CN104974017A

CN104974017A - (1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺·d-扁桃酸盐的制备方法

Info

Publication number: CN104974017A
Application number: CN201410139006.7A
Authority: CN
Inventors: 张福利; 徐建国; 何晓清; 吴泰志; 顾红蕾
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2014-04-09
Filing date: 2014-04-09
Publication date: 2015-10-14
Anticipated expiration: 2034-04-09
Also published as: CN104974017B

Abstract

本发明公开了一种(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺·D-扁桃酸盐的制备方法，所述方法可以将式Ⅴ化合物通过环丙烷化反应得到式Ⅳ化合物，经过成酰胺、霍夫曼降解得到式Ⅱ化合物，再与D-扁桃酸成盐得到式Ⅰ化合物。所述式Ⅴ化合物的制备方法是将结构如式Ⅵ所示的化合物通过CBS不对称还原反应得到结构如式Ⅴ所示的化合物，所述CBS不对称还原反应的催化剂为结构如式Ⅶ所示的化合物，所述CBS不对称还原反应的还原剂选自硼烷-四氢呋喃或硼烷-N,N-二乙基苯胺。

Description

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺·D-扁桃酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺·D-扁桃酸盐的制备方法。

背景技术

替卡格雷（ticagrelor），化学名(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，是由阿斯利康公司（AstraZeneca AB）研发的一种口服抗血小板药物。该药能可逆地作用于ADP P2Y12受体，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服起效迅速，临床用于急性冠脉综合症患者，降低血栓性心血管事件的发生率。

替卡格雷的结构式如下：

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺（Ⅱ）是合成替卡格雷的关键中间体，因其是油状物，不利于保存及质控，故通常将其合成D-扁桃酸盐制得(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺·D-扁桃酸盐（Ⅰ）。

现有技术中通过化合物（Ⅴ）与膦酰基乙酸三乙酯经环丙烷化反应得化合物（Ⅳ），化合物（Ⅳ）经成酰胺、霍夫曼降解可以制得化合物（Ⅱ），然而在将化合物（Ⅵ）在(S)-OCH3-CBS（须由三甲氧基硼烷和S-二苯基脯氨醇原位制备）催化下与硼烷-二甲硫醚络合物进行CBS不对称还原得化合物（Ⅴ）的过程中，CBS还原反应的催化剂(S)-OCH₃-CBS性质不稳定，未商品化，必须由三甲氧基硼烷和S-二苯基脯氨醇原位制备，增加了操作工序，不利于工业化生产；而还原剂硼烷-二甲硫醚络合物则在后处理时放出恶臭的二甲硫醚气体，不利于生产的劳动保护。另外用原位制备的(S)-OCH₃-CBS和硼烷-二甲硫醚络合物还原化合物（Ⅵ），于40℃反应1h制得化合物（Ⅴ），其ee(对映体过量)值仅为76%，制得的(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺（Ⅱ）的ee值为81%。

因此，本领域迫切需要提供一种更有利于工业化生产和环境保护，并且产率更高的获得化合物（Ⅴ）的方法，从而更有效地保障获得替卡格雷关键中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺（Ⅱ）。

发明内容

本发明旨在提供一种新的制备结构如式Ⅴ所示的化合物从而提供一种新的获得结构如式Ⅱ所示的化合物的方法。

在本发明的第一方面，提供了一种结构如式Ⅴ所示的化合物的制备方法，所述方法是将结构如式Ⅵ所示的化合物通过CBS不对称还原反应得到结构如式Ⅴ所示的化合物，所述CBS不对称还原反应的催化剂为结构如式Ⅶ所示的化合物，所述CBS不对称还原反应的还原剂选自硼烷-四氢呋喃或硼烷-N,N-二乙基苯胺；

