133.5, 124.6, 117.5, 111.9, 78.7, 70.7, 70.6, 66.7, 65.5, 57.1, 56.1, 45.2, 44.8, 42.8, 41.5, 39.5, 29.2, 29.1, 28.9, 25.6, 23.2, 22.2, 18.9, 12.6。

Claims (10)

  1. （ｉ）下記の化学式２で表される化合物を加オゾン分解反応させてから還元反応させて、下記の化学式３で表される化合物を収得する段階；
    （ｉｉ）下記の化学式３で表される化合物をバイヤー・ビリガー酸化反応させて、下記の化学式４で表される化合物を収得する段階；及び
    （ｉｉｉ）下記の化学式４で表される化合物を下記の化学式６で表される化合物とホーナー・ワズワース・エモンズ反応させる段階を含む、下記の化学式５で表される化合物の製造方法。
    Figure 2023504018000017
    Figure 2023504018000018
    Figure 2023504018000019
    Figure 2023504018000020
    Figure 2023504018000021
    前記式中、
    ＴＢＳは、ｔ-ブチルジメチルシリルであり、
    Ｐｈは、フェニルである。
  2. 前記段階（ｉ）における加オゾン分解反応は、塩基の存在下でオゾンを用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
  3. 前記段階（ｉｉ）におけるバイヤー・ビリガー酸化反応は、過ギ酸を用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
  4. 前記段階（ｉｉｉ）におけるホーナー・ワズワース・エモンズ反応は、塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
  5. 下記の化学式５で表される化合物。
    Figure 2023504018000022
    前記式中、
    ＴＢＳは、ｔ-ブチルジメチルシリルである。
  6. （ｉｖ）下記の化学式５で表される化合物のホルマート基を加水分解反応させて、下記の化学式７で表される化合物を収得する段階；
    （ｖ）下記の化学式７で表される化合物と下記の化学式８で表される化合物を親核性置換反応させて、下記の化学式９で表される化合物を収得する段階；
    （ｖｉ）下記の化学式９で表される化合物のエポキシド基を開環還元反応させて、化学式１０で表される化合物を収得する段階；及び
    （ｖｉｉ）下記の化学式１０で表される化合物のｔ-ブチルジメチルシリル保護基を脱保護反応させる段階を含む、下記の化学式１で表されるマキサカルシトールの製造方法。
    Figure 2023504018000023
    Figure 2023504018000024
    Figure 2023504018000025
    Figure 2023504018000026
    Figure 2023504018000027
    Figure 2023504018000028
    前記式中、
    ＴＢＳは、ｔ-ブチルジメチルシリルである。
  7. 前記段階（ｉｖ）における加水分解反応は、塩基の存在下で行われる、請求項６に記載の製造方法。
  8. 前記段階（ｖ）における親核性置換反応は、塩基の存在下で行われる、請求項６に記載の製造方法。
  9. 前記段階（ｖｉ）における開環還元反応は、Ｌ-セレクトリドを用いて行われる、請求項６に記載の製造方法。
  10. 前記段階（ｖｉｉ）における脱保護反応は、フルオリド化合物の存在下で行われる、請求項６に記載の製造方法。
JP2022530839A 2019-11-27 2020-11-26 マキサカルシトールの製造方法及びそのための中間体 Active JP7302918B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2019-0154626 2019-11-27
KR20190154626 2019-11-27
PCT/KR2020/016987 WO2021107646A1 (ko) 2019-11-27 2020-11-26 막사칼시톨의 제조방법 및 그를 위한 중간체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023504018A true JP2023504018A (ja) 2023-02-01
JP7302918B2 JP7302918B2 (ja) 2023-07-04

Family

ID=76129524

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022530839A Active JP7302918B2 (ja) 2019-11-27 2020-11-26 マキサカルシトールの製造方法及びそのための中間体