其中R选自H、-CH₃或-(CH₂)₃CH₃

在另一优选例中，所述催化剂选自所述R选自-CH₃。

在另一优选例中，所述还原剂选自硼烷-四氢呋喃或硼烷-N,N-二乙基苯胺，更优选硼烷-四氢呋喃。

在另一优选例中，结构如式Ⅵ所示的化合物与催化剂和还原剂的投料摩尔比为1:0.02-0.4:0.4-1.2；更优选1:0.04-0.3:0.5-1.2。

在另一优选例中，所述反应的溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷；更优选甲苯。

在另一优选例中，所述反应的温度为零下10℃-40℃；更优选0-30℃。

在另一优选例中，所述反应的时间为5-100分钟；更优选10-100分钟。

在本发明的第二方面，提供了一种结构如式Ⅱ所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：

（1）通过如上所述的本发明提供的方法得到结构如式Ⅴ所示的化合物；

（2）将结构如式Ⅴ所示的化合物与膦酰基乙酸三乙酯发生环丙烷化反应得结构如式Ⅳ所示的化合物；和

（3）将结构如式Ⅳ所示的化合物经成酰胺、霍夫曼降解得到结构如式Ⅱ所示的化合物；

在另一优选例中，所述方法是将通过上述的制备方法得到的结构如式Ⅱ所示的化合物与D-扁桃酸成盐制得结构如式Ⅰ所示的化合物；

据此，本发明提供了一种更有利于工业化生产和环境保护，并且产率更高的获得化合物（Ⅴ）的方法，从而更有效地保障获得替卡格雷关键中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺（Ⅱ）。

具体实施方式

发明人经过深入的研究，发现了商业上可购得的催化剂以及后续对环境没有影响的还原剂，使得通过CBS不对称还原反应获得式Ⅴ化合物便捷、高效、环保。在此基础上，完成了本发明。

如本文所用，“CBS不对称还原反应”即科里-巴克什-柴田（Corey-Bakshi-Shibata）还原反应，简称CBS还原，也称Itsuno-Corey还原，是酮在手性硼杂恶唑烷（CBS催化剂）和乙硼烷的醚溶液催化下被立体选择性还原为醇的有机反应。

本发明涉及的化合物结构式：

具体地，式Ⅵ化合物在结构如式Ⅶ所示的化合物催化下，经还原剂进行CBS不对称还原反应，以获得式Ⅴ化合物的步骤包括：

第一步，将催化剂的甲苯溶液和还原剂的甲苯溶液混合；

第二步，加入式Ⅵ化合物在有机溶剂中进行反应，得到反应液；

第三步，在反应液中加入稀硫酸，在室温（20-30℃）静置分液，得有机层中的式Ⅴ化合物。

上述第一步中，所述催化剂是结构如式Ⅶ所示的化合物，其中的R选自氢（H）、甲基（-CH₃）或正丁基（-(CH₂)₃CH₃）；R优选为甲基（-CH₃）。

上述第一步中，所述还原剂选自硼烷-四氢呋喃或硼烷-N,N-二乙基苯胺；优选为硼烷-四氢呋喃。

上述反应中，式Ⅵ化合物和催化剂的投料摩尔比为1:0.02-0.4；优选为1:0.05-0.3。

上述反应中，式Ⅵ化合物和还原剂的投料摩尔比为1:0.4-1.2；优选为1:0.5-1.2。

上述反应中，催化剂和还原剂的投料摩尔比为0.01-0.5:1；优选为0.02-0.4:1。

上述反应中，式Ⅵ化合物、催化剂和还原剂的投料摩尔比为1:0.02-0.4:0.4-1.2；优选为1:0.04-0.3:0.5-1.2；更优选为1:0.05-0.3:0.5-1。

上述第二步的反应在选自下述的有机溶剂中进行：甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷；所述有机溶剂优选自甲苯。

上述第二步的反应温度为零下10℃至40℃，优选为0-30℃。

上述第二步的反应时间为5-100分钟；优选为10-100分钟；更优选为10-60分钟。

上述第三步可以通过本领域常规的方法获得有机层中的式Ⅴ化合物；在本发明的一种实施方式中，静置分液后有机层经饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥、除去溶剂后得到式Ⅴ化合物。