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230065886A1 (ja)
JP (1) JP7302918B2 (ja)
KR (1) KR102472541B1 (ja)
CN (1) CN114728874B (ja)
WO (1) WO2021107646A1 (ja)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58126861A (ja) * 1981-11-02 1983-07-28 リサ−チ・インステイチユ−ト・フオア・メデイスン・アンド・ケミストリ−・インコ−ポレ−テツド 新規化合物およびその製法
JPH10502940A (ja) * 1995-01-26 1998-03-17 エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ビタミンｄ誘導体の皮膚科学的使用
JP2000511894A (ja) * 1996-06-04 2000-09-12 レオ・ファーマシューティカル・プロダクツ・リミテッド・アクティーゼルスカブ（レーベンス・ケミスケ・ファブリック・プロデュクチオンスアクティーゼルスカブ） 新規ビタミンｄ類似体
WO2007064011A1 (ja) * 2005-12-02 2007-06-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha コンバージェント法を用いるビタミンｄ誘導体の製造方法
JP2011504180A (ja) * 2007-11-20 2011-02-03 アボット・ラボラトリーズ 新規ビタミンｄ受容体賦活剤および製造方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0078704B1 (en) * 1981-11-02 1987-04-29 Research Institute For Medicine And Chemistry Inc. Intermediates in the synthesis of vitamin d derivatives
CA1221707A (en) * 1981-11-02 1987-05-12 Robert H. Hesse Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin d compounds
JP3493037B2 (ja) 1991-12-18 2004-02-03 中外製薬株式会社 ２２−オキサコレカルシフェロール誘導体とその製造方法
KR100494205B1 (ko) * 1996-06-04 2005-11-08 레오 파마 에이/에스 신규한비타민d동족체
WO2012122451A2 (en) * 2011-03-09 2012-09-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of maxacalcitol and process for the preparation of maxacalcitol
CN104496871B (zh) * 2014-12-22 2016-03-09 上海皓元生物医药科技有限公司 一种他卡西醇的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58126861A (ja) * 1981-11-02 1983-07-28 リサ−チ・インステイチユ−ト・フオア・メデイスン・アンド・ケミストリ−・インコ−ポレ−テツド 新規化合物およびその製法
JPH10502940A (ja) * 1995-01-26 1998-03-17 エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ビタミンｄ誘導体の皮膚科学的使用
JP2000511894A (ja) * 1996-06-04 2000-09-12 レオ・ファーマシューティカル・プロダクツ・リミテッド・アクティーゼルスカブ（レーベンス・ケミスケ・ファブリック・プロデュクチオンスアクティーゼルスカブ） 新規ビタミンｄ類似体
WO2007064011A1 (ja) * 2005-12-02 2007-06-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha コンバージェント法を用いるビタミンｄ誘導体の製造方法
JP2011504180A (ja) * 2007-11-20 2011-02-03 アボット・ラボラトリーズ 新規ビタミンｄ受容体賦活剤および製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20230065886A1 (en) 2023-03-02
CN114728874A (zh) 2022-07-08
CN114728874B (zh) 2024-04-26
KR102472541B1 (ko) 2022-11-30
WO2021107646A1 (ko) 2021-06-03
JP7302918B2 (ja) 2023-07-04
KR20210065881A (ko) 2021-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6386171B2 (ja) 新規なアミノアルキルベンゾチアゼピン誘導体及びその用途
JP7330537B2 (ja) ３－ヒドロキシ－３，６－ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン－２－オンおよびその誘導体の製造
JPH11130710A (ja) パラ−メンタン−３，８−ジオールの製造方法
US10011582B2 (en) Substituted delta-lactones and methods of preparing same
JP5838226B2 (ja) フェニルカルバメート誘導体の製造方法
JP7302918B2 (ja) マキサカルシトールの製造方法及びそのための中間体
CN111777538A (zh) 贝美前列素的制备方法
JP2013189391A (ja) ５−アセトキシ−（ｅ３）−３−ペンテニル−メトキシメチルエーテル及びそれを用いた（ｅ３）−３−アルケニルアセタートの製造方法
WO2014094511A1 (zh) 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法
CN104974017A (zh) (1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺·d-扁桃酸盐的制备方法
AU2001266208A1 (en) Cyclic ketones, their preparation and their use in the synthesis of amino acids
WO2002000584A1 (en) Cyclic ketones, their preparation and their use in the synthesis of amino acids
JP2009215239A (ja) オセルタミビル及びその類縁化合物の製造方法
CN114539125B (zh) 一种帕西洛韦中间体的合成方法
JP2011503052A (ja) （６ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの製造方法及びそれに用いられる中間体
FR2741071A1 (fr) Derives de 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
JP4591778B2 (ja) α，β，γ−置換シクロペンタノン誘導体の製造法
CN104860978A (zh) 软海绵素b类似物的合成中间体
JP2000063321A (ja) 光学純度の高い長鎖β−ヒドロキシカルボン酸の製造方法
TWI441632B (zh) 番荔枝皂素類似物及其合成方法與用途
FR2569194A1 (fr) Procede de preparation d'une aminolactone
JP3609853B2 (ja) ビタミンｄ合成中間体の製造方法
JPS5822450B2 (ja) イソロンギホラン−３−オ−ル
CZ20013261A3 (cs) Meziprodukty pro syntézu prostaglandinů
JPS58121260A (ja) １−アジドシクロプロパンカルボン酸誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220525

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230530

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230615

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7302918

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150