本发明提供的上述反应的起始物，式Ⅵ化合物可以通过本领域的常规方法获得；在本发明的一个实施例中，是将邻二氟苯经傅-克酰化而得到的。

在通过本发明提供的上述反应得到式Ⅴ化合物后，可以通过环丙烷反应得到式Ⅳ化合物，经过成酰胺反应得到式Ⅲ化合物，再经过霍夫曼降解得到式Ⅱ化合物。

式Ⅱ化合物与D-扁桃酸成盐得到式Ⅰ化合物。

基于上述自式Ⅵ化合物得到式Ⅴ化合物的反应，本发明还提供了一种以邻二氟苯为原料制备式Ⅰ化合物的方法，步骤如下：

步骤1：在三氯化铝存在下，邻二氟苯与氯乙酰氯在二氯甲烷中回流反应，得到式Ⅵ化合物；

步骤2：式Ⅵ化合物在结构如式Ⅶ所示的化合物催化下，经还原剂进行CBS不对称还原反应，获得式Ⅴ化合物，即上述自式Ⅵ化合物得到式Ⅴ化合物的反应；

步骤3：在碱的作用下，式Ⅴ化合物与膦酰基乙酸三乙酯在甲苯中于60-80℃反应，得到式Ⅳ化合物，其中碱为氢化钠或叔丁醇钠；

步骤4：在甲醇钠的作用下，式Ⅳ化合物与氨气在甲醇中于60-70℃反应反应，得到式Ⅲ化合物；

步骤5：式Ⅲ化合物在次氯酸钠和氢氧化钠的作用下经霍夫曼降解制得式Ⅱ化合物，再与D-扁桃酸成盐制得式Ⅰ化合物。

上述替卡格雷关键中间体（即式Ⅰ化合物）的制备方法采用易得的式Ⅶ化合物为催化剂和绿色环保的还原剂，大幅提高了CBS还原的立体选择性，从而以更简便高效的工艺提供高化学纯度和高光学纯度的式Ⅰ化合物。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的主要优点在于：

1、在CBS还原中，采用硼烷-四氢呋喃代替硼烷-二甲硫醚，避免了后处理产生恶臭；采用廉价易得的商品化催化剂(S)-CH₃-CBS代替需原位制备的(S)-OCH₃-CBS，将产物的ee值由现有技术的76%提高至99%，本发明与现有技术相比，在反应立体选择性上有巨大优势。

2、产品化合物（Ⅰ）的HPLC纯度在99.7%以上，ee值在99.9%以上，而现有技术制得的产品ee值仅为81%。

3、本发明提供的制备方法操作简便，产品化学纯度好，手性纯度优，与现有技术相比，无论产品质量还是方法过程都具有明显的优势。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

下述实施例中的2-氯-1-S-(3,4-二氟苯基)-乙醇（化合物Ⅴ）进行手性HPLC检测的条件为：

Daicel IC-3（250×4.6mm，3μm）；流速0.8ml/min；流动相：正己烷:异丙醇=99:1；紫外检测波长260nm；柱温25℃；样品溶于甲醇，浓度10mg/ml；进样体积2μl。

实施例1

2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮（化合物Ⅵ）的制备

1L四颈瓶中加入无水氯化铝(134.4g，1.01mol)，二氯甲烷（300ml）。机械搅拌，于20～25℃滴加氯乙酰氯(113.9g，1.01mol)，约2h滴毕。升温至回流，缓慢滴加邻二氟苯（100.0g，0.88mol），约1h加毕。继续回流反应2h。反应液冷却至室温后缓慢倾至600ml冰水中进行淬灭。静置分层，水层用二氯甲烷萃取（300ml×2），合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液（1L）、水（1L）洗涤。无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得黄色固体化合物Ⅵ（153.3g，91.8%），HPLC纯度96.5%。EI-MS(m/z):189[M-H]^-；¹H NMR(CDCl₃)　:4.63(s,2H),7.27～7.33(m,1H),7.75～7.79(m,1H),7.80～7.85(m,1H)。

实施例2-5

2-氯-1-S-(3,4-二氟苯基)-乙醇（化合物Ⅴ）的制备

化合物（Ⅵ）在硼烷-二甲硫醚络合物的作用下，于15℃反应1h，生成化合物（Ⅴ）。结果如表1所示。

表1不同催化剂对反应的影响

编号	取代基R	化合物（Ⅴ）的ee值（%）
			实施例2	OCH₃	76
实施例3	H	89
			实施例4	CH₃	98
实施例5	(CH₂)₃CH₃	93

从表1可见，当取代基为氢原子、甲基或正丁基时，即以(S)-CH₃-CBS为催化剂，产物化合物（Ⅴ）的ee值较高；选(S)-CH₃-CBS作为催化剂进行后续研究。

实施例6-8

2-氯-1-S-(3,4-二氟苯基)-乙醇（化合物Ⅴ）的制备

采用S-CH₃-CBS为催化剂，不同的硼烷络合物作为还原剂，化合物（Ⅵ）于15℃反应1h，生成化合物（Ⅴ），结果如表2所示。

表2不同还原剂对反应的影响

编号	还原剂	化合物（Ⅴ）的ee值（%）
			实施例6	硼烷-二甲硫醚	98
实施例7	硼烷-四氢呋喃	99
			实施例8	硼烷-N,N-二乙基苯胺	93

从表2可见，以硼烷-二甲硫醚和硼烷-四氢呋喃为还原剂时，产物的ee值较高，选择硼烷-四氢呋喃作为还原剂进行后续实验。

实施例9-19

2-氯-1-S-(3,4-二氟苯基)-乙醇（化合物Ⅴ）的制备

采用(S)-CH₃-CBS为催化剂，硼烷-四氢呋喃作为还原剂，对CBS还原反应的投料摩尔比进行实验，结果如表3所示。

表3投料摩尔比对反应的影响

注：投料摩尔比为：化合物（Ⅵ）:(S)-CH₃-CBS:硼烷-四氢呋喃络合物。

实施例20-25

2-氯-1-S-(3,4-二氟苯基)-乙醇（化合物Ⅴ）的制备

采用(S)-CH₃-CBS为催化剂，硼烷-四氢呋喃作为还原剂，对CBS还原反应的温度进行实验，结果如表4所示。

表4温度对反应的影响

	温度（℃）	化合物（Ⅴ）的ee值（%）
			实施例20	-10	92
实施例21	0	97
			实施例22	10	99
实施例23	20	98
			实施例24	30	97
实施例25	40	83

实施例26-31

2-氯-1-S-(3,4-二氟苯基)-乙醇（化合物Ⅴ）的制备

采用(S)-CH₃-CBS为催化剂，硼烷-四氢呋喃作为还原剂，对CBS还原反应的时间进行实验，结果如表5所示。

表5时间对反应的影响

	时间（min）	化合物（Ⅴ）的ee值（%）
			实施例26	5	原料反应不完全
实施例27	10	98
			实施例28	20	99
实施例29	30	99
			实施例30	60	99
实施例31	100	99

实施例32-34

2-氯-1-S-(3,4-二氟苯基)-乙醇（化合物Ⅴ）的制备

采用(S)-CH₃-CBS为催化剂，硼烷-四氢呋喃作为还原剂，对CBS还原反应的溶剂进行实验，结果如表6所示。

表6溶剂对反应的影响

	溶剂	化合物（Ⅴ）的ee值（%）
			实施例32	甲苯	99
实施例33	四氢呋喃	98
			实施例34	二氯甲烷	94

实施例35

2-氯-1-S-(3,4-二氟苯基)-乙醇（化合物Ⅴ）的制备

在氮气保护下，往干燥的1L四颈瓶中，加入(S)-CH₃-CBS（1mol/L甲苯溶液，15.6ml，0.01mol），再加入BH₃·THF（1mol/L甲苯溶液，110.2ml，0.11mol），于10℃搅拌1h。缓慢滴入化合物Ⅵ（30g，0.16mol）的甲苯（160ml）溶液，约2h滴毕。于10℃反应1h。控温10℃以下，往反应液中滴加稀硫酸（0.2mol/L，200ml）。加毕，于25℃搅拌30min。静置分液，有机层经饱和碳酸氢钠溶液（400ml）、水（400ml）洗涤。无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得黄色油状物化合物Ⅴ（29.9g，98.9%），HPLC纯度96.5%，ee值98.9%。EI-MS(m/z):190[M-H]^-；¹H NMR(CDCl₃)　:2.70(s,1H),3.59～3.75(m,2H),4.86～4.89(m,1H),7.10～7.29(m,3H)。

实施例36

2-氯-1-S-(3,4-二氟苯基)-乙醇（化合物Ⅴ）的制备

在氮气保护下，往干燥的1L四颈瓶中，加入(S)-H-CBS（1mol/L甲苯溶液，15.6ml，0.01mol），再加入BH₃·THF（1mol/L甲苯溶液，110.2ml，0.11mol），于10℃搅拌1h。缓慢滴入化合物Ⅵ（30g，0.16mol）的四氢呋喃（160ml）溶液，约2h滴毕。于10℃反应1h。控温10℃以下，往反应液中滴加稀硫酸（0.2mol/L，200ml）。加毕，于25℃搅拌30min。静置分液，有机层经饱和碳酸氢钠溶液（400ml）、水（400ml）洗涤。无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得黄色油状物化合物Ⅴ（29.9g，98.9%），HPLC纯度96.7%，ee值90.9%。EI-MS(m/z):190[M-H]^-；¹H NMR(CDCl₃)　:2.70(s,1H),3.59～3.75(m,2H),4.86～4.89(m,1H),7.10～7.29(m,3H)。

实施例37

2-氯-1-S-(3,4-二氟苯基)-乙醇（化合物Ⅴ）的制备

在氮气保护下，往干燥的1L四颈瓶中，加入(S)-丁基-CBS（1mol/L甲苯溶液，15.6ml，0.01mol），再加入BH₃·THF（1mol/L甲苯溶液，110.2ml，0.11mol），于10℃搅拌1h。缓慢滴入化合物Ⅵ（30g，0.16mol）的二氯甲烷（160ml）溶液，约2h滴毕。于10℃反应1h。控温10℃以下，往反应液中滴加稀硫酸（0.2mol/L，200ml）。加毕，于25℃搅拌30min。静置分液，有机层经饱和碳酸氢钠溶液（400ml）、水（400ml）洗涤。无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得黄色油状物化合物Ⅴ（29.9g，98.9%），HPLC纯度96.7%，ee值95.9%。EI-MS(m/z):190[M-H]^-；¹H NMR(CDCl₃)　:2.70(s,1H),3.59～3.75(m,2H),4.86～4.89(m,1H),7.10～7.29(m,3H)。

实施例38

(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酸乙酯（化合物Ⅳ）的制备

1L四颈瓶中加入叔丁醇钠（47.1g，0.49mol）和甲苯（230ml）。机械搅拌，控温不超过20℃，滴加膦酰基乙酸三乙酯（78.6g，0.34mol）的甲苯（80ml）溶液，约2h滴毕。升温至40℃，滴加化合物Ⅴ（27.0g，0.14mol）的甲苯（100ml）溶液，控制滴速使温度不超过45℃，约1h滴毕。升温至60℃，继续反应24h。将反应液冷却至室温。加入水（500ml），分液，水层用甲苯（200ml×2）萃取，合并有机层，水洗（400ml×2）。无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得黄褐色油状物化合物Ⅳ（31.5g，99.2%），HPLC纯度86.8%。APCI-MS(m/z):227[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl₃)　:1.23～1.27(m,1H),1.28～1.32(t,3H),1.58～1.63(m,1H),1.84～1.88(m,1H),2.46～2.51(m,1H),4.16～4.22(q,2H),6.84～6.93(m,2H),7.03～7.10(q,1H)。

实施例39

(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酰胺（化合物Ⅲ）的制备

350ml厚壁耐压瓶中加入化合物Ⅳ（33.0g，0.15mol）、20%（g/g）氨气甲醇溶液（124.2g，1.46mol）、甲酸甲酯（31.3g，0.51mol）、甲醇钠甲醇溶液（5.4mol/L，54.1ml），密闭。升温至70℃，内压约0.2Mpa，反应10h。将反应液冷却至室温。控温于35～40℃，搅拌下滴加水（400ml），约1h滴毕。冷却至室温，静置析晶。过滤，滤饼用30%的甲醇水溶液（200ml）、异丙醚（150ml×2）洗涤。于45℃恒温烘箱中干燥，得类白色固体化合物Ⅲ（22.7g，78.9%），HPLC纯度98.9%。ESI-MS(m/z):198[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl₃)　:1.17～1.24(m,1H),1.57～1.68(m,2H),2.44～2.50(m,1H),5.75(s,2H),6.81～6.88(m,2H),6.90～7.01(m,1H)。

实施例40

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺·D-扁桃酸盐（化合物Ⅰ）的制备

500ml四颈瓶中加入化合物Ⅲ（21.0g，0.11mol）和30%的氢氧化钠水溶液（127.8g，0.96mol）。搅拌下，控温于0～5℃，滴加10.5%的次氯酸钠水溶液（188.8g，0.27mol），约1h滴毕。于0～5℃继续搅拌至反应液澄清后，快速升温至55℃，继续反应1h。将反应液冷却至0～5℃。控温不超过10℃，滴加浓盐酸（约100g）调pH8～9。加入二氯甲烷（200ml），分液。水层用二氯甲烷（100ml×2）萃取，合并有机层，水洗（200ml×2）。无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得黄色油状物化合物Ⅱ（14.2g）。搅拌下，控温于20～25℃，往化合物Ⅱ的甲醇（60ml）溶液中滴加D-扁桃酸（12.8g，0.08mol）的甲醇（76ml）溶液，约2h滴毕。于20～25℃，继续搅拌12h。过滤，滤饼用甲醇重结晶，得白色固体化合物Ⅰ（15.8g，46.4%），HPLC纯度99.7%，ee值99.9%。EI-MS(m/z):170[M+H]⁺；¹H NMR(CD₃OD)　:0.89～0.92(m,1H),1.03～1.07(m,1H),1.74(s,2H),1.80～1.83(m,1H),2.47～2.50(m,1H),4.89(s,1H),6.72～6.80(m,2H),6.98～7.03(m,1H),7.19～7.24(m,1H),7.26～7.30(m,2H),7.45～7.47(d,J=6.8Hz,2H)。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims

1.一种结构如式Ⅴ所示的化合物的制备方法，所述方法是将结构如式Ⅵ所示的化合物通过CBS不对称还原反应得到结构如式Ⅴ所示的化合物，其特征在于，所述CBS不对称还原反应的催化剂为结构如式Ⅶ所示的化合物，所述CBS不对称还原反应的还原剂选自硼烷-四氢呋喃或硼烷-N,N-二乙基苯胺；

其中R选自H、-CH₃或-(CH₂)₃CH₃。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自所述R选自-CH₃。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自硼烷-四氢呋喃或硼烷-N,N-二乙基苯胺；优选硼烷-四氢呋喃。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，结构如式Ⅵ所示的化合物与催化剂和还原剂的投料摩尔比为1:0.02-0.4:0.4-1.2；优选1:0.04-0.3:0.5-1.2。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷；优选甲苯、四氢呋喃。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为零下10℃-40℃；优选0-30℃。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为5-100分钟；优选10-100分钟。

8.一种结构如式Ⅱ所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

（1）通过如权利要求1-7任一项所述的方法得到结构如式Ⅴ所示的化合物；

（2）将结构如式Ⅴ所示的化合物与膦酰基乙酸三乙酯发生环丙烷化反应得结构如式Ⅳ所示的化合物；

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9.一种结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法是将通过权利要求8所述的制备方法得到的结构如式Ⅱ所示的化合物与D-扁桃酸成盐制得结构如式Ⅰ所示的化合物；

